内源性鸦片样物质与心血管活动

内源性鸦片样物质(endogenous opiate like substances)包括甲啡肽、亮啡肽、β-内啡肽、γ-内啡肽、α-内啡肽等多种。它们是体内存在的一类具有鸦片样活性的物质,在体内起着神经介质或激素的作用。内源性鸦片样物质不仅在痛觉调制机制中具有重要作用,而且对体内激素分泌、体温调节、消化活动、睡眠、精神、运动等生理功能亦都有一定的影响。     

内啡素的生成释放和降解

自从1975年Hughes等发现两种脑啡肽(甲啡肽,MEK;亮啡肽,LEK)以来,陆续发现存在于体内具有阿片样作用的肽类物质不下20余种。Simon曾建议用endorphins一词泛指内源性吗啡样肽,中文译为内啡肽。但以后此名称多用作β-趋脂素(β-LPH)分子中的特定片断如β-内啡肽(31肽,β-EP)、δ-内啡肽(19肽)、γ-内啡肽(17肽)、α-内啡肽(16肽)等的总称,而不包括脑啡肽、强啡肽等在内。看来,内源性阿片(吗啡)样     

内源性吗啡样多肽和镇痛

内源性吗啡样多肽(简称内啡肽)是近年来从脑、垂体、肠分离出来的一类具有吗啡样活性的神经多肽,目前已达8种,它们可能是一类新的神经递质或神经调节物质。其中脑啡肽是两个5肽:亮-脑啡肽及甲硫-脑啡肽,其脑内分布与(阿片)受体有相当显著的平行关系。β-内啡肽首先发现于垂体,然后亦在脑内找到。在脑内给药时其镇痛作用比脑啡肽强而持久。最近有许多资料提示脑刺激或针剌引起的镇痛都可能是由于激活了脑内的内啡肽能神经原使之释放内啡肽。本文讨论了有关的进展。     

吗啡和内啡素对生殖内分泌活动的影响

内源性鸦片样物质(endogenous opiate 1ike substance)亦称内啡素(endorphins),主要分布在脑、垂体和胃肠道等处。在脑内,内啡素具有选择性的分布。在下丘脑正中隆起区域含量较高,提示它可能对垂体激素的分泌具有重要作用。许多作者报告,给动物脑室注射微量的β-内啡肽或脑啡肽,即可明显地促进垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长     

吗啡和内啡素对生殖内分泌活动的影响

内源性鸦片样物质(endogenous opiate like substance)亦称内啡素(endorphins),主要分布在脑、垂体和胃肠道等处。在脑内,内啡素具有选择性的分布。在下丘脑正中隆起区域含量较高,提示它可能对垂体激素的分泌具有重要作用。许多作者报告,给动物脑室注射微量的β-内啡肽或脑啡肽,即可明显地促进垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)和促甲状腺激素(TSH)的分泌,同时对垂体促性腺激素的分泌亦有明显的影响。因此内啡素是体内调制生殖内分泌活动的一个重要因素。     

内源性鸦片样物质的生理作用

对吗啡作用的深入研究导致内源性鸦片样物质(OLS)的发现。从目前资料看,脑啡肽在脑内合成、释放、作用于受体引起生理效应以及酶促降解等过程已渐趋明确,基本符合作为神经介质的条件。垂体内的β-内啡肽则很可能是一种与ACTH功能密切相关的激素。     

