靶向宿主代谢重编程的溶瘤病毒调控策略

溶瘤病毒是一类天然的或经过基因编辑后能特异性在肿瘤细胞中复制、发挥抗肿瘤效应的病毒。溶瘤病毒的抗肿瘤效应主要通过以下两个方面实现：a. 直接的溶瘤效应，例如诱导肿瘤细胞发生凋亡、促使细胞裂解等；b. 溶瘤病毒作为一种激活免疫的药物，通过诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫，达到清除肿瘤的目的。溶瘤病毒疗法作为免疫疗法的一个重要分支，因其具有肿瘤特异性，便于基因改造等优点，成为该领域的研究热点。截至目前，处在临床实验招募和完成阶段的溶瘤病毒疗法虽然已达100多例，但已批准上市的产品仅有4款。溶瘤疗法应用于肿瘤治疗领域还面临着诸多挑战。因此，系统性回顾溶瘤病毒的改造策略，深入了解溶瘤病毒的生物学过程显得尤为必要。病毒依赖于宿主完成复制、增殖过程，其生物学过程与宿主的代谢状态密切相关。肿瘤的标志性特征为代谢重编程，即肿瘤细胞重新构建代谢网络以满足指数生长和增殖的需求并防止氧化应激的过程。通常包括糖酵解的增强和谷氨酰胺分解，以及线粒体功能和氧化还原稳态的变化。通过靶向宿主代谢重编程增强溶瘤病毒的复制、溶瘤能力是当前极具前景的方向。本文综述溶瘤病毒的临床应用现状及与代谢相关的调控机制，为进一步开发新型溶瘤病毒以及联用方式提供新的思路。     

脂代谢重编程在肝癌恶性演进中的最新研究进展

肝癌是一种非常常见的消化道肿瘤,其恶性程度高,发病隐匿,早期可无症状,且发病率也在逐年升高。代谢重编程是癌细胞为了满足细胞快速生长所需的大量能量,使其代谢方式发生改变。尽管与其他代谢变化(例如葡萄糖和谷氨酰胺代谢)相比,癌细胞中脂肪酸代谢的变化受到的关注较少,但最近的研究逐渐发现了脂类代谢重编程在癌变过程中的重要性。该文以脂代谢重编程为基础,介绍其在肝癌恶性演进中的最新进展。     

microRNA在诱导体细胞重编程中的作用

microRNA是调控基因转录后水平的一类长度约为22个核苷酸的非编码小分子RNA。大量研究证实, microRNAs广泛分布于真核生物, 其在细胞的分化发育、生长代谢等各种活动中都起着重要的调节作用。诱导多能性干细胞(Induced pluripotent stem cell, iPS)是将体细胞诱导成为具有胚胎干细胞性质的多潜能干细胞。iPS过程的核心为体细胞表观遗传状态发生重编程, 因此, 探明体细胞重编程机制对建立完善的iPS技术具有重要理论和实际意义。利用病毒载体将Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc等因子导入体细胞的方法已不断发展, 但“基因组整合”及原癌基因的参与增加了诱导细胞的致癌率。随着使用腺病毒、质粒或蛋白诱导等“非整合型”方法及L-myc的替换均可获得具有多潜能性的干细胞, 癌变的风险大大降低。但其发生的理论机制仍不十分清楚。最近的研究证实, microRNAs影响体细胞的重编程过程, 特别是miR302/367、miR200、miR-34和miR290/295等家族的microRNAs在体细胞诱导为iPS过程中发挥重要作用。文章就近年microRNA在诱导多能干细胞中的作用进行综述。     

代谢组学在肿瘤药物靶点筛选中的应用进展

肿瘤是一种多因素参与造成机体各系统功能平衡紊乱的代谢性疾病,代谢重编程是恶性肿瘤的重要特征之一.研究"代谢指纹图谱"的代谢组学,通过揭示肿瘤或药物引起的宿主内源性代谢物的变化,为肿瘤药物靶点的筛选提供了可能.但目前对代谢组在肿瘤药物靶点筛选中的整体性综述并不多见,因此,本文在介绍了代谢组学筛选肿瘤药物靶点的流程的基础上...     

