基因疗法缓解阿尔茨海默病

一项新研究提出,将细胞生长因子基因的额外拷贝导入阿尔茨海默病病人脑中,可减缓脑退行性变.阿尔茨海默病杀死神经元,而神经元协调全身神经系统信息信号发出.该项研究中所加入的基因,编码神经生长因子(NGF),它为一种蛋白质,作用是维持神经元的生存,并促进神经元之间的信号传递.该基因的载体是病人自身的皮肤细胞.研究者从8位诊断为早期阿尔茨海默病的病人身上,每人取下一小块皮肤,并用无复制能力的病毒将携带人的NGF的基因转移到皮肤细胞中去.然后,科学家将经基因修饰的皮肤细胞注射到每个病人脑中.其中有2个病人因手术后发生脑出血,而被…     

健康神经细胞移植会表现帕金森病特征

研究者发现,将健康的神经细胞移植到帕金森病病人脑中,该病可传播到移植的神经细胞中.在尸体解剖研究中,研究者发现3个帕金森病人中极少数移植细胞获得了帕金森病的特征,但在5个其他接受移植者中,所移植的神经元在病人死亡前表现正常,并仍有功能,此距离手术已有16年.该发现意味着用干细胞可治疗帕金森病,这就提议可以将健康的神经细胞移植到病人脑中去,以取代被帕金森病损伤的脑细胞,这种疗法并能部分缓解症状,主要是病人肢体运动机能失控的症状.在该项研究中,医师从类胚胎干细胞中,而不是从人的胎儿中获取新神经细胞.大多数移植的神经元能健康存活下来,预示干细胞方法的可行性.但是科学家需要了解为什么有些细胞意外地发生类帕金森病.有一组3项研究发表在在线2008年4月6日的Nature Medicine上,研究由瑞典、英国、加拿大和美国的几位科学家做的,他们在移植接受者脑中搜寻细胞中是否含有α 突触核蛋白(alpha-synuclein)凝块.在神经细胞中出现这种凝块是帕金森病的常见特征.在3个相关病人中,仅有2～5%移植的神经细胞中含有这种α-突触核蛋白凝块.这就提示在移植过程中需化几十年时间才能使大多数移植细胞含有α-突触核蛋白凝块.研究者说,现在尚不清楚,为什么有些移植细胞会发生α 突触核蛋白凝块.有人提示在靠近移植的病变脑区中,α-突触核蛋白存在会诱导产生更多的一种链状反应蛋白质.有一位科学家,他曾做过61例将神经细胞移植到帕金森病人的手术,但他未参加该项新研究.他评论道,α-突触核蛋白的出现也可以用其它原因来解释,例如,在移植期间加压于细胞便可引起细胞生长出差错而产生α-突触核蛋白.α-突触核蛋白与帕金森病之间的联系问题仍有争论,因为α-突触核蛋白有时在非帕金森病的人神经细胞中也可以找到.这正表明了这些移植方法是多么复杂,但这并不意味着干细胞移植对帕金森病是无用的.(李潇摘译自Patrik Barry:Science News, April 12,2008,Vol.173,p.229)     

F_1-ATPase作为微型发动机

微型的机器需要微型的发动机 .现在 ,研究者已为一个微型发动机设计了一个开关 ,该微型发动机是一个仅为 11纳米 (nm)宽的旋转的蛋白质片段制成的 .这种微型发动机是以天然蛋白质为基础的 ,很可能有朝一日能开动纳诺规模的机器 ,例如药物传送系统 ,研究者在 2 0 0 2年 1月份的NatureMaterials上描述了他们的这种可控制的微型发动机 .他们所用的蛋白质是一种酶 ,称为ATP合酶 ,其可产生细胞燃料———ATP .研究者所专门研究的是一种ATP合梅的旋转片段 ,称为F1 ATPase .许多研究者已经考虑到这种蛋白片段以及其他的旋转蛋白质 ,他们着眼…     

