Raf激酶抑制蛋白在信号传导通路及凋亡中的关键作用

细胞维持自身的完整性存在众多调控,避免它从一个生物学状态到另一个状态随意的转换。Raf激酶抑制蛋白（Rafkinase inhibitor protein,RKIP）,属于磷脂酰乙醇胺结合蛋白（phosphatidylethanolamine binding protein,PEBP）家族的成员,是新的一类信号级联传导的调节器来维持细胞自身平衡。RKIP可以抑制MAP激酶途径（Raf-1／MEK／ERK）,G蛋白偶联途径（G—protein coupled receptor,GPCR）,以及NF-κb途径。正因为RKIP在这些信号传导中的作用,使其在细胞凋亡过程中发挥了关键性的作用。更加深入的了解RKIP如何在肿瘤细胞调控表达,了解它如何对细胞凋亡、信号传导产生影响可以为人类治疗癌症起到极大的推动作用。     

Raf激酶抑制蛋白(RKIP)的生物学功能研究

Raf激酶抑制蛋白（Raf kinase inhibitor protein,RKIP）属于磷脂酰乙醇胺结合蛋白（phosphatidylethanolamine-binding protein,PEBP）家族,广泛存在于各种生物中,参与了对细胞内多种信号转导通路的调节作用。RKIP可以与Raf-1结合,从而抑制MAPK信号转导通路,并参与了对G蛋白偶联受体信号通路和NF-κB信号通路的调控。RKIP在膜的生物合成、精子发生、神经发育和细胞凋亡等生理过程中发挥重要作用,并参与了老年痴呆症及糖尿病等的病理过程。此外,近年来的研究表明RKIP是一个新的转移抑制因子,可以抑制前列腺癌、人乳腺癌和黑色素瘤细胞的转移,并已成为一个新的前列腺癌诊断标志物。     

Raf激酶及其活性抑制剂的应用

Raf／MEK／ERK信号转导通路广泛参与了细胞的生长、分化和凋亡等过程,但Raf激酶活化的确切过程尚未阐明。研究发现多种蛋白参与了Raf激酶活性的调节过程,因此,应用Raf激酶的抑制剂或者通过调节影响Raf活性的蛋白可以达到下调Raf活性,抑制细胞增殖的效应。     

蛋白酪氨酸激酶DDRs的结构和功能研究进展

盘状结构域受体酪氨酸激酶（discoidin domain receptor tyrosine kinases,DDRs）是一类受体型蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases,RTKs）,在哺乳类有两种,分别为DDR1和DDR2。它们在多种组织都有表达,DDR1在某些肿瘤组织中表达增高。DDRs在结构上有两大特点：一是胞外区有一盘状结构域（discoidin region,DR）,二是胞外区有一长的邻跨膜区（justatransmembrane region,JR）。多种胶原都是它们的配体。胶原与DDRs的结合可使DDRs发生延迟而持久的磷酸化,其中胶原与DDR2的结合可上调MMP－1表达。     

Modulation of the MAP kinase signaling cascade by Raf kinase inhibitory protein

Proteins like Rafkinase inhibitory protein (RKIP) that serve as modulators of signaling pathways, either by promoting or inhibiting the formation of productive signaling complexes through protein-protein interactions, have been demonstrated to play an increasingly important role in a number of cell types and organisms. These proteins have been implicated in development as well as the progression of cancer. RKIP is a particularly interesting regulator, as it is a highly conserved, ubiquitously expressed protein that has been shown to play a role in growth and differentiation in a number of organisms and can regulate multiple signaling pathways. RKIP is also the first MAP kinase signaling modulator to be identified as playing a role in cancer metastasis, and identification of the mechanism by which it regulates Raf-1 activation provides new targets for theraoeutic intervention.     

哺乳类细胞中周期蛋白依赖激酶抑制因子

近两年,人们相继发现了一组能结合性抑制周期蛋白依赖激酶（ＣＤＫｓ）活性的蛋白因子──ＣＤＫ抑制因子（ＣＫＩｓ）。它们分别是：ｐ２１、ｐ１６、ｐ１５、ｐ２７和ＣＤＩｌ。ｐ２１和ｐ２７有一定同源性,能抑制多种ＣＤＫｓ的活性;ｐ１６和ｐ１５则同源性更高,能特异地与ＣＤＫ４、ＣＤＫ６结合;ＣＤ１１的结合特异性还有待进一步的研究。ｐ２１的表达受ｐ５３的正调控;ＴＧＦ－β则上调ｐ１５的表达以及ｐ２７的抑制活性。以上表明ＣＫｌｓ不仅是ＣＤＫｓ活性的调控者,而且还是抑癌因子与细胞周期调控之间的直接联系者。     

