组蛋白赖氨酸去甲基化酶在肿瘤中的作用

在肿瘤发生过程中,组蛋白赖氨酸去甲基化酶(LSD1)的表达失调是一个重要标志。LSD1能够于组蛋白H3的N端与H3K4me2/1和H3K9me2/1相互作用,并使其去甲基化,从而调控多种不同的生理过程。同时,LSD1表达水平变化还与多种基因如p53、DNMT1和EZH2等的表达水平相关联,在胚胎发育、细胞分化和肿瘤增殖转移过程中起重要作用。     

麻竹同源异型盒基因DlKNOX的克隆及表达分析

为探讨同源异型盒(KNOX)基因在麻竹(Dendrocalamus latiflorus)茎秆发育中的作用,采用RT-PCR和RACE技术,从其幼茎中克隆了1个KNOX同源基因,命名为Dl KNOX,其c DNA序列全长为1511 bp,包含5′UTR 196 bp、3′UTR 238 bp和编码区1077 bp。该基因编码含358氨基酸的蛋白,具有KNOX1、KNOX2、ELK和Homeobox KN等4个保守结构域,符合KNOX家族的特征,属于I类蛋白。生物信息学分析表明,该基因编码的蛋白与水稻OSH1的一致性最高(86%)。组织表达特异性分析表明,Dl KNOX在节部的表达丰度最高,其次为幼茎,根中最低。Dl KNOX基因在大肠杆菌(Escherichia coli)中经诱导表达,获得1条分子量约为82 k Da的重组蛋白,与预期的重组蛋白分子量一致(包含了MBP标签蛋白42.5 k Da和Dl KNOX蛋白39.5 k Da)。该基因在大肠杆菌中的最适表达条件为28℃,0.3 mmol L–1 IPTG诱导2 h。这为进一步研究Dl KNOX在麻竹茎秆发育中的功能奠定了基础。     

miRNA-125家族与肿瘤关系的研究进展

miRNA-125家族是由在进化上高度保守的miRNA-125a-3p、miRNA-125a-5p、miRNA125b-1、miRNA-125b-2组成,其表达紊乱与肿瘤的发生与发展密切相关。miRNA-125家族的下游靶点包括转录因子如STAT3、细胞因子(如IL-6,TGF-β)、相关蛋白(如抑癌蛋白p53、促凋亡蛋白Bak1、RNA结合蛋白Hu R)等。miR-125家族参与调控这些靶点进而影响肿瘤的发生发展。现主要总结了miRNA-125家族及其靶基因在抑制与促进肿瘤发生、发展方面的双重作用,并从增殖、凋亡、侵袭与转移和免疫反应等4个方面详细阐述了其作用机制。     

SIRT7在肿瘤发生发展中的研究进展

Sirtuins蛋白家族是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶。哺乳动物中的Sirtuins包括七种亚型:SIRT1-SIRT7,作为Sirtuins蛋白家族成员之一,SIRT7定位于核仁,是一种高度特异性的H3K18Ac(组蛋白H3的乙酰化赖氨酸残基18)去乙酰化酶。SIRT7的作用底物包括组蛋白和非组蛋白,底物的多样性决定着它参与体内多种细胞活动,如:细胞增殖、细胞新陈代谢、DNA损伤和应激反应等,并与肿瘤的发生发展密切相关。SIRT7在乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、结直肠癌和肝细胞癌等多种肿瘤中高表达;而在头颈部鳞癌和胰腺癌中的低表达又提示其可作为抑癌基因发挥作用。本文旨从SIRT7的基因组组成、作用底物及相关肿瘤作用机制等方面阐述SIRT7的研究进展,而其致癌或抑癌作用有可能使其成为肿瘤治疗的新靶点。     

核转录因子Yin Yang-1在肿瘤中的研究进展

Yin Yang-1(YY1)属于GLI-Krüppel转录因子家族,其基因进化保守,在人类多种组织中广泛表达。YY1参与多种基本生物学过程如胚胎形成、染色质重塑、细胞组织分化等,具有非常复杂的功能机制。YY1基因敲除后的小鼠胚胎期死亡。近年来有关YY1在肿瘤发生及治疗中作用的研究报道很多,我们对YY1在肿瘤中的表达,及其在肿瘤发生、侵袭转移、治疗中的作用和机制进行简要综述。     