金属纳米棒用作基因治疗中的基因载体

将促进健康的基因送递到身体的细胞中去对预防与治疗疾病有重大意义 .然而 ,这些基因的载体现在用于基因治疗的通常是病毒或合成物质 ,包括高聚物 .前者可能引起有害的免疫反应 ,而后者可能有毒性 .现在生物医学工程师们已设计了一种技术 ,即利用金属的纳米棒作为基因载体 ,正如研究者所说 ,可以避免以上危险性 .在 2 0 0 3年 10月的NatureMaterials上 ,研究者描述他们如何制造这种二元金属棒的 ,这种二元金属棒经测量 ,长度为 2 0 0纳米 ,直径为 10 0纳米 .该金属棒一半由镍制成 ,另一半由金制成 .研究者将带有一种基因的DNA连接到镍的这…     

使与痴呆相关的蛋白质失活的新药(CPHPC)

在阿尔茨海默病患者中血液中形成血清淀粉样蛋白Ｐ ,其加剧与淀粉样蛋白分子相连接 ,形成较为持久的沉积物 .研究者尚未揭示这种沉积物是否会引起阿尔茨海默病 ,或这种沉积物是阿尔茨海默病所造成的结果 ;但是许多科学家争论表明 ,限制淀粉样蛋白沉积物会对病人有益 .研究者在 2 0 0 2年 5月 16日的Ｎａｔｕｒｅ上证明有一种药物 ,称为ＣＰＨＰＣ ,可以减少血液中以及淀粉样蛋白沉积物中的血清淀粉样蛋白Ｐ的量 .ＣＰＨ ＰＣ是一个首字母缩写词 ,其原文为Ｒ 1 [6 [Ｒ 2 ｃａｒｂｏｘｙ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ 1 ｙｌ] 6 ｏｘｏ ｈｅｘａｎ…     

快速检测血栓的尿检试纸

美国麻省理工学院应用纳米技术开发出一种尿检试纸,可快速检测出血液中的凝块。 血液凝固是与血液中的凝血酶有关,应用氧化铁纳米粒子,涂有专门与凝血酶肽（短蛋白质）相互作用的多肽,注入老鼠体内后,会经过整个鼠体。当该粒子遇到凝血酶,在特定的位置上裂解肽类,释放的片段最终顺着动物的尿液排泄。在处理收集的尿液样本时发现,含有特定多肽标记物抗体的碎片识别这些蛋白质片段,尿液中标记物的数量与凝固在小鼠肺中的血液凝块水平成正比。用质谱仪对片段质量分析来进行区分,或用抗体测试样本,更为简单且便宜。     

痰样品检验预报早期肺癌

医生对肺癌往往诊断过迟 ,使病人丧失及时手术的机会 .现在研究者发现 ,引起 2个抗癌基因畸变的ＤＮＡ高甲基化可帮助早期诊断肺癌 .研究者在二十世纪 70年代 ,从 2 1个患有鳞状细胞癌的病人取得痰样品进行检查 ,这些病人中有些已诊断为肺癌 ,有些则尚未诊断为肺癌 .所有这些人都是吸烟者 ,大多数人在工作时暴露于镭射气 .所有这 2 1个病人证明是有ＤＮＡ高甲基化的异常情况 ,这种ＤＮＡ高甲基化影响编码ｐ1 6和ＭＧＭＴ这 2个抑癌蛋白的 1～ 2个基因 .研究者在 2 0 0 0年 1 1月 1日的ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ上报道 :这 2 1个病人中有…     

血中ADMA浓度可预报子痫前期的发生

研究者发现 ,在发生子痫前期以及发生妊娠晚期并发症的某些孕妇中 ,有一种使血管收缩的天然化合物含量过多 .测试这种化合物可邦助医生在孕妇发生高血压或其他症状之前确定其发生子痫前期的危险性 .今年早期时候鉴定了一种蛋白质 ,可引起子痫前期 ,现在发现的该化合物可能与这种蛋白质一样在引起子痫前期中起作用 .新研究所发现的天然化合物称为不对称二甲基精氨酸 (ADMA) ,其作用是抑制血管扩张剂—氧化氮的产生 .子宫内的血管必须扩张才能给胎儿供应足够的氧和营养 .医生诊断子痫前期的根据通常是孕妇有高血压 ,同时有面部、手足水肿、…     

阿尔茨海默病的病因及遗传与病理学分析

阿尔茨海默病的真正成因至今仍然不明,医学界普遍认为阿尔茨海默病病患主要是在大脑中发现有Tau蛋白以及类淀粉样蛋白(Amyloid)堆积,并且认为这两种蛋白质可能是造成阿尔茨海默病的病变原因.本研究综述了迄今为止最为流行的几个不同的假说,遗传与基因以及病理学,试图解释阿尔茨海默病的病因及其分子机理,为预防、治疗和护理阿尔茨海默病提供参考.     

