导致肥胖的基因机制

<正>搜寻肥胖的基因原因的工作将FTO基因的一个非编码区域置于了聚光灯下;这一内含子(基因内区)内的变异与肥胖症和Ⅱ型糖尿病的患病风险增加有关。虽然FTO的生物作用已得到深入研究,但仍不清楚这些基因变异体是怎样影响FTO表达和生物功能的。这篇论文显示,这些非编码序列在功能上、在兆碱基距离上是与homeobox基因IRX3相联系的。这一与肥胖相关的间隔似乎属于IRX3而非FTO的调控功能。综合起来,这些数据表明,IRX3是与人类肥胖     

脂肪含量和肥胖相关蛋白介导的mRNA m6A修饰对动物脂肪沉积的作用及其应用前景

在动物脂肪沉积过程中,前体脂肪细胞增殖、分化和脂滴甘油三酯水平的变化受到一系列转录因子和信号通路的调节。目前研究者虽对脂肪形成的转录调控机制进行了深入研究,但对转录后mRNA水平修饰的报道相对较少。甲基化转移酶、去甲基化酶和甲基化阅读蛋白共同调控的mRNA m⁶A修饰是动态可逆的且与脂肪沉积密切相关。脂肪含量和肥胖相关蛋白（fat mass and obesityassociated,FTO）作为RNA去甲基化酶,影响被修饰基因的表达,在脂肪沉积中起关键作用。文中系统分析并总结了FTO介导的mRNA m⁶A去甲基化对动物脂肪沉积的作用及分子调控机制的研究进展,提示FTO可能成为有效治疗肥胖症的靶点;还对近年来研发FTO抑制剂的情况进行了总结,并展望其在治疗肥胖症方面的研究前景。     

FTO基因单核苷酸多态与疾病相关性

人类疾病的产生是遗传和环境相互作用的结果,科学家已经定位了许多与疾病相关的突变区域,其中FTO(fat mass and obesity associate)基因是近期发现与肥胖显著相关的基因。研究发现FTO基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与二型糖尿病(T2D)、肥胖、癌症、阿尔茨海默症、神经元功能等多种健康问题有关,然而针对不同人群的研究结果存在差异,本文通过查阅国内外关于FTO基因的最新文章,论述FTO基因SNPs与疾病的关系,为进一步研究FTO基因功能提供参考。     

肥胖相关基因FTO、FNDC5、PRDM16的研究进展

脂肪量及肥胖相关基因(FTO)被认定为肥胖关联最强最确切的基因,其单核苷酸多态性变异是导致肥胖的主要原因,通常来讲,其通过与其他肥胖相关基因、细胞因子发生相互作用,从而影响体内脂质的代谢,达到调控体脂量的目的。但是,FTO的很多作用机制尚未得到确切证实。本文综述了FTO通过调控IRX3、IRX5的表达,致使白色脂肪细胞内UCP1增多,变成米色脂肪细胞,从而影响能量代谢反应的相关生理机制。FNDC5是新近发现的肌肉相关因子,受到细胞因子PGC-1的诱导激活后,可表达Irisin蛋白,从而促使棕色脂肪细胞的UCP-1表达增加,同时促进细胞转化,提高解偶联呼吸作用的产热耗能反应。PRDM16被冠以"棕色脂肪细胞开关"一名,可激活棕色脂肪细胞关键特征,增强线粒体作用、解耦连呼吸作用及调控PGC-1a和UCP1等的表达;抑制富集白脂肪的几种基因的m RNA水平如resistin和serpin3ak的表达,达到强有力地干预棕色脂肪细胞的分化、代谢及转化反应的效果。     

中国科学家解析肥胖基因FTO的蛋白晶体结构

目前,肥胖正成为威胁世界各国人民健康的一个重大因素,如何应对肥胖带来的健康问题正成为对人类的一个挑战.研究表明,一种被称为"肥胖基因"的FTO基因(FaT mass and Obesity associated)可能与肥胖密切相关.近日,来自北京生命科学研究所柴继杰博士实验室与天津大学药物化学系副教授雷晓光博士实验室联手首次解析得到了FTO基因表达蛋白质的晶体结构,并进一步证明该蛋白质是一类脱氧核糖核酸(DNA)去甲基化酶.这一研究成果发表在4月8日出版杂志上.     

