胸腺B细胞的研究

虽然胸腺是T细胞分化的中央淋巴器官,但也存在少量B细胞,约占全部胸腺细胞总数的1％。表型分析表明:14天小鼠胚胎胸腺就存在B细胞,CD5~+B细胞是胸腺B细胞的主要类群,而人类MG患者胸腺B细胞则表达CD71,CD23,B8.7等B细胞活化标志,并分泌抗-AChR自身抗体。胸腺B细胞可能对T细胞发育的负向选择起重要作用。     

T细胞阳性选择和阴性选择的发生比较

胸腺细胞的阳性选择与阴性选择在T细胞的发育成熟过程中起着关键作用。自骨髓进入胸腺的胸腺细胞在增殖后大多数(约95％)在阳性选择或阴性选择中凋亡,其中大约90％在阳性选择中因胸腺细胞的T细胞受体(TCR)不能识别自身MHC而凋亡,约5％在阴性选择中因胸腺细胞的TCR能够识别自身肽而凋亡。只有5％的胸腺细胞存活下来,成为具有自身限制性和自身耐受特性的成熟T细胞离开胸腺。过去传统的观点认为,胸腺细胞的阳性选择与阴性选择是发生于不同解剖位置、不同发育时期的两个截然分开的过程。近年来,随着转基因动物技术、体外器官培养等一些新技术的应用,对阳性选择与阴性选择的发生机制有了新的认识。     

小鼠胸腺髓质上皮细胞系体内诱导胸腺细胞功能成熟

来源于BALB/c小鼠 (H-2^d)胸腺的髓质上皮细胞系MTEC1细胞表达H-2^d和I -A^d 分子 .为研究上皮细胞诱导胸腺细胞阳性选择及功能分化的能力 ,首先用γ 线照射C5 7BL/6J小鼠(H-2^d) ,再经静脉注射 (H-2^b×d)F1代骨髓细胞 ,制备 H-2^b×d→H-2^b)嵌合体 ,然后将MTEC1细胞注射到嵌合体胸腺内 .注射后 2个月 ,经HE染色显示 ,MTEC1细胞在嵌合体小鼠胸腺被膜下皮质区成簇存在 ,体外免疫学试验发现 ,嵌合体小鼠脾细胞含有抗原特异性H-2^d识别限制的杀伤T细胞 (CTL) ,IL -2产生T细胞及增殖应答T细胞 .在MLR试验中 ,嵌合体小鼠脾细胞显示对H-2^d 同种异型抗原的明显耐受 .从而证明MTEC1髓质上皮细胞能在胸腺微环境内诱导H-2^d识别限制的对特异抗原应答的T细胞发育及功能成熟 .由此提出在胸腺髓质区进行“2次胸腺选择”的假说 ,并讨论了其意义 .     

自噬作用引起自身耐受

一个对自身组织耐受且功能完整的T细胞库的建立离不开对胸腺上皮细胞（thymic epithelial cells,TECs）提呈的主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complex class II,MHC Ⅱ）-自身抗原肽表位复合物的识别过程。已知在骨髓造血系统的抗原提呈细胞产生MHCⅡ-自身抗原肽复合物主要是通过细胞的内吞作用。TECs是非造血细胞中唯一能够持续表达MHCⅡ的细胞,属于专职的抗原提呈细胞（antigenpresenting cell,APC）。     

天然型调节性T细胞发育分化的研究进展

CD4 CD25 调节性T细胞(Treg)对维持自身免疫耐受及调控免疫应答水平发挥非常重要的作用．Treg的缺失或紊乱导致如多发性硬化症、1型糖尿病等自身免疫性疾病的发生．研究发现,Treg在肿瘤免疫、感染免疫和移植免疫耐受中也发挥关键作用．根据来源不同,可将Treg分为胸腺来源的天然型Treg(natural Treg)和外周诱导型Treg(induced Treg)两群．天然型Treg(nTreg)是由胸腺发育分化成熟的,nTreg存在于胸腺CD4单阳性细胞中,表达CD4、CD25及叉头转录因子Foxp3,主要通过细胞与细胞之间直接接触发挥免疫抑制功能．研究表明,nTreg在胸腺中发育分化受到十分复杂的细胞、分子网络调控．胸腺微环境、T细胞受体、共刺激分子、IL-2等信号都可影响nTreg的发育分化．本文将主要对胸腺nTreg的发育分化过程及分子调控等方面进行综述．     