Pin 1酶破坏tau蛋白緾结

科学家报道 ,有一种酶阻止老年小鼠的脑细胞发生蛋白质结 ,而这种蛋白质结正是阿耳茨海默病的标志之一 .该酶称为Pin 1,其可形成记忆丧失疾患的新疗法的基础 .Pin 1是在 1995年发现的 ,研究者后来证明Pin 1与一种称为tau的蛋白质相互作用 ,tau是阿耳茨海默病中两种脑损害中一种     

去除供体血中朊病毒的方法

科学家已开发了一种方法,可使突变型蛋白质从血液中过滤掉,这种蛋白质引起人型疯牛病.该新方法可能加强供体血的安全性.称为朊病毒的感染性蛋白质引起疯牛病、羊搔痒症以及人的变种克-雅氏病(vCJD).自从上世纪80年代早期以来,在全世界范围内,医生诊断出200例以上的人致命性疾病,其中大多数病例是因食用沾染朊病毒的牛肉所致.然而,有证据证明,至少3个人罹患该病是因为输入带朊病毒的血.科学家正在研究如何减少染上朊病毒的牛肉的危险性.美国和日本的研究者在2006年12月31日NatureBiotechnology上报道,他们研制出一种工程牛,它被去除引起疯…     

四种蛋白质促进乳癌扩散

虽然科学家在发现和抗击癌生长上已取得重大进展,但是在确实哪些蛋白质促进了癌的扩散和转移上则较少成功.科学家用小鼠进行研究,现已证明有4种蛋白质协作对肿瘤细胞的生长与扩散起作用.这4种蛋白质出现在肿瘤转移之前.这4种蛋白质包括1种称为环加氧酶的炎性酶,1种称为表皮调节素(epiregulin)的蛋白质,它包含在细胞生长中,还有2种酶与营养肿瘤的血管生长有关.为了测试这些蛋白质的作用,研究者将转移的人乳癌细胞移植到小鼠健康的乳腺组织中去.研究者是将基因工程化的乳癌细胞转入小鼠中去,故而这些癌不能产生部分或全部这4种蛋白质.癌出现快速生长是由于补足了这4种蛋白质.已证明,癌缺乏其中1～2种蛋白质便放慢生长,而缺乏这所有4种蛋白质便完全停止生长.在进一步的试验中,缺乏这种蛋白质的癌所生长的血管分支少而短,而有这种蛋白质的癌所生长的血管分支很多且发生渗漏.研究者在2007年4月12日的Nature上作了报道.这种渗漏使癌细胞逃逸进入血管.然而,癌的转移比其单纯移动条件更高,癌细胞必须扎根于不同类的器官中,并在那里生长.在一项单独的试验中,将乳癌细胞静脉注射于小鼠,证明减少所有这4种蛋白质便抑制癌细胞在肺的定居.研究者也分析了含有充分补足的这4种蛋白质的乳癌细胞迁移到肺的情况.这些小鼠中有些接受了抑制这4种蛋白质的药物.在不同类的组织中,24天内未见癌生长的小鼠,用药物治疗者仅见研究者所称的“微量转移”,即仅被肺毛细血管捕获,而不是扩散到肺中.有科学家在Nature附件中说,该实验揭示了癌转移的新细节,并鉴定了癌特定蛋白质在各阶段的作用.然而,人要治愈癌症是在小鼠试验之前.虽然已经过革新,新试验只须历经数星期,但在此时间框架内,许多癌症病人对转移的治疗反应也还良好.在小鼠身上癌症的负担按比例来说,要比人乳癌所面临的负担小得多.将蛋白质亚组单独立出来研究其与癌转移的关系是极其有力的措施.可以抑制这4种蛋白质的药物有2种已见市场：即西妥昔单抗(cetuximab),其商品名为艾比特思(Erbitux),是一种抗癌药;环氧化酶 2抑制剂(cele coxib),其商品名为塞来昔布(celebrex),是一种抗炎药.有一种药物抑制其他2种蛋白质,已在人身上试验,但尚未上市.     