核孤儿受体在胆固醇分解代谢过程中的调控作用

由胆固醇合成胆汁酸有两条途径。一条是经典途径或中性途径[1] ,也是合成胆汁酸最主要的途径 ,其限速反应为胆固醇 7α 羟化酶 (由Ｃｙｐ7ａ编码 )催化胆固醇羟化为 7α 羟胆固醇的反应。近几年发现另一条胆汁酸合成的酸性途径[2 ] ,这一途径开始于胆固醇转变为氧固醇 (ｏｘｙｓｔｅｒｏｌ) ,然后经氧固醇 7α 羟化酶 (由Ｃｙｐ7ｂ编码 )催化产生 7α 羟氧固醇化合物 ,再融入胆汁酸合成经典途径的下游步骤。由于胆固醇在体内有重要作用 ,有效调节胆固醇分解代谢以维持胆固醇水平的动态平衡十分重要。研究发现 ,胆汁酸以及合成过程中的中间产…     

神经细胞凋亡调节转化酶-1在LDL胆固醇代谢中的作用

人类枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）编码神经细胞凋亡调节转化酶-1,是一个属于丝氨酸蛋白酶K亚类的独特前蛋白转化酶。它能切割非碱性氨基酸,其底物特异性不同于许多其它前蛋白转化酶。它的唯一已知底物为前体NARC-1。PCSK9基因有多种序列变异,如错义突变S127R和F216L可引起常染色体显性高胆固醇血症;无义突变Y142X、C679X及错义变异R46L均可降低LDL胆固醇和冠心病发病率。通过研究这些变异和野生型PCSK9,发现PCSK9参与肝再生和神经分化,调节胆固醇代谢、含apoB脂蛋白代谢,并在动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的发生发展和防治中发挥重要作用。     

哺乳动物DNA甲基化及其在体细胞诱导重编程中的作用

诱导多能干细胞(Induced pluripotent stem cell, iPS)技术提供了将终末分化的细胞逆转为多潜能干细胞的可能, 在干细胞基础理论研究和再生医学中具有重要意义。然而, 目前体细胞诱导重编程方法效率极低, 常发生不完全的重编程。研究表明, 在不完全重编程的细胞中存在体细胞的表观遗传记忆, 而DNA甲基化作为相对长期和稳定的表观遗传修饰, 是影响重编程效率和iPS细胞分化能力的重要因素之一。哺乳动物DNA甲基化是指胞嘧啶第五位碳原子上的甲基化修饰, 常发生于CpG位点。DNA甲基化能够调节体细胞特异基因和多能性基因的表达, 因此其在哺乳动物基因调控、胚胎发育和细胞重编程过程中发挥着重要作用。此外, 异常DNA甲基化可能导致iPS细胞基因印记的异常和X染色体的失活。文章重点围绕DNA甲基化的机制、分布特点、及其在体细胞诱导重编程中的作用进行了综述。     

氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展中的作用

肿瘤的发生发展不仅取决于基因的突变或缺失,还随着肿瘤细胞的代谢重塑或异常改变而发生改变。在营养缺乏的条件下,肿瘤细胞的代谢重编程赋予癌细胞快速增殖的能力。其中,氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢异常改变的重要特征之一。研究发现,氨基酸不仅能够作为氮供体为肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸过程提供核苷酸等生物大分子的合成原料,而且还是肿瘤微环境中免疫细胞活化和发挥抗肿瘤作用的重要代谢物质。氨基酸代谢的异常改变与肿瘤的发生发展和肿瘤免疫密切相关,其代谢途径中的部分关键蛋白质或关键酶可作为肿瘤诊断和治疗的生物标志物。因此,本文围绕氨基酸转运体对癌细胞增殖的影响和肿瘤代谢循环过程中的谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸和甘氨酸等氨基酸代谢的异常改变进行总结,介绍了氨基酸代谢与肿瘤细胞mTOR信号通路、肿瘤微环境和免疫细胞功能的相关性,对靶向氨基酸代谢的肿瘤治疗药物进行了分析和展望。期望该工作为深入了解氨基酸代谢