组蛋白甲基转移酶G9a的表观遗传调控在肿瘤发生中的作用

抑癌基因的表达抑制是肿瘤发生发展中的关键步骤,其中表观遗传学调控机制在抑制表达的过程中起重要作用。组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a,含有经典的SET结构域,主要介导染色质中组蛋白H3中第9位赖氨酸的一甲基化和二甲基化(mono-and di-methylation of histone H3 Lys9,H3K9me1/H3K9me2)。G9a在多种肿瘤中的表达上调,并且G9a的表达异常增高与肿瘤预后不良有密切相关性。本文就G9a的结构及其在表观遗传上的功能做综述,重点描述G9a在肿瘤发生上的作用,并分析其作为靶点对肿瘤诊断和治疗的指导性意义。     

KDM3A全长及截短质粒构建及其在细胞中的定位探究

赖氨酸去甲基化酶3A(lysine demethylase 3A,KDM3A)是组蛋白去甲基化酶家族成员之一,通过特异性对组蛋白H3K9甲基化进行去甲基化的作用调控基因转录。目前研究证实KDM3A在肝癌、雌激素受体(estrogen receptorα,ERα)阳性乳腺癌及前列腺癌等肿瘤中发挥促癌作用,但其具体作用机制仍有待更深层次的研究。为深入解析KDM3A在各种肿瘤中的作用及其分子机制,本研究利用分子生物学方法构建了KDM3A基因的全长和截短基因表达质粒,酶切鉴定及测序证实KDM3A全长及截短基因的表达质粒构建成功。在此基础上,再将构建成功的上述多种表达质粒分别转染到HEK293细胞和MCF7细胞中,进行Western blotting和免疫荧光共聚焦实验,进一步对各重组表达质粒在培养的哺乳动物细胞中的蛋白表达及蛋白细胞定位进行初步探究。Western blotting结果显示KDM3A全长基因表达的蛋白约147 kD,其他KDM3A截短基因表达的蛋白均对应其特异性的蛋白条带;免疫荧光共聚焦实验结果显示KDM3A全长质粒以及pN1、pN2、p N3、pΔ截短质粒表达的蛋白分布在细胞核,pC1、pC2截短质粒表达的蛋白分布在细胞质,pC3截短质粒表达的蛋白分别分布于细胞核与细胞质。本实验为后续深入研究KDM3A在肿瘤中的作用及分子机制提供了实验基础。     

窖蛋白-1与乳腺癌

 窖蛋白(caveolin)是分子量为21～24 kD的整合膜蛋白,是胞膜窖(caveolae)的标志性结构分子.目前已克隆并鉴定出窖蛋白基因家族的3个成员：窖蛋白-1,窖蛋白-2和窖蛋白-3.其中窖蛋白-1参与细胞内的许多生命活动,如胆固醇的运输,细胞膜的组装,细胞信号传导,细胞周期调控,细胞转化和肿瘤形成.窖蛋白-1还可以与转录因子相互作用,调节相关基因的表达,抑制肿瘤发生.另外,在乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌等多种恶性肿瘤中均发现窖蛋白-1的异常;近年来发现,窖蛋白-1与乳腺上皮细胞转化和乳腺癌发生密切相关.本文概括介绍了窖蛋白-1的结构特点、窖蛋白-1介导的信号通路及与乳腺癌发生的关系方面的研究进展.     

组蛋白甲基转移酶Ezh2在肿瘤发生发展中的研究进展

肿瘤的发病率越来越高,严重威胁着人们的健康,揭示肿瘤的发病机制已是迫在眉睫。Zeste基因增强子人类同源物2(Ezh2)作为多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex,PRC2)的催化亚基,通过调节组蛋白修饰参与染色体的表观遗传修饰。Ezh2在多种癌组织中表达升高,如前列腺癌、直肠癌、卵巢癌等,与肿瘤的发生发展密切相关。本文就Ezh2基因在肿瘤发生发展中的作用及其机制做一综述。     