胸腺髓质上皮细胞干细胞对胸腺发育的影响

来源于胸腺双能祖细胞的胸腺髓质上皮细胞干细胞(medullary thymic epithelial cell stem cells, mTECSCs),在胸腺发育过程中的胚胎早期阶段既可能发生分化,又可能在胎儿出生后维持胸腺髓质上皮细胞(medullary thymic epithelial cells, mTECs)的再生,充分发挥组织干细胞的功能,确保终身外周血中央型记忆T细胞自身耐受。mTECSCs对胸腺的发育起着重要的作用和影响,得到很多学者的关注。现就mTECSCs对胸腺功能、生理性退化及胸腺衰老和免疫稳态等发育过程中的作用和影响作一概述,并探讨其在胸腺相关疾病治疗方面的潜在价值。     

细胞膜分子在表达Fas配体的小鼠胸腺树突状细胞诱导凋亡中的作用

通过TUNEL方法证明在小鼠胸腺组织中 ,有凋亡的胸腺细胞存在 ,但胸腺微环境对胸腺细胞的凋亡的调控机理一直不明 .研究发现Fas配体 (FasL)阳性细胞主要分布在胸腺的髓质区 .小鼠胸腺树突状细胞系 (MTSC4)表达FasL ,在体外介导34 %的单阳性细胞的消除 ,其中使Fas阳性的胸腺细胞的比率减少 6 0 % .MTSC4促细胞凋亡的作用 ,可被单糖GalNAc完全阻断 ,被抗胸腺基质细胞TSC表面分子的单抗PF1 8- 3和 (D + )半乳糖部分阻断 .这说明胸腺树突状细胞直接参与对胸腺细胞凋亡的调节 ,其作用机理中包括多种膜分子的相互作用     

胸腺细胞的选择与程序性细胞死亡

胸腺通过阳性和阴性选择作用,保留有功能的并对自身耐受的T细胞,同时通过启动程序性细胞死亡（programmedcelldeath,PCD）机制消除无功能的或对自身有反应性的T细胞。参与胸腺细胞PCD调节的因素中包括胸腺基质细胞和膜分子的作用。胸腺内细胞发生PCD的机理十分复杂。本文从两种选择中PCD出现的特点,PCD与选择作用之间的关系,以及在T细胞耐受形成中PCD的作用等方面,在细胞和分子水平上描述当前这一领域中的研究进展,并提出了若干仍需解决的关键问题。     

胸腺对法氏囊滤泡及脾脏B淋巴细胞区发育的影响

Siskind 等(1979)发现胸腺或胸腺细胞对B细胞接触抗原前的发育有影响;未成熟B细胞对胸腺依赖性抗原反应而产生异质性抗体的能力受胸腺的控制。Bhogal 等(1984)进一步指出,鸡法氏囊 B细胞的发育存在一个胸腺依赖的阶段,胸腺对法氏囊的发育可能存在体液性影响。本文通过手术去除胸腺、注射胸腺提取液等实验,观察法氏囊和脾脏淋巴细胞的显微和亚显微结构的变化,探讨胸腺对法氏囊滤泡及脾脏 B细胞区发育的影响。 材料和方法:实验用初生雏鸡是从山东省农科院购买的莱杭雏鸡,常规饲养。实验每组 10只雏鸡,分以下几组进行:1.手术切除胸腺组,取刚孵出的雏鸡,手术去除胸腺;2.手术切除胸腺并注射同龄鸡     

胸腺T细胞由双阳到单阳分化发育的非线性模型

根据指令与随机相结合模型的理论,建立非线性数学模型,从理论上描述了胸腺内T细胞从双阳到单阳细胞的分化发育过程.发现随着胸腺基质细胞（TSCs）上MHCⅠ位点的增加,CD4⁺8⁺双阳胸腺细胞数量减少,CD4^-8⁺单阳胸腺细胞数增加;随着CD4⁺8⁺细胞与TSCs亲和力的增加,更多的双阳细胞进一步分化为单阳细胞,描述了胸腺基质细胞如何介导胸腺细胞从双阳向单阳分化发育的过程.     

胸腺类器官培养及应用进展

胸腺是人体重要的免疫器官,是T细胞分化成熟的场所,受损后容易引发自身免疫性疾病甚至恶性肿瘤。多年来,研究人员主要通过T细胞体外单层培养系统探索T细胞的发育过程,揭示胸腺损伤和再生的机制。但单层培养系统既不能重现胸腺独特的三维上皮性网状结构,也无法充分提供造血干细胞定向分化为T细胞所需的细胞因子和生长因子。胸腺类器官技术利用具有干细胞潜能的细胞,在体外通过三维培养模拟胸腺的解剖结构和胸腺上皮细胞介导的信号通路,与体内胸腺微环境十分接近。在研究T细胞分化和发育、胸腺相关疾病、重建机体免疫功能以及细胞治疗等方面,胸腺类器官呈现出巨大潜力。文中系统介绍了胸腺类器官的培养方法,比较了培养所用支架的优缺点;同时探讨了胸腺类器官在疾病建模、肿瘤靶向治疗、再生医学和器官移植等领域的应用,并对其前景进行展望。     