用海藻糖治疗亨廷顿舞蹈病

亨廷顿舞蹈病病人脑中逐渐丧失神经元,这是因为缺陷蛋白质在神经元内结块所致.日本科学家报道,单糖海藻糖可在试管中和动物试验中阻止这种蛋白质凝结.除海藻糖以外,可能抗击亨廷顿舞蹈病的还有抑制启动细胞死亡的酶、抗生素和其他抑制蛋白质凝结的化合物.在即将出版的NatureMedicine中,研究者指出,在带有亨廷顿舞蹈病译本的小鼠中,饲喂海藻糖者比同窝仔中不饲喂海藻糖者活得更长,并有效地抵挡了亨廷顿舞蹈病.粗略估计,美国约有30 0 0 0人患有亨廷顿舞蹈病,该病的特征是共济失调、言语不清、吞咽困难以及其他问题.该病通常在中年时出现,起因…     

揭示核糖体结构的秘密

近年来有科学家利用Ｘ射线晶体学、电子显微镜以及电子计算机绘制而成了核糖体的高分辨率图谱。该图谱揭示出一种细菌核糖体的 2个亚基的主要组成部分中的 2个ＲＡＮ分子及 31个蛋白质的大多数结构。耶鲁大学的ＰｅｔｅｒＢ .Ｍｏｒｒｅ在 2 0 0 0年 8月 11日的Ｓｃｉｅｎｃｅ上报道 ,他们从核糖体晶体中发现有一种非预料中的蛋白质包围了一个预料中的卷曲的ＲＮＡ。这种蛋白质经常有一个球状部分 ,另外还有一根短链延伸深入到核糖体结构中去。研究者将一种新分子导入核糖体 ,这种新分子停靠在肽键形成部位 ,由此他们进一步证实了位于隧道结…     

外泌体作为肿瘤标志物的研究进展

外泌体是细胞内源性囊泡样生物纳米级膜结构,直径大小在40～100 nm之间,可由各种类型的细胞分泌释放。外泌体具有许多功能,如蛋白质、mRNA、miRNA和脂类的细胞间运输和传递,以及抗原递呈,还可能具有致癌的能力。肿瘤细胞所分泌释放的外泌体在肿瘤的发生、发展以及迁移等生理和病理过程中发挥重要的作用。目前从肿瘤外泌体中寻找特异性标志物已成为肿瘤研究者重点关注的方向,对肿瘤早期诊断、疗效评价和预后分析具有重要的意义。就近年来外泌体在肿瘤研究和诊断中的研究进展进行了综述。     

成年和老年小鼠脑蛋白质组双向电泳图谱比较

使用双向电泳(2-DE)比较成年和老年小鼠脑蛋白质差异,从分子水平初步探索老年脑蛋白整体变化规律.以固相pH梯度等电聚焦为第一向,SDS-聚丙烯酰胺凝胶水平电泳(PAGE)为第二向进行2-DE.图象分析软件Imagemaster^® 2D Elite分析电泳图谱.重复性实验结果显示,同组样品在三次不同实验中所得蛋白质斑点数目的相对标准差（变异系数）为4.43%±0.25%;同一蛋白质斑点在三次实验中等电点、分子质量和蛋白质量的相对标准差分别为8.76%±5.14%, 13.00%±4.22%和10.84%±9.16%.成年和老年小鼠脑组织2-DE图谱分别获得996和1256个蛋白质斑点,其中8个蛋白质在老年脑组织中含量降低,20个蛋白质斑点含量增加.另至少有4个蛋白质斑点在老年脑组织中缺失,14个蛋白质点为老年脑特有. 以上差异点的发现为研究脑老化和退行性疾病机理提供了有益的线索.     