EZH2作为抗肿瘤免疫治疗靶点研究进展

多梳蛋白复合体(PcG)的核心亚基zeste基因增强子同源物2(Enhancer of zeste homolog2,EZH2)是一种组蛋白甲基转移酶,参与维持细胞密度、干细胞多能性、细胞周期调节等重要的生理作用。研究发现,EZH2在多种肿瘤组织中高表达,是促进肿瘤发生和发展的致癌因子。由于EZH2在正常组织中低表达或者不表达,使其新近被鉴定为一种肿瘤相关抗原。已经在EZH2蛋白分子中鉴定出多条特异性抗原肽,这些抗原肽能激发机体免疫细胞对EZH2表达异常增高肿瘤细胞的杀伤活性。上述研究提示,EZH2可能是一种新的抗肿瘤治疗分子靶点,并在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用价值。就该领域的最新研究进展作一简要综述。     

p53-p21通路抑制组蛋白甲基转移酶NSD2的表达

NSD2(nuclear receptor-binding SET domain 2)是一种在黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达的组蛋白甲基转移酶,其在Wolf-Hirschhorn综合症(wolf-Hirschhorn syndrome,WHS)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)疾病中表达异常的原因已经得到了较好的阐明。而NSD2在其它肿瘤中的表达为何失调还未阐明。本研究选用p53野生型的恶性黑色素瘤细胞系92-1作为细胞模型,采用DNA损伤试剂依托泊苷处理和RNA干扰技术,通过定量PCR和蛋白质免疫印迹的方法首次证实了p53-p21通路对NSD2具有抑制作用。     

乙酰转移酶MYST家族的生物学功能

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰的重要方式,主要受到组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDACs）催化. MYST是人类HATs的4大家族之一,包括MOF(males absent on the first),TIP60 (tat interacting protein 60 kD),结合ORC1的组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase binding to ORC1, HBO1),单核细胞白血病锌指蛋白(monocytic leukemia zinc finger protein, MOZ)和MOZ相关蛋白（MOZ related factor, MORF）等,均具有典型的MYST结构域.MYST介导的乙酰化是重要的翻译后修饰,其催化底物包括组蛋白和非组蛋白,如组蛋白H3, H4, H2A, H2A突变体,以及许多参与DNA代谢、细胞增殖和发育调控的蛋白因子. MYST蛋白家族参与许多细胞的生理过程,本文主要综述其在调节基因转录、DNA损伤修复和肿瘤发生发展等方面的生物学功能.     

丝氨酸/精氨酸富集蛋白与肿瘤发生

富含丝氨酸和精氨酸的SR蛋白（serine/arginine-rich protein）是重要的剪接因子家族,广泛参与RNA加工过程,包括剪接、出核、稳定性及翻译。近年来的研究发现,SR蛋白家族成员大多在肿瘤组织中存在异常表达,有些SR蛋白甚至能够作为原癌基因,通过调控肿瘤相关基因的选择性剪接而参与细胞转化和肿瘤发生。本文综述了SR蛋白的不同成员在肿瘤发生中的作用及其调控肿瘤相关基因的机制,以期为相关肿瘤的研究与诊治提供新思路和新靶点。     

抑癌基因OVCA1的研究进展

随着肿瘤分子生物学技术及学科的发展,人们认识到癌症是一种基因疾病,肿瘤的发生发展是多种基因参与的复杂过程,包括癌基因的异常激活和肿瘤抑制基因失活。新近分离鉴定的重要的肿瘤抑制基因——卵巢癌基因1(OVCA1)在多种肿瘤中存在高频率的缺失和突变,对多种癌细胞增殖有明显的抑制作用,可能作用于肿瘤发生的早期阶段,在哺乳动物中高度保守,提示在细胞中具有重要作用;OVCA1可能具有调控细胞周期、翻译、DNA损伤及胚胎发育等生物功能,具体作用机制尚不明确;体外研究显示,OVCA1的缺失表达导致肿瘤发生可能与周期蛋白D1上调表达、P16下调表达相关,与p53基因突变可能存在相互作用;OVCA1的缺失表达与卵巢癌发生发展及预后密切相关,与宫颈癌及人乳头瘤病毒感染、乳腺癌等恶性肿瘤的关系尚在研究中。我们简要综述了OVCA1基因的国内外研究进展,为卵巢癌等恶性肿瘤进行基因水平的诊治提供理论依据。     

NONO/p54nrb在肿瘤发生发展中作用的研究进展

不含POU结构域的八聚体核苷酸结合蛋白(non-POU domain-containing octamer-binding protein,NONO)也称54 k D核RNA/DNA结合蛋白(54 k D Nuclear RNA-and DNA-binding protein,p54nrb),是一种能与DNA和RNA结合的多功能核蛋白,参与多种细胞生物活动,包括转录调节、DNA修复、RNA核保留复制、细胞增殖调控以及形成亚核结构paraspeckle等。当NONO蛋白表达异常时,是否会导致肿瘤的发生呢?现研究表明在多数肿瘤中NONO蛋白表达异常。与鼻咽癌、前列腺癌、膀胱癌、乳头状肾细胞癌、大肠癌、恶性黑色素瘤以及白血病等多种肿瘤发生发展密切相关。本综述就NONO蛋白结构、功能以及在肿瘤发生、发展中的作用予以综述。     