胸腺树突状细胞对胸腺细胞凋亡的促进作用

小鼠胸腺细胞在体外培养一定时间后自发出现凋亡,在与小鼠胸腺树突状细胞(MTSC4)共育后,其凋亡过程可被明显加速;与此相反,小鼠胸腺上皮细胞(MTECI)有抑制凋亡的作用.与MTSC4共育后的胸腺细胞中不仅CD4⁺CD8⁺双阳性细胞明显减小,而且CD4⁺CD8⁺单阳性细胞也减少.提示胸腺基质细胞可通过其对细胞凋亡的促进作用参与胸腺内的阴性选择,并提示阴性选择可能在胸腺髓质区仍在进行.     

胸腺上皮细胞特异性敲除GSK-3β基因小鼠模型的鉴定及免疫学特征观察

目的 构建并鉴定胸腺上皮细胞(thymic epithelial cells, TECs)特异性敲除GSK-3β基因小鼠模型,评价其免疫学特征。方法 采用小鼠胚胎干细胞(ES细胞,embryonic stem cells)打靶基因敲除技术,得到F0代的GSK-3β^flox/flox(GSK-3β^f/f)小鼠;再采用Cre-LoxP系统进行小鼠的繁殖;PCR鉴定,筛选出基因型为GSK-3β^f/fFoxN1-Cre^+/-(GSK-3β^-/-)小鼠,即为在TECs特异性敲除GSK-3β基因的小鼠。观察基因敲除鼠的一般生物学特征、繁殖能力和子代存活率。应用HE染色、流式细胞术及免疫荧光技术,比较基因敲除鼠和野生型小鼠免疫器官结构、胸腺、脾及外周血中免疫细胞比例及增殖能力差异。结果 成功构建TECs特异性敲除GSK-3β基因小鼠模型。与野生型(wild type, WT)小鼠相比,GSK-3β^-/-小鼠一般生物学特征无明显差异,子代存活率> 90%;衰老进程中...     

激素对胸腺发育影响的研究进展

胸腺是负责T细胞分化、发育和成熟的中枢免疫器官。生长激素、糖皮质激素、促甲状腺激素、性激素、胸腺肽α1等多种激素均会影响胸腺的发育。其中，生长激素可以促进胸腺细胞的增殖和迁移，而糖皮质激素会促进发育中的胸腺细胞发生凋亡，性激素对胸腺细胞的作用可表现为性别二态性，其他激素在胸腺发育中也发挥重要功能。胸腺不仅会发生增龄性衰退，临床的一些治疗措施如放疗、化疗等也会导致胸腺的萎缩，从而使成熟T细胞生成减少，机体免疫力下降，极大增加罹患感染和肿瘤的风险。因此，以激素为着眼点，促进胸腺发育从而增强免疫功能，达到抗感染和抗肿瘤的目的，已成为目前的研究热点。本文就激素对胸腺发育影响的研究现状及应用进展进行综述，以期为激素的临床应用提供一定的理论基础。     

甲状腺激素对胸腺上皮细胞CK19蛋白表达的影响

目的探讨甲状腺激素对胸腺的发育的影响及可能的机制。方法将12只怀孕4d的大鼠随机分成A组和B组,A组正常饮水,B组孕鼠供以含有0．02％甲巯咪唑的饮水制备仔鼠甲状腺功能低下动物模型,将A组的仔鼠随机分成对照组和甲状腺素钠组,将B组的仔鼠随机分成甲低组和甲低＋甲状腺素钠组。甲状腺素钠组和甲低＋甲状腺素钠组于出生后15d给予腹腔注射甲状腺素钠（0．5mg／kg体重,1次／d）,连续给药25d。所有动物于出生后40d麻醉处死,测定仔鼠的胸腺重量及脏器指数;采用放射免疫技术测定仔鼠血清中三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3）、四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine,T4）、促甲状腺激素（thyroid—stimulating hormone,TSH）水平,免疫组织化学技术检测胸腺上皮细胞细胞角蛋白19（cytokeratin 19,CK19）蛋白的表达量。结果与对照组比较,甲状腺素钠组仔鼠血清中T3、T4显著升高,TSH减少,胸腺重量增大;甲低组仔鼠血清中T3、T4明显降低,TSH显著增高,胸腺重量降低,胸腺上皮细胞CK19蛋白表达减少。与甲低组比较,甲低＋甲状腺素钠组仔鼠血清中T3、T4升高,TSH降低,胸腺指数增大,胸腺上皮细胞CK19蛋白的表达明显增多。结论甲状腺激素可以通过影响胸腺上皮细胞CK19的表达量,使胸腺发育或退化。     