内源性鸦片样物质参与应激性溃疡形成

在各种应激情况下,体内释放的内源性鸦片样物质增多。已知它们参与某些应激引起的镇痛和摄食活动,并与内毒素休克的病理发展有关。最近,美国明尼苏达州的Morley等人报道,内源性鸦片样物质也参与应激性溃疡的形成。他们应用冷冻束缚法制备应激性溃疡的模型,即将大鼠放入特制的笼内束缚,在4℃环境中放置2小时。在束缚前分别向脑室内或静脉内注射2-丙氨酸甲啡肽或纳曲酮,观察这两种药物对溃疡形成的影响。结果,静脉内注射纳曲酮(20mg/kg)可明显减低溃疡指数,而脑室内注射(20μg)却无效;另一方面,静脉内注射2-丙氨酸甲啡肽(20μg)引起溃疡指数增加,而脑室内注射(20μg)却有相反的作用。作者注意到,上述外周注射的纳曲酮和2-丙氨酸甲啡肽虽然对溃疡指数有影响,却不影响胃酸的分泌量,可是脑室内注射2-丙氨酸甲啡肽却明显减少胃酸的分泌,这说明脑室内注射2-丙氨酸甲啡肽减少溃疡指数是由于减少了胃酸分泌的继发性结果。     

动物也能合成吗啡

长期以来认为,动物组织中的内源性阿片类物质都是长链的阿片肽前体:前阿黑皮素(proopiocortin)、前脑啡肽(proenkephalin)或前强啡肽(prodynorphin)的片段,而非肽类的吗啡仅存在于植物中。Spector 及其同事用放射免疫测定法从蟾蜍皮肤中检测出低浓度的吗啡(3 pmol/g)。Goldstein 实验室也从牛的下丘脑及肾上腺检测出吗啡。他们指出,所发现的极少量的吗啡是属于内源性物质还是来自外界,仍不清楚。因此,决定证明吗啡的生物合成。Spector 实验室和 Goldstein 实验室都发表了进一步分析内源性非肽类阿片样物质的实验结果。Goldstein 等发现吗啡和可待因存在于牛下丘脑提取物中;但在牛肾上腺及大鼠脑提取物中则无规律可循。所以不能断定吗啡和可待因是否为内源性物质、是否参与脑功能。Spector 等从大鼠脑     

非肽类的内源性吗啡样物质

迄今为止从动物脑内发现的内源性吗啡样物质已达20余种,均为肽类物质,分属于脑啡肽、内啡肽和强啡肽三个系统。曾有报告发现了内源性非肽类的吗啡样物质(如镇痛素),但未经后人证实。1984年7月在英国剑桥举行的国际麻醉性镇痛药研究学会上,美国斯坦福大学药理系教授、成瘾药物研究所所长A.哥德斯坦报告,应用吗啡的抗体作放射免疫测定,从牛脑和垂体中检出了吗啡样活性。他们     

家兔伏核—杏仁核神经通路在吗啡镇痛中的作用

用辐射热照射家兔鼻嘴侧部皮肤,测量其躲避反应潜伏期作为痛反应阈,简称痛阈。通过预先埋植的慢性套管向伏核或杏仁核内进行注射,结果表明:(1)在家兔的伏核内微量注射吗啡可产生镇痛作用,该作用可被杏仁核内注射纳洛酮所削弱,并有量效依从关系;在杏仁核内注射甲啡肽抗血清(ME AS)或β-內啡肽抗血清(β-EP AS)亦可削弱上述镇痛作用;(2)在杏仁核内微量注射吗啡可产生镇痛作用,此作用不能被伏核内注射纳洛酮所阻断;(3)在伏核内注射吗啡所产生的镇痛作用可被同一部位注射γ-氨基丁酸(GAEA)受体阻断剂氯甲基荷包牡丹碱所增强,被 GABA 受体激动剂异鹅羔胺所削弱。上述结果提示:在家兔脑内从伏核到杏仁核可能存在一条与镇痛有关的神经通路,伏核内的阿片样物质及杏仁核内的甲啡肽,β-内啡肽可能参与镇痛信息的传递,而伏核内的 GABA 可能有对抗吗啡镇痛的作用。     

内啡肽调节催乳素的分泌

在许多种属动物都已证明:内源性鸦片样物质可能参与催乳素分泌的生理性调节。例如,注入外源性鸦片及鸦片样物质(包括β-内啡肽)能刺激催乳素释放,而特异的鸦片拮抗剂(纳洛酮)能阻断这种释放。纳洛酮也能降低血清催乳素的基础水平以及由紧张引起的血清催乳素升高。为了阐明β-内啡肽是否参与这一调节过程,作者实验室观察了将β-内啡肽抗血清直接注入大鼠侧脑室内对血清催乳素的影响。实验组注射高     