DNA结合抑制因子4研究进展

DNA结合抑制因子4（Id4）属于螺旋-环-螺旋（HLH）蛋白家族,可与碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）蛋白分子形成二聚体,负性调节bHLH的功能,影响相关基因的转录。Id4在正常组织与肿瘤中有不同的表达谱,与肿瘤进程有密切关系。在肿瘤发生、发展过程中,Id4通过竞争结合转录因子等途径而发挥重要作用。Id4基因是抗癌治疗的靶因子,其启动子区在多种肿瘤中发生甲基化导致基因沉默,可以用于临床诊断和治疗,有广阔的应用前景。     

溴结构域蛋白4的结构和功能及其抑制剂在肿瘤研究中的应用

溴结构域和超末端结构域(bromodomain and extraterminal domain, Bet)家族是表观基因组的调节因子,也是肿瘤细胞生存所依赖的肿瘤相关基因表达的关键驱动因子。溴结构域蛋白4 (bromodomain-containing protein 4, Brd4)是溴域和端外蛋白家族中的一员,通常识别乙酰化组蛋白,并定位于目的基因的启动子或增强子区域,启动并维持肿瘤相关基因的表达。Brd4与多种转录因子调控和染色质修饰密切相关,并参与DNA损伤修复、维持端粒功能,从而维持肿瘤细胞的存活。本文围绕Brd4蛋白的结构、功能及其抑制剂在肿瘤研究中的应用进行综述。     

FUBPs与肿瘤研究进展

远端上游元件结合蛋白[far-upstream element(FUSE)binding proteins,FUBPs]属于单链DNA结合家族,它包括FUBP1、FUBP2、FUBP3三个家族成员。它们通过与原癌基因c-myc的远端上游元件相结合起到调节c-myc表达的作用。原癌基因c-myc调节约10%-15%基因的表达,调控细胞增殖、生长、分化、凋亡及死亡多个细胞过程,与多种人类肿瘤的形成有关。在多种肿瘤中,存在FUBPs与原癌基因c-myc表达改变,因此探讨FUBPs与肿瘤的关系对于研究肿瘤的发病机制、诊断及基因的靶向治疗有重要意义。本文就FUBPs的基因定位、结构特点、生物学特点、作用机制及其与肿瘤的发生发展的关系作一综述。     

组蛋白甲基转移酶SMYD家族与肿瘤

组蛋白甲基化修饰是肿瘤表观遗传学修饰异常的研究热点。这种修饰涉及肿瘤细胞的生物学行为,并参与肿瘤发生、发展和病理转归。含有SET结构域和MYND结构域蛋白的SMYD家族,是一组重要的赖氨酸甲基转移酶,主要通过组蛋白或非组蛋白甲基化修饰,调控其下游靶基因和肿瘤关键信号通路,参与肿瘤发生和发展的整个过程。SMYD家族影响肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、血管形成、侵袭和转移以及化疗敏感性等生物学特性。SMYD家族成员作为肿瘤新型分子诊断标志物和治疗靶点,有着巨大的临床应用价值和意义。本文综述了SMYD家族在肿瘤中的转录调控机制、生物学功能、临床研究意义及其作为分子靶点的抗肿瘤新药研究。     

FHL1的结构和功能及其与疾病的关系

FHL（four and a half LIM domain）家族是含有4 个半LIM结构域的蛋白家族,现发现该家族由5 个成员,即FHL1、FHL2、FHL3、FHL4、FHL5 /ACT 组成,其表达具有组织特异性.它们通过LIM结构域与某些结构蛋白、激酶、转录调控因子等多种蛋白质相互作用,对某些基因的表达、细胞分化与发育、细胞骨架形成等发挥重要调控作用.FHL1（four and a half LIM domain 1）是FHL家族中表达最广泛的成员,尤其在骨骼肌和心肌中高表达.近年研究表明其参与某些病理过程,与心血管疾病、肌肉疾病、肿瘤疾病等相关.