ＪＩＰ—一种新型的胞浆抑制蛋白

JIP（JNK相互作用蛋白）是JNK的一种特异性胞浆抑制因子,引起卢JNK在胞质中滞留,阻止c-Jun、ATF-2、EIK等转录因子的活化,抑制受JNK调控的下游基因的表达,另外,JIP作为支架蛋白在MAPK信号途径发挥重要作用,现在JIP已作为一种新型的生物分子工具应用于JNK/SAPK/MAPK的研究,在哺乳动物中,发现了JIP的同源基因IB1,JIP参与了Glut2和胰岛素基因的表达,JIP作为肿瘤治疗候选的分子药物,可能在肿瘤治疗中发挥重要作用。     

凋亡抑制蛋白Survivin 研究进展

存活素(Survivin)是凋亡抑制蛋白家族成员之一,具有抑制细胞凋亡和调节细胞周期的双重功能,主要表达于胚胎和发育的胎儿组织中,高表达于大多数恶性肿瘤组织,而在终末分化成熟的正常成人组织中无表达或低表达.本文就Survivin的结构、作用机制、组织分布及其在肿瘤治疗中的研究进展作一综述.     

整合蛋白介导的信号传导研究进展

整合蛋白是一类分布广泛的细胞粘附分子。细胞表面的整合蛋白与相应的配体结合后,可将胞外信号传入胞内。此种信号传导途径涉及到多种蛋白激酶、ＳＨ２－ＳＨ３衔接蛋白、小分子量ＧＴＰ酶以及磷脂酶等,其中聚焦粘附激酶的结构及其功能研究进展迅速。     

胃癌相关新蛋白Raf激酶抑制蛋白相互作用蛋白质的鉴定

Raf激酶抑制蛋白(RKIP)的异常表达在胃癌的发生发展中起重要的作用,为了阐明其作用机制,应用脂质体将RKIP-3xFLAG-pcDNA3.1质粒转染至SGC7901细胞,建立RKIP-3xFLAG高表达的SGC7901细胞;并利用3xFLAG标签的亲和层析技术联合质谱分析,分离、鉴定与RKIP相互作用的蛋白质,并应用免疫共沉淀联合Western-blot进一步验证质谱结果．共鉴定出66个RKIP相互作用蛋白质,功能分类包括蛋白质代谢酶类、生物氧化相关酶类,细胞骨架蛋白、分子伴侣、信号转导相关蛋白、酶解相关蛋白等．并首次证实14-3-3蛋白与RKIP存在相互作用．为阐明RKIP在胃癌发生发展中的作用机制提供了重要的线索,为胃癌的早期诊治及预后监测提供了新的靶点．     

植物MAP激酶级联途径研究进展

MAP激酶(促分裂原活化蛋白激酶)级联途径可以将不同的细胞膜感受器与细胞应答联系起来,响应各种生物以及非生物胁迫,在植物激素信号以及细胞分裂和发育过程中发挥着重要的作用.为有效地传递各种特异信号,MAP激酶级联相互交叉形成复杂的信号传递网络.近年来,随着功能获得型突变体、功能缺失型突变体的获得以及其它一些新技术的应用,进一步阐明了MAP激酶级联途径在信号传导过程中的功能和作用.本文主要对植物MAPK级联途径在信号传导过程中交叉串通以及复杂性的最新研究结果进行综述.     

Raf-1激酶与肿瘤治疗

自Raf激酶被证明为逆转录病毒致癌基因的产物以来,逐渐成为人们研究的热点。研究表明,Raf激酶既是Ras的效应物,又能作为ERK信号通路中的重要组分,成为活化的Ras和ERK之间的一个重要纽带。Ras-Raf-MEK-ERK信号通路参与了细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。作为这一信号通路上的节点蛋白,Raf激酶在肿瘤发生过程中起着关键作用。Raf家族成员Raf-1（cRaf）在调控细胞运动和凋亡过程中发挥关键作用,它既可以通过抑制促凋亡激酶ASK1和MST2活性来抑制细胞凋亡,也可以通过激活Rok-α的活性来促进细胞迁移。该文主要综述了Raf-1激酶的调控机制及其在肿瘤发生过程中的作用,同时也总结了以Raf-1为靶点的肿瘤治疗的最新进展。     

活化素受体样激酶 1与相关疾病研究进展

摘要：活化素受体样激酶 1 ( Activin receptor-like kinase 1, ALK 1)是转化生长因子β（Transforming growth factor β, TGF-β）超家族的 I 型受体。ALK 1 表达于多个物种中,而且特异的高表达于内皮细胞和血管发生旺盛的组织,在血管网络的形成和稳态维持过程中发挥着重要作用。ALK 1 基因的异常表达会导致遗传性出血性毛细血管扩张症( Hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT）在内的多种疾病。本文旨在对 ALK 1 信号传导通路,ALK 1 蛋白结构,ALK 1 的功能,ALK 1 异常导致的疾病以及基于 ALK 1 的抗血管生成疗法等方面进行阐述,希望可以对未来 ALK 1 结构,功能的研究以及以 ALK 1 为靶向的药物开发有所帮助。     

