LAG-3的免疫学功能及其抗体药物的研究进展

淋巴细胞活化因子-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)又名CD223,为一类免疫检查点受体蛋白,主要表达于活化的免疫细胞中.LAG-3分子在生理条件下可维持机体免疫稳态,在肿瘤微环境中可介导肿瘤细胞的免疫逃逸,因此,可将LAG-3作为肿瘤免疫治疗的新靶点进行研究.LAG-3阻断性抗...     

LAG-3敲除加重免疫性肝损伤

目的：探究淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte-activation gene 3, LAG-3)在免疫性肝损伤中的作用及机制。方法：采用尾静脉注射伴刀豆球蛋白A(Concanavalin A, Con A)诱导小鼠急性免疫性肝损伤模型;流式细胞术、实时定量PCR检测肝脏内免疫细胞LAG-3表达;利用LAG-3敲除小鼠研究LAG-3对Con A诱导的免疫性肝损伤的影响,于Con A注射后不同时间点收取外周血,检测血清ALT、AST、细胞因子水平;收集肝脏组织样本进行苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining, HE染色)并统计肝脏组织坏死面积;流式细胞术检测肝内细胞分群、T细胞活化;实时定量PCR检测炎症相关基因的表达;酵母双杂交筛选LAG-3相互作用蛋白质。结果：Con A诱导肝脏免疫细胞LAG-3表达增加;LAG-3敲除加重Con A所致小鼠血清转氨酶水平升高、肝脏坏死面积增大、炎症消除延迟;LAG-3敲除不影响Con A诱导的肝内免疫细胞浸润;LAG-3敲除抑制调节性T细胞扩增及IL-10表达;MHCII辅助分子CD74与LAG-3存在蛋白质相互...     

变应性鼻炎患者外周血中Tr1/Th3细胞的检测和分析

目的:检测变应性鼻炎(Allergic rhinitis,AR)患者和健康对照者外周血中IL-10+CD4+T细胞、TGF-β+CD4+T细胞(分别代表Tr1细胞和Th3细胞的特性)的比例,并探讨其在AR发病中的意义,为AR的治疗提供临床参考。方法:分离19例对粉尘螨过敏的AR患者和19例健康对照者外周血单个核细胞(PBMCs),采用流式细胞术分别检测外周血中IL-10+CD4+T细胞、TGF-β+CD4+T细胞的比例。结果:同健康对照者相比,AR患者外周血中IL-10+CD4+T细胞的比例显著降低[(1.66±0.48)%vs.(3.80.92)%,t=-9.08,P0.01)],AR患者外周血中TGF-β+CD4+T细胞的比例降低[(1.92±0.54)%vs.(4.76±1.12)%,t=-9.94,P0.01)]。结论:外周血中IL-10+CD4+T(Tr1)细胞比例的降低可能是AR发病的一个重要因素,提高AR患者外周血中分泌IL-10的Tr1细胞的比例可能在AR的治疗中具有重要意义。外周血中TGF-β1+CD4+T(Th3)细胞的比例显著降低,可能是AR发病的一个重要因素。但TGF-β1与AR关系的研究较少,特别是外周血中TGF-β1水平与AR的关系研究较少,需进一步研究。     

METTL3调控肿瘤侵袭转移的分子机制研究进展

甲基转移酶样3(methyltransferase-like 3, METTL3)是N⁶-甲基腺嘌呤(N⁶-methyladenosine, m⁶A)甲基转移酶复合体的核心催化亚基,能够催化RNA上的腺嘌呤第6位氮原子发生甲基化。已有研究显示METTL3在多种癌症中异常表达,与肿瘤增殖、侵袭、迁移、凋亡、细胞周期等密切相关。本文对近几年来METTL3调控肿瘤侵袭转移的研究进展进行综述,系统分析METTL3调控肿瘤侵袭转移的分子机制,为肿瘤的治疗提供新的思路和方案。     

alpha-v-beta 3整合素与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展

整合素家族是细胞粘附分子的重要种类之一,主要作用是介导细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的粘附效应。医学 研究证实整合素家族与肿瘤的侵袭及远处转移等生物学行为密切相关。整合素alpha-v-beta-3是整合素家族中的一种重要分子,肿瘤血管内 皮细胞中alpha-v-beta-3的表达水平对肿瘤侵袭转移及血管生成有着重要作用,调节琢v茁3的表达水平可明显影响肿瘤的侵袭转移及肿瘤组 织中新生血管的形成。深入研究整合素alpha-vbeta-3的分子调节机制可以为肿瘤治疗提供新的治疗靶点。     

免疫检查点分子在慢性HBV感染中对T细胞功能影响的研究进展

阻断免疫检查点分子的信号通路可以增强免疫系统功能,这在肿瘤治疗中获得了显著效果。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)慢性感染的原因之一为HBV在体内通过一系列方式来减弱、抑制免疫系统的功能,从而逃避免疫识别和杀伤。HBV可以通过上调病毒特异性T细胞表面的抑制性受体来抑制T细胞活化、增殖和效应。本文总结了HBV导致的人体内T细胞上免疫检查点程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,PD-1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-containing molecule-3,Tim-3)、淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain,TIGIT)的异常表达以及它们影响T细胞功能的机制,揭示了免疫检查点在治疗慢性乙肝中的良好应用前景。     