人类FTO基因变异抑制脂肪细胞线粒体产热导致肥胖

<正>FTO基因(fat mass and obesity associated gene)为人类肥胖基因,2007年,由英国牛津大学Mark I.McC arthy博士发现。该基因位于人16号染色体,其突变与人类肥胖发生密切相关。英国人群数据显示:与正常人相比,FTO基因双拷贝变异携带者,肥胖几率约高70%,Ⅱ型糖尿病风险约高50%;FTO基因单拷贝变异携带者,肥胖几率约高30%,Ⅱ型糖尿病风险约高25%。     

肥胖基因FTO作用底物是RNA中的6-甲基腺嘌呤

RNA在众多细胞工作机制中具有调控和信息分子双重功能的作用。因此,RNA修饰的研究是生物学的一个新兴领域。据最新的RNA修饰数据库RNAMDS中一共收集并记录了109种RNA的修饰形式,其中RNA甲基化修饰占80%,尤其是6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A),是发生在腺嘌呤A第六位N原子上的甲基化,也是真核生物RNA内部序列中最常见的一种转录后修饰形式。最新研究发现:肥胖基因FTO表达的相关蛋白可以脱掉6-甲基腺嘌呤上的甲基,而且研究表明,该甲基化过程是可逆的。激活或敲除6-甲基腺嘌呤甲基转移酶基因会引起生物体重要的表型变化,本文将通过体外模拟生理环境条件下的去甲化底物反应条件,共同孵育FTO野生型和FTO突变型的基因表达的蛋白酶分别与RNA甲基化底物作用的实验,再利用质谱与高效液的技术对多种甲基化形式予以进一步探索,来发现FTO表达蛋白对单链RNA上的6-甲基腺嘌呤具有去甲基化功能。同时,经过体内试验的验证,在FTO基因敲低细胞中m RNA中的6-甲基腺嘌呤水平升高;相反,在FTO基因过表达细胞中m RNA中的6-甲基腺嘌呤水平降低;而6-甲基腺嘌呤甲基化酶METTL3的表达均未受到影响。     

肥胖症易感基因——FTO的研究进展

FTO（fat mass and obesity associated）是肥胖症易感基因,表达于人体各组织,且在下丘脑中高表达。它能编码核酸去甲基化酶,通过去甲基化作用影响其他相关基因表达。FTO的基因多态性与体重指数（BMI）及肥胖症密切相关。FTO能够影响能量摄入及能量消耗,并通过多种途径诱导人群中肥胖症及2型糖尿病等相关疾病的发生,而FTO失活的小鼠能够避免肥胖发生。主要综述了FTO基因多态性与肥胖等疾病易感性的相关性、FTO可能的作用机制和FTO对人群中能量平衡的影响。     

RNA表观遗传修饰:N~6-甲基腺嘌呤

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是真核生物信使RNA(Messenger RNA,m RNA)上含量最多的化学修饰之一。类似于DNA和组蛋白化学修饰,m6A修饰也同样是动态可逆的,可在时间和空间上被甲基转移酶和去甲基酶调控。哺乳动物体内m6A甲基转移酶复合物中有一部分成分已被解析,主要有METTL3(Methyltransferase-like protein 3)、METTL14(Methyltransferase-like protein 14)和WTAP(Wilms tumor 1-associating protein)。m6A去甲基酶肥胖蛋白FTO(Fat mass and obesity associated protein)和ALKBH5(Alk B homolog 5)依赖α-酮戊二酸(α-Ketoglutaric acid,α-KG)和Fe(Ⅱ)对m6A进行氧化去甲基化反应。m6A在生物体内由m6A结合蛋白识别,并介导其行使功能。目前发现的m6A结合蛋白有YTH结构域蛋白YTHDF1(YTH domain-containing family protein 1)、YTHDF2(YTH domain-containing family protein 2)、YTHDC1(YTH domain-containing protein1)和核内HNRNPA2B1(Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2B1)。本文综述了m6A的分布和相关蛋白介导的m6A功能研究,以期全面理解m6A这一RNA表观遗传新修饰在生命进程中的重要调控作用。     