整合素连接激酶与肿瘤

整合素连接激酶（integrin—linked kinase,ILK）是一种Ser／Thr蛋白激酶。ILK可以与整合素结合,以依赖于P13K的方式激活,参与多种信号传导通路,包括整合素、生长因子及Wnt信号传导通路。ILK在调节细胞黏附、凋亡、铺展、迁移、生长、细胞周期、肿瘤形成等过程中发挥重要的作用。目前已经发现ILK在多种肿瘤中高表达,包括：神经胶母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、甲状腺肿瘤、卵巢癌、结肠癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等。目前国内外大量实验证明ILK和肿瘤密切相关,所以ILK将成为肿瘤基因治疗和肿瘤药物的理想靶位点。     

IκB激酶研究进展

NFκB是一类具有重要生理功能的转录因子,能调节许多细胞基因的表达,在细胞的生理活动中具有重要作用。在静息细胞中,NFκB以无活性的形式存在于胞质中。受信号刺激后,NFκB被激活。IκB激酶在NFκB激活中起着重要作用。介绍了IκB激酶的组成、活性调控及生理功能 。     

肿瘤细胞表面蛋白KAI1与内皮细胞表面蛋白DARC的相互作用抑制肿瘤转移

KAI1也称为CD82，是最近发现的位于人11p1.2染色体的前列腺癌转移抑制基因。CD82的表达产物为KAI1，是一种属四次跨膜超家族的细胞表面蛋白，同时也是白细胞表面标记物。临床研究表明，KAI1表达的减少能够促进多种肿瘤的转移。反之，在多种动物模型中发现，CD82表达的增加能显著的抑制肿瘤的转移。因此，推断KAI1与肿瘤转移相关，但具体机制尚不了解。最近，Suchafita Bandyopadhyay等人的研究揭示了这一机制。     

植物蛋白激酶研究进展

蛋白激酶是一类磷酸转移酶,其在细胞信号转导过程中起到较为重要作用.目前,在不同植物中分离了各种蛋白激酶基因.相关研究报道表明,这一类蛋白酶基因参与了植物的抗逆性、生长发育以及信号转导等一系列生命活动进程.着重从植物蛋白激酶分类、结构及其功能研究几个方面进行综述.     

CIP—KIP细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子家族

细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子（ＣＫＩ）是细胞周期调控网络的主要成员之一,在周期调控中具有重要的地位,ＣＩＰ－ＣＫＩ两个家族之一,与细胞生长分化和肿瘤发生方面有极其重要的关系。本文对ＣＩＰ－ＫＩＰ家族的细胞周期调控,基因敲除以及促ＣＤＫ／ＣｙｃｌｉｎＤ装配功能的最新进展进行综述。     

RKIP低表达与鼻咽癌侵袭转移和NF-κB信号通路活化相关

为筛选鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)发病相关的蛋白质,采用双向凝胶电泳(two-dimensional electrophoresis,2-DE)和质谱(mass spectrometry,MS)技术比较NPC组织与癌旁正常鼻咽上皮组织(adjacent normal nasopharyngeal epithelial tissue,ANNET)蛋白质表达的差异,鉴定了21个差异蛋白,其中Raf 激酶抑制蛋白(Raf kinase inhibitor protein,RKIP)等9个蛋白质在NPC组织中的表达水平低于ANNET．为探讨RKIP在NPC转移中的作用和机制,采用Western blot检测RKIP在不同转移潜能的5-8F和6-10B NPC细胞中的表达水平,采用免疫组化方法检查RKIP在石蜡包埋NPC组织、正常鼻咽上皮组织(normal nasopharyngeal epithelial tissue,NNET))及颈淋巴结转移NPC组织(lymphnode metastatic NPC,LMNPC)中的表达水平,采用脂质体转染方法将正义、反义RKIP表达质粒及其相应空白载体分别转染5-8F和6-10B细胞,建立相应的稳定转染细胞系,分析RKIP表达水平改变对NPC细胞体外侵袭能力和NF-κB信号通路活性的影响．结果显示：RKIP在高转移5-8F细胞中的表达水平低于非转移6-10B细胞、在NPC组织中的表达水平低于NNET、在转移癌中表达缺失．上调RKIP表达能抑制5-8F细胞的侵袭能力,而下调RKIP表达能增强6-10B细胞的侵袭能力;上调RKIP表达能降低5-8F细胞的p-IκB-α水平和NF-κB的转录活性,而下调RKIP表达能增加6-10B细胞的p-IκB-α水平和NF-κB的转录活性．研究结果提示,RKIP 可能是NPC的一个转移抑制蛋白,RKIP表达下调可能通过活化NF-κB信号通路促进NPC细胞侵袭和转移．