退隐的胸腺:有关T细胞发生的研究

胸腺是Ｔ细胞分化成熟并接受教育选择的中枢免疫器官。以往一直认为,发育早期进入胸腺的Ｔ细胞必须经过Ｔ细胞受体基因重排,接受阳性选择和阴性选择,形成对ＭＨＣ和抗原具有识别能力的Ｔ细胞库,并获得对自身抗原的免疫耐受性。上述过程可删除90%以上的胸腺细胞,保留下来的Ｔ细胞进入外周淋巴循环,称为初生Ｔ细胞(ｎａｉｖｅＴｃｅｌｌ),并在以后的免疫应答中进一步分化,发挥免疫功能[1]。随着性腺发育的成熟,胸腺逐步退化,经典的理论认为胸腺只在生物发育早期行使功能。但新近随着器官移植和ＡＩＤＳ病研究的发展,人们发现成年胸腺在初生Ｔ…     

DiGeorge综合征1例报告

DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）是由于第3、4咽腭弓发育异常出现胸腺、甲状旁腺发育障碍,部分伴有心脏大血管和面部畸形。胸腺不发育或发育不良而造成T细胞功能缺陷的疾病。可分为完全型和部分型2种免疫缺陷程度。     

组蛋白去乙酰化酶3通过抑制AICD维持T细胞自稳（英文）

为探讨组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)在T细胞自稳中的作用,采用Lox P-cd4cre酶系统在胸腺CD4~+CD8~+双阳性T细胞(DP)中敲除hdac3基因.hdac3基因敲除小鼠不影响T细胞在胸腺中的发育,但导致外周T细胞显著降低,而且,hdac3基因敲除的外周T细胞主要以活化/效应/记忆表型为主.机制分析表明,hdac3基因敲除的外周T细胞凋亡增加并伴随细胞增殖加速,同时,Fas和Fas配体阳性细胞比率以及Fas配体的表达显著增加.体外TCR活化不影响正常外周T细胞的凋亡,但导致hdac3基因敲除的外周T细胞凋亡显著增加.实验结果表明,HDAC3通过抑制活化诱导的细胞凋亡维持外周T细胞自稳.     

胸腺细胞在胸腺外凋亡的形态学证据

本文采用的胸腺外植块培养法实验既能够模拟胸腺微环境中胸腺细胞的发育周期又能够切断血液流通,理论上造成一种胸腺封闭状态(产生的胸腺细胞不能迁出胸腺外,假如某些胸腺细胞有迁出倾向,它也只能堆积于胸腺血管内)。培养3天后,在透射电子显微镜下观察到胸腺外植块血管内存在有胸腺细胞,并且处于不同的凋亡时期。本文的实验结果,在形态学上首次为胸腺外死亡假说找到了直接证据,说明胸腺细胞不必一定在胸腺原位死亡,它也可以获得死亡信号之后进入血管,随血液循环至外用最终死亡。但是这决不是意味着否定胸腺内死亡假说,因为我们同时观察到在胸腺基质细胞表面原位凋亡的胸腺细胞数量远超过进入血管后凋亡的胸腺细胞(但是在基质细胞表面凋亡的胸腺细胞并没有被基质细胞有效吞噬),所以我们的观点是:胸腺细胞同时存在胸腺内死亡和胸腺外死亡两种方式,一部分胸腺细胞在胸腺原位死亡的,而另一部分胸腺细胞是迁出胸腺后死亡溶解的。     

p18~(INK4C)调控小鼠T细胞的发育及功能

p18INK4C属于细胞周期蛋白激酶抑制剂,其突变或缺失与某些肿瘤的发生密切相关,如T细胞白血病,但目前关于p18调控T细胞发育及功能的研究还鲜有报道,其调控机制仍不明确.本研究利用p18基因敲除(p18KO)小鼠,系统地研究了胸腺中T细胞的早期发育及成熟T细胞的增殖和活化功能,并利用逆转录病毒的方法在Lin?造血干祖细胞上过表达p18,移植4个月后检测其对T细胞的影响.结果表明,p18的缺失对胸腺T细胞的早期发育影响不明显,但随着p18KO小鼠周龄的增加会促进CD4+CD8+双阳性T细胞的数量,此外,p18还通过影响CD3+成熟T细胞的细胞周期进程及IFN-?,GATA3,Tbx21和Foxp3等的表达增强脾脏T细胞的增殖和活化;进一步在造血干祖细胞上过表达p18后会影响T细胞的发育和成熟,进而纠正T细胞在数量上的异常.本研究阐释了p18在T细胞早期发育及后期活化中的调控机制,并证实可通过在干祖细胞水平改变p18的表达进而影响T细胞的分化,这对p18调控T细胞功能异常及参与T细胞白血病的发生提供了新的理论依据和重要的研究价值.