探究靶向FTO下调的miRNA及其对乳腺癌细胞生物学行为的调节

该文筛选了靶向抑制FTO的miRNA并探究其乳腺癌细胞生物学行为的影响。通过生物信息学的方法筛选出了影响乳腺癌患者生存的m6A去甲基化酶FTO后,再通过CCK-8实验验证了FTO的下调能够抑制乳腺癌细胞的增殖,随后预测出靶向FTO的miRNA—miR-504-5p,RT-qPCR和Western blot实验检测了乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231中miRNA-504-5p对FTO表达水平的影响,双荧光素酶报告基因实验验证了miRNA-504-5p与FTO的结合关系,采用CCK-8、Transwell小室实验、流式细胞术等探究了miRNA-504-5p mimic(类似物)通过调控FTO对乳腺癌细胞增殖、迁移、凋亡和细胞周期的影响。实验结果表明,低表达FTO的乳腺癌患者相较于高表达FTO的乳腺癌患者具有更高的生存概率,miRNA-504-5p作为潜在的靶向FTO的miRNA,能够在mRNA与蛋白水平抑制FTO的表达,并且miR-504-5p在FTO 3'-UTR的5 927–5 933位点处与FTO靶向结合,miR-504-5p能通过下调FTO抑制乳腺癌细胞的增殖与迁移并促进乳腺癌细胞的凋亡,使细胞阻滞在G_0/G_1期。综上所述,该研究发现了miR-504-5p能下调FTO的表达,抑制乳腺癌细胞的增殖与迁移,促进乳腺癌细胞的凋亡,使乳腺癌细胞的细胞周期阻滞。这可以为乳腺癌的分子机制探究与治疗提供潜在的参考价值。     

六个肥胖相关基因在食蟹猴2型糖尿病不同发病时期的差异表达

2型糖尿病(T2DM)是一种与基因密切相关的高发性代谢性疾病。采用高脂饮食(其中含15%猪油)喂养25只中老年雄性食蟹猴的方法,制备T2DM模型,通过检测血糖与血脂水平确定疾病发展进程,并利用实时PCR对外周血白细胞中的6个肥胖相关基因mRNA表达量进行测定。食蟹猴T2DM在临床前期和临床期口服糖耐量实验(OGTT)2-h血糖值分别为(11.06±6.05)mmol/L和(13.12±2.89)mmol/L,显著高于正常组;空腹血糖在临床期达到最大值,为(7.58±1.56)mmol/L(P<0.01),说明其T2DM模型被成功诱导。但所检测的6个糖尿病肥胖相关基因中只有CDKN2B、IGF2BP2和FTOmRNA表达量与糖尿病发病进程呈正相关,且临床期IGF2BP2和FTO的表达量分别是对照组的65.92倍和4.30倍,差异极显著(P<0.01)。因此,基因CDKN2B、IGF2BP2和FTO可作为食蟹猴糖尿病早期诊断及预后评价的参考指标。     

m^6 A RNA甲基化修饰异常在肿瘤中的作用

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是真核生物信使RNA(messenger RNA,mRNA)含量最多的化学修饰之一。m6A修饰主要由m6A甲基转移酶(methyltransferase)催化,m6A去甲基酶(demethylase)去除,并由m6A结合蛋白(binding protein)识别。它广泛参与调控mRNA剪接、加工、翻译和降解等生命周期的各个阶段,且与肥胖和肿瘤等多种疾病及异常的生理功能相关。近年的研究发现,肿瘤中m6A相关蛋白质(METTL3/14、WTAP、FTO、ALKBH5、YTHDFs)的异常表达,引发m6A甲基化的失调,调控致癌基因和抑癌基因的表达参与肿瘤的发生与发展,并与患者预后不良密切相关。随着RNA免疫沉淀测序技术与高通量测序技术和液相色谱等检测技术的快速发展,有关m6A在肿瘤发生发展中的作用机制研究的进展迅猛,靶向m6A也成为肿瘤临床治疗的新方向。本文重点对m6A RNA甲基化相关因子在癌症发生发展中的作用及机制进行综述,总结m6A RNA甲基化检测技术的最新进展,梳理现有文献报道的脱甲基酶抑制剂大黄酸、甲氯芬那酸2(meclofenamic acid2,MA2)和右旋羟戊二酸(R-2-hydroxyglutarate,R-2HG)等在肿瘤靶向治疗中的运用,为以m6A RNA甲基化为切入点的肿瘤防治研究提供思路与理论参考。     