在空肠环肌检测到特异性阿片受体

阿片能神经是肠肌间神经丛的主要肽能神经元,含有丰富的内源性阿片样肽。最近,Bitar 等将豚鼠和人空肠环肌和纵肌分离,检测阿片受体的分布。作者采用甲啡肽、甲啡肽Arg~6-Phe~7、β-内啡肽、强啡肽-13及亮啡肽等5种阿片样肽收缩环肌和纵肌。当浓度在10~(-12)～10~(-5)mol/L 时,上述阿片样肽均可呈浓度     

吗啡和内啡素对摄食活动的影响

人们早已发现,下丘脑控制摄食行为。近年来的研究结果表明,存在于中枢神经系统,特别是下丘脑的一些单胺和神经肽类,参与摄食活动的调节,内源性阿片样物质(e(?)dogenous opiate like substance),亦称内啡素(endorphins)便是其中的一种。一、脑内注射吗啡或内啡素可增加摄食β-内啡肽被发现不久,有人发现将它注入大鼠下丘脑的腹内侧核引起摄食增加,并持续1.5小时以上。后来,Tepperman等和Reid等又证明,向该部位注射吗啡(2.7～10.6nMol)也有同样的效应,注射后3小时最明显。Morley等向大鼠侧脑室内注射强啡肽(1～10μg),间隔20分钟后摄食增加;人工合成的脑啡肽类似物——2-丙氨酸甲硫脑啡肽(dalamet)亦有这种作用。在上述实验中,预先或同时中枢或外周给予纳洛酮,则可减弱     

内啡肽调节催乳素的分泌

在许多种属动物都已证明;内源性鸦片样物质可能参与催乳素分泌的生理性调节。例如,注入外源性鸦片及鸦片样物质(包括β-内啡肽)能刺激催乳素释放,而特异的鸦片拮抗剂(纳洛酮)能阻断这种释放。纳洛酮也能降低血清催乳素的基础水平以及由紧张引起的血清催乳素升高。为了阐明β-内啡肽是否参与这一调节过程,作者实验室观察了将β-内啡肽抗血清直接注入大鼠侧脑室内对血清催乳素的影响。实验组注射高度特异的β-内啡肽抗血清;对照组用正常兔血清,两种血清都经处置得到r球蛋白部分。于脑室注射前及注射后取血,用双抗体放射免疫分析法测定血清催乳素。部分大鼠在注射后10分钟被迫在20℃水盆中游泳20分钟,以观察脑室注射抗血清对由紧张引起的催乳素水平的影响。     

β-内啡肽和强啡肽参与可乐宁和去甲肾上腺素的中枢降压效应

大鼠侧脑室注射(icv)可乐宁和去甲肾上腺素(NE)引起血压降低和心率减慢。此效应可被α受体阻断剂酚妥拉明对抗。icvβ-内啡肽抗体、强啡肽抗体或大剂量阿片受体阻断剂纳洛酮也可防止可乐宁和 NE 降压效应的出现;而甲啡肽抗体、亮啡肽抗体或小剂量纳洛酮均无拮抗作用。以上结果表明,内源性β-内啡肽和强啡肽参与可乐宁和 NE 脑室注射所引起的降压效应。     

吗啡和内啡素对摄食活动的影响

人们早已发现,下丘脑控制摄食行为.近年来的研究结果表明,存在于中枢神经系统,特别是下丘脑的一些单胺和神经肽类,参与摄食活动的调节,内源性阿片样物质(endogenous opiate like substance),亦称内啡素(endorphins)便是其中的一种.一、脑内注射吗啡或内啡素可增加摄食β-内啡肽被发现不久,有人发现将它注入大鼠下丘脑的腹内侧核引起摄食增加,并持续1.5小时以~[1].后来,Tepperman~[2]等和Reid~[3]等又证明,向该部位注射吗啡(2.7～10.6nMol)也有同样的效应,注射后3小时最明显.Morley~[4]等向大鼠侧脑室内注射强啡肽(1~10μg),间隔20分钟后摄食增加;人工合成的脑啡肽类似物——2-丙氨酸甲硫脑啡肽(dalamet)亦有这种作用.在上述实验中,预先或同时中枢或外周给予纳洛酮,则可减弱     