百忧解治疗抑郁症的机理

有一项新研究表明，抗抑郁药刺激海马中神经元的生长，并加速年轻的脑细胞趋向成熟，该成熟过程可能就是抗抑郁药缓解抑郁症的机理.氟西汀((fluoxetine)商品名为百忧解(Prozac),自20世纪80年代起,便用于治疗抑郁症. 百忧解与其它的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)阻断神经元吸收5-羟色胺的能力,由此升高脑中活性神经递质的水平.当抑郁症患者开始服用这种药物后, 脑中5-羟色胺水平迅速提高,但通常要在服药2～4周后,病情才会开始好转.该新研究发表于2008年2月6日Journal of Neuroscience,它提示,该抗抑郁药延迟发挥作用是由于5-羟色胺刺激神经元的生长、成熟与整合入脑需要一定时间.研究者用一种特殊培育的神经过敏小鼠品种来试验百忧解的长期疗效. 研究者发现,在用百忧解治疗的小鼠的脑内,海马（脑中设及学习与记忆的部分）的齿状回中,有许多更为新生的神经元.不仅用百忧解治疗的小鼠的神经元更为年轻，而治疗的小鼠比未治疗的小鼠，其神经元有更多的分枝伸展，称为树突.树突对于该神经元与其它神经元之间的联系和布线细胞（wiring cells）进入脑的大部分网络，都具有重要作用.研究者用这些小鼠做了一个行为的试验来观察是否有更多新生的神经元对于脑功能变化是重要的.在此试验中，小鼠禁食1 d. 研究者将小鼠放在陌生的笼子中，笼子中间的盒子里放着可吃的小糖丸.小鼠经常被吓得卷缩在角落里，但用百忧解治疗2周后，小鼠便去接近小糖丸了.不论小鼠是否经用百忧解治疗,它们的海马都经过X射线照射,防止形成新的觅食神经元.该结果说明,海马中新生的和成熟的神经元对于百忧解发挥作用都是重要的.但这并不是抗抑郁药发挥作用的唯一途径. 研究者说，我们虽然不知道，所有起作用的百忧解是否都是作用于年轻的神经元的，而其中哪一个年轻神经元的作用是重要的. 现在也还不知道,在形成抑郁症时海马的形态是怎样的.可能海马的周围部分设及调节情绪，这可能是通过相连结的区域，诸如扁桃体来帮助处理加工情绪的.抗抑郁药可能启动海马的变化来缓解抑郁症症状，但可能并不是靶向抑郁症的病因.然而,了解抗抑郁药是如何起作用的，将提供线索来了解脑网络的布线情况及精神病时脑内出了什么问题.了解这些是为了了解在投药慢性药物时出现的脑细胞和脑回的变化，从而认识整个系统是如何运转的. (李潇摘译自Tina Hesman Saey: Science News, February 9, 2008,Vol.173,p.83)     

内脏蛋白质降低胰岛素水平而延长寿命

胰岛素含量低的蛔虫,趋向于活得更长,有一项新研究鉴定了一种蛋白质,其可解释个中缘由.低胰岛素水平加强了该蛋白质在内脏中的活性,从而因避免细胞损伤而能够延长寿命.研究者说,人类与其他哺乳类有一组类似的蛋白质,提示在人中,胰岛素也很可能影响这些蛋白质的活性.该发现可以帮助解释为什么在动物中限制热卡的饮食能延长寿命,以及为什么糖尿病会减少寿命.该蛋白质与胰岛素的关系是引人感兴趣的.然而,我们需要更多的研究才能证明这种蛋白质与胰岛素的关系对于饮食或是糖尿病能起很大作用.科学家自20世纪30年代以来就已知道,给酵母与许多动物品种喂饲严格限制的饮食时,包括喂饲比正常动物低1/3卡路里的饮食,它们比正常动物多活30%～50%.人们经常观察到这种严格限制的饮食可以改善胰岛素的敏感性.胰岛素的敏感性改善后,可引起身体少产生胰岛素.在另一个极端,2型糠尿病人的胰岛素敏感性低,故而需要产生更多的胰岛素来补偿.研究者研究了蛔虫胰岛素如何调节一种称为SKN-1的蛋白质,该蛋白质与解毒酶相结合为一个家庭来清除自由基而保护细胞—在细胞世界中,自由基的破坏作用可以缩短寿命.研究者发现胰岛素降低SKN-1活性,抑制解毒酶,从而使细胞失去较多保护.加入SKN-1额外的基因拷贝来提高SKN-1水平,可延长蛔虫的寿命达30%～50%,研究者在2008年3月21日Cell上作了报道.增加SKN1足以使寿命延长,这个事实是非常重要的研究成果.这是SKN-1确实与寿命有关的证据.去年Nature上发表一项研究表明,蛔虫头脑神经细胞中的SKN 1对于因限制热卡而延长寿命的作用是至关重要的.而新研究表明,内脏蛋白质的变种以不同的方式影响寿命——其中之一为胰岛素的调节控制作用.为什么胰岛素可以缩短动物的寿命,有一个解释,即胰岛素需要一个氧化的化学环境——即与自由基友好共处——以发挥其调节血糖的基本作用.为了消除自由基,解毒酶创建了相对的环境来减少解毒酶.故而,身体很可能以细胞稍微损伤来换取胰岛素作用的改善.哺乳类的SKN1的译本可能给研究者提供新的药靶来试图开发延长寿命的药物.     