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Developmental Cell|m⁶A去甲基化酶在胚胎发育和组织稳态中的生理意义N⁶-甲基腺苷(m⁶A)是最普遍的mRNA 修饰之一,m⁶A 修饰的动态变化由甲基转移酶(Writer)、去甲基化酶(Eraser)和阅读蛋白(Reader)等蛋白复合物共同调控。FTO 是主要的m⁶A 去甲基化酶之一,最初被认为可能与纤毛病和肥胖症有关联,然而其生理意义及潜在的作用机制仍然是一个悬而未决的问题。     

基于NLRP3-神经递质通路初步探究知母总皂苷对肥胖小鼠脂肪组织的调控机制

观察知母总皂苷(saponins from Anemarrhena asphodeloides Bge.,SAa B)对C57BL/6J肥胖小鼠的干预作用,探讨其通过NLRP3-神经递质通路对肥胖小鼠脂肪组织的调控机制.采用高脂饲料喂养7周建立小鼠肥胖模型,将造模成功的小鼠随机分为阳性药氯吉兰组(3 mg/kg)、SA...     

肥胖患者载脂蛋白M水平及其与炎症因子的关系研究

目的:观察肥胖患者载脂蛋白M水平并探讨其与炎症因子的关系。方法:58例体重正常者和36例肥胖患者常规测量体重、身高,计算体重指数,抽取空腹静脉血检测血脂、血浆载脂蛋白M(apoM)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。结果:肥胖患者血浆apoM、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低(P<0.05),IL-6、TNF-α、CRP水平升高(P<0.05),肥胖患者血浆apoM与HDL-C正相关,血浆apoM与IL-6、TNF-α、CRP水平负相关。结论:肥胖患者血浆apoM显著降低,apoM水平与CRP、TNF-α、IL-6水平密切相关,apoM可能受到这些炎症因子的调控。     

脂肪组织对糖异生的调控作用

糖异生是在空腹或饥饿状态下机体产生内源性葡萄糖的主要途径,激素信号以及相关转录激活因子共同调控糖异生途径关键限速酶葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的基因表达。随着深入的研究发现,脂肪组织分泌的脂肪因子以及分解代谢过程中产生的游离脂肪酸也参与这类酶的表达调控,进而影响胰岛素抵抗及糖异生的发生。因此通过干预脂肪组织对糖异生的调控,能有效抑制肝脏过度糖异生,改善胰岛素抵抗,对肥胖和2型糖尿病等代谢综合征的治疗有重要意义。     

乌金猪FTO基因的克隆和表达分析

目的:克隆乌金猪脂肪和肥胖相关基因(FTO)编码区序列(CDS),分析其序列组成特征及在乌金猪不同组织中的表达情况。方法:采用反转录PCR方法从乌金猪脂肪组织中克隆FTO基因CDS,利用生物信息学方法分析其序列组成特征;采用实时PCR方法分析乌金猪FTO基因mRNA在不同组织中的表达情况。结果:克隆的FTO基因全长1518 bp(已提交至GenBank数据库,登录号为JQ031263),编码由505个氨基酸残基构成的蛋白,推测的相对分子质量为58.16×103,等电点为5.18;乌金猪与牛、羊、人和大鼠的FTO蛋白的氨基酸序列同源性分别为91%、90%、89%和83%;进化树分析显示,推测的乌金猪FTO蛋白的氨基酸组成与牛、羊的亲缘性较近,其次是人、大鼠;推测的氨基酸组成中无跨膜区,无信号肽,为亲水蛋白;分析发现该蛋白有22个磷酸化修饰位点,包括10个丝氨酸蛋白激酶磷酸化位点、7个苏氨酸蛋白激酶磷酸化位点、5个酪氨酸蛋白激酶磷酸化位点,200、246、302位氨基酸残基有糖基化位点;二级结构预测发现该蛋白共有201个螺旋、33个伸展链和271个卷曲结构;实时PCR检测的组织表达谱表明,FTO基因mRNA在乌金猪肝脏组织中的表达量最高,在脂肪、肾、脾中也有大量表达,在心脏、肌肉中的表达量最少。结论:为深入探讨乌金猪FTO基因的生物学功能奠定了重要基础。     