八肽缩胆囊素影响β-内啡肽样免疫活性物质分泌

β-内啡肽(β-Ep)是分布于垂体、脑、肠及胰腺的一种内源性吗啡肽。缩胆囊素(CCK)是一种存在于脑及肠道的神经肽。有CCK-39肽,CCK-33肽,CCK-8肽及CCK-4肽等几种形式。下丘脑CCK-8肽的浓度提高,说明它是一种神经激素或神经递质。Vijayan曾报道,CCK-8肽有刺激大鼠生长素及催乳素分泌的效应。但CCK-8肽对垂体前叶β-Ep的分泌有何影响尚不清楚。Matsumura研究了整体及离体情况下,CCK-8肽对大鼠β-内啡肽样免疫活性物质(β-EpLI)释放的影响以及Ca~(++)与这一影响的关系。作者给成年雄性大鼠静脉注射CCK-8肽,然后断头取血,用放射免疫法测定血浆β-EpLI含量。再分     

内源性鸦片样物质在出血性和中毒性休克中的作用

本工作应用家兔作急性实验发现:(1)脑室注射50微克β-內啡肽,可使血压下降12.2±2.0毫米汞柱。此效应可被脑室注射鸦片受体阻断纳络酮所拮抗。(2)在出血性和中毒性休克时,脑内鸦片样物质的活性显著升高。其中以脑干部位升高得更为明显。(3)脑室注射80微克纳络酮可以部分桔抗出血性和中毒性休克的低血压效应,延长中毒性休克动物的存活时间。(4)脑室注射100微克的5-羟色胺可以逆转纳络酮的抗休克作用,使休克低血压效应加剧。这些实验结果提示:中枢鸦片样物质在休克发生过程中具有重要作用。阻断鸦片样物质的作用,可能是防治休克低血压效应的一个途径。     

一组新的阿片肽——β-酪吗啡

近年来关于内源性阿片样物质的研究发展迅速,相继发现了β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽等多种内源性阿片肽。这些阿片肽虽然分子量大小不同,但在分子结构上都含有共同的N端氨基的序列:酪-甘-甘-苯丙,这种结构可能与其阿片活性有关。近来,西德Brantl等人报告了一种新的天然阿片肽(7肽)。其特点是具有不同的N端结构:酪-脯-苯丙-脯。由于此肽为β-酪蛋白(β-casein)的片段,可由酪蛋白裂解得到,因此命名为β-酪吗啡(β-caso-morphin)。作者对这一新肽与阿片受体的结合及各种生物学效应作了详细研究,发现此肽及其几个N端片段(β-     

抑制伏核内脑啡肽的降解使电针镇痛和吗啡镇痛得到加强

将“脑啡肽酶”抑制剂 Thiorphan 或氨肽酶抑制剂 Bestatin 经慢性埋植套管注入家兔一侧状核内,观察到明显的镇痛作用,在1—4μg 范围内呈现明确的剂量-效应关系。该作用可为伏核内注射纳洛酮或甲啡肽抗体所完全翻转,亮啡肽抗体则无效。表明伏核内注射 Thior-Phan 或 Bestatn 所产生的镇痛效应主要是通过甲啡肽而完成的。伏核内注射微量 Thiorphan 或 Bestatin 使电针镇痛的后效应明显加强,并能增强吗啡的镇痛作用。表明电针和吗啡的镇痛效果至少有一部分是通过在伏核内释放出脑啡肽(特别是甲啡肽)而实现的。