MDR1基因变体的不同密码子组成

相同的蛋白质研究者指出,基因序列中个别碱基的转换可以修饰该基因所编码的蛋白质,即使转换并未改变由哪一个氨基酸组成蛋白质.该发现搅乱了一个中心观点,即由相同的氨基酸制造的蛋白质是完全相同的.DNA含有称为核苷酸的组分,它由A、T、C、G四个字母符号表示.这些字母中的3个字母组成1个密码子,密码子中任何1个字母发生阻断时,便会向制造细胞蛋白质的机器发出信号,并加上1个特别的氨基酸来延长蛋白质的链.在20个氨基酸中,每个氨基酸都能由两个或两个以上的密码子编码.生物学家长期以来认为,一个密码子转换成另一个密码子时,不会改变最终蛋白质的结构,只要这两个密码子都是指导制造蛋白质的机器插入相同的氨基酸.然而,研究者的实验使他们怀疑这种沉默的突变会导致极大的差异.研究者研究了为什么某些癌对化疗不起反应.他们发现有一个小泵,称为P-糖蛋白,位于细胞表面,可以将药物从细胞中推出去.某些药物对癌无效是因为其具有某种形式的P-糖蛋白.研究者注意到个别癌症患者的泵有时表现出不同的功能,尽管这些泵的蛋白质由完全相同的氨基酸组合而成.为了研究沉默的突变是否起作用,研究者研究了称为MDR1的基因的不同变体,该基因制造P-糖蛋白.MDR基因的这些变体含有制造相同氨基酸的不同密码子,研究者将该变体插入人或猴的细胞后,正常时不会制造出该泵.研究者发现,特殊的密码子组合会影响细胞泵出不同癌症药物的速度.有一个突变体的密码子称为C3435T,似乎特别重要.该密码子制造异亮氨酸,正如其副本,即该泵的基因以大多数通常形式制造异亮氨酸一样.然而,细胞具有组合MDR1的两种突变的典型密码子,一种在有效的平均水平之上泵出某些药物,而另一种则在有效的平均水平之下泵出某些药物.研究者在即将出版的2006年12月21日的Science上报道,他们推测一个典型的密码子会影响该细胞装配P-糖蛋白的速度.改变了一种蛋白质的制造速度,便塑造了该蛋白质稍有差异的最终形态.有人指出,含有相同氨基酸的蛋白质的差异可能非常普遍,只是我们现在还未完全认识. (李潇摘译自C.Brownlee:Science News Doc 23.9.30,2006,Vol.170,p.     

国外动态

将蛋白质锁定在活性构型ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＮｅｗｓ 2 0 0 1年 2 1卷 14期报道 :哈佛医学院 (Ｂｏｓｔｏｎ ,ＭＡ)的研究者将一种蛋白锁定在活性构型而增加了对靶标的结合特性。这个发现可能在诊断和开发药物中发挥重要作用。众所周知 ,单个的蛋白分子可以形成不同的形状或构型 ,一般分为活性构型和无结合活性构型。在溶液中的蛋白有一部分蛋白分子以一种构型存在 ,而另一些分子则以另一种构型存在。目前研究者利用二硫键这种不容易断裂的共价键可使蛋白质分子保持结合活性的构型。ＴｉｍｏｔｈｌｙＳｐｒｉｎｇｅｒ和其同事研究整…