分子佐剂C3d的研究进展

C3d是补体C3不可再被酶解的最小片段,在抗原特异性免疫建立之前,C3d可识别非已抗原并与之共价结合,增强了抗原递呈细胞的递呈能力、降低了B细胞的活化阈、提高特异性抗体的滴度、促进抗体亲和力成熟等。近年来研究显示,C3d还可以促进抗原特异性细胞免疫应答水平并改变机体免疫应答模式。所以,C3d是连接固有性免疫和获得性免疫的桥梁。本文对C3d的分子生物学特征、生物学功能以及作为分子佐剂可能的分子机制进行了简要总结。     

白介素-3研究进展

白细胞介素-3是白细胞介素家族重要成员之一,在机体的造血调节和免疫调节中起非常重要的作用。它的主要功能是能够迅速促进多能干细胞和各系祖细胞(与其他细胞因子协同作用)如CFU-GM、CFU-G、CFU-M、CFU-Meg、CFU-Ba的定向分化和成熟。IL-3与其他细胞因子的联合应用可增加化疗后肿瘤病人的中性粒细胞和血小板。     

Characterization of a novel anti-human lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) antibody for cancer immunotherapy

ABSTRACT

Lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) is expressed on activated T cells, natural killer cells or B cells, and functions to negatively regulate homeostasis of these cells. Anti-LAG-3 antibodies might be useful for antitumor immunotherapy. In this study, we characterized a novel anti-LAG-3 antibody, LBL-007, which was isolated from a human antibody phage display library. LBL-007 was found to specifically bind to human LAG-3 antigen, but not to human CD4 or mouse LAG-3. LBL-007 bound activated T cells and promoted interleukin-2 secretion. LBL-007 internalization efficacy by endocytosis into different cells was better than that of another anti-LAG-3 antibody, relatlimab analog. Moreover, LBL-007 was able to block LAG-3 binding to MHC class II molecules and liver sinusoidal endothelial cell lectin, and block LAG-3-induced downstream signaling. In mice transplanted with colorectal cancer cells, treatment with either anti-PD-1 antibody or LBL-007 (10 mg/kg per mouse twice a week for three weeks) resulted in a significant delay in tumor growth compared with control IgG treatment, and their combination was even more effective. Serum LBL-007 levels were highly stable in monkeys after a single intravenous injection of LBL-007 at 3, 10, or 30 mg/kg. This study demonstrated that the combination of LBL-007 with an anti-PD-1 antibody is a promising antitumor regimen for immunotherapy of solid tumors in future that deserves further study.     

Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3

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Small Molecule Inhibition of GSK-3 Specifically Inhibits the Transcription of Inhibitory Co-receptor LAG-3 for Enhanced Anti-tumor Immunity

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Glypican-3与肿瘤关系的研究进展

磷脂酰肌醇蛋白聚糖是硫酸乙酰肝素糖蛋白中的一个家族,参与调控个体发育、细胞增殖和分化等过程。其中,磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican-3)与肿瘤的发生发展关系密切,特别是在肝细胞癌中特异性高表达,有望成为一个新的肿瘤标志物。     

二甲双胍抗肿瘤作用及其分子机制的研究进展

二甲双胍是全球范围内治疗2型糖尿病最常用的药物之一,具有使用方便、疗效好、价格低廉且毒副作用小等优点。近年来大量的流行病学研究及体内外实验研究发现二甲双胍能够用于多种肿瘤的治疗及预防,然而其分子机制尚不十分明确;主要包括调节体内胰岛素/IGF-1轴、激活AMPK信号通路、调控micro RNAs的表达、活化Caspase分子、阻断AGEs-RAGE系统等,这些机制为将来二甲双胍应用于肿瘤的预防及临床治疗提供了重要的理论依据。本文针对糖尿病治疗药物二甲双胍在抗肿瘤中的作用及其分子机制进行全面综述。     

The effect of soluble LAG-3 (CD223) treatment in fetal thymic organ culture

Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3; CD223) is structurally similar to CD4 and binds to MHC class II with a 100-fold higher affinity than that of CD4. Soluble LAG-3 (sLAG-3Ig) might be useful for immunotherapy by inducing MHC class II-mediated cell activation. A new form of sLAG-3Ig was constructed containing a critical binding site (D1 and D2 region) to MHC class II, combined with a Fc portion of an immunoglobulin gamma1. After treatment of sLAG-3Ig in fetal thymic organ culture from DO11.10 transgenic mouse, CD4(+) T cell precursors were increased in the positive selection but not affected in the negative selection. Further analysis by treating sLAG-3Ig on thymic epithelial cells revealed that CD40 and MHC class II were up-regulated. These results may demonstrate that the treatment of sLAG-3Ig increases the precursor frequency of CD4(+) T cells by activation of thymic epithelial cells.