阿托伐他汀对肥胖家兔心房肌及心外膜脂肪中致心房颤动炎症因子的影响

目的:探讨肥胖家兔心外膜脂肪、血液、心房肌中致房颤炎症因子C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子a(TNF-α)水平及阿托伐他汀的干预作用.方法:45只家兔随机分为普通饮食组(n=15)、肥胖饮食组(n=15)和阿托伐他汀干预组(n=15),肥胖饮食组预先给予高蛋白高脂饲料喂养4周制成肥胖模型(超重20％),肥胖组给予他汀喂养4周.ELISA法测定三组家兔血液、心肌、心外膜脂肪hs-CRP、IL-6、IL-12、TNF-α的水平.比较普通组、肥胖组、他汀干预组hs-CRP、IL-6、IL-12、TNF-α的水平,并进行统计学分析.结果:①肥胖组血清、心房肌、心外膜脂肪hs-CRP、IL-6、IL-12、TNF-α.的水平均高于普通组(P＜0.05);心房肌、心外膜脂肪中hs-CRP、IL-6、IL-12、TNF-α的水平均明显高于血液(P＜0.05).②肥胖他汀干预组血清、心房肌、心外膜脂肪hs-CRP、IL-6、IL-12、TNF-α的水平均低于肥胖组(P＜0.05).结论:肥胖可导致促房颤炎症因子的表达升高,心外膜脂肪中炎症因子表达高于心房肌,心房肌中炎症因子表达高于血液,心外膜脂肪组织可能是促房颤炎性因子的来源,参与了房颤的发生、发展,可能为始动环节,肥胖患房颤风险增高,阿托伐他汀可降低这种危险.     

脂肪组织中巨噬细胞在肥胖过程中的作用及其调控机制

肥胖是一个全球性的健康问题，世界上三分之一的成年人口出现超重或肥胖现象，儿童肥胖的比例也在逐年上升。超重或肥胖会增加患严重慢性疾病的风险，例如II型糖尿病、高血压、心血管疾病和哮喘等。越来越多的证据表明，慢性炎症是肥胖的一个重要特征，持续性炎症可以导致肥胖和肥胖相关的代谢疾病。因此，肥胖现在被认为是一种与代谢紊乱相关的低度慢性炎症疾病。了解脂肪组织中免疫细胞与脂肪沉积的关系可能对开发肥胖及相关代谢疾病的治疗策略具有重要意义。巨噬细胞是脂肪组织中含量最多的免疫细胞，在炎症的诱导和消退方面发挥重要作用。本文概述了脂肪组织中巨噬细胞在肥胖过程中的响应，及巨噬细胞对脂肪细胞的调控机制进而影响肥胖的发生发展。在此基础上，总结出巨噬细胞参与肥胖调控的4条主要途径：(1)巨噬细胞通过分泌外泌体进入邻近脂肪细胞内，通过干扰PPARg或Nadk的表达，引起脂肪沉积的降低或增加；(2)巨噬细胞通过M1型和M2型之间的极化，引起脂肪沉积的变化；(3)巨噬细胞通过分泌调控因子引起脂肪组织中交感神经纤维变化，进而调控脂质沉积；(4)巨噬细胞通过捕获外源线粒体，来调控脂质沉积。巨噬细胞变化作为肥胖过程中关键事件，...     

解密肥胖基因——FTO

长久以来,人们认为某些基因突变可能与肥胖的发生相关,但经过艰苦的探索一直未找到相关基因。在寻找2型糖尿病的致病基因过程中,人们发现了一个新的基因——FTO基因,推断该基因可能与2型糖尿病的发生相关。但一项通过对39000人基因筛查的研究发现了有特定FTO突变的2个拷贝,同时携带FTO基因突变的人在研究过程中体重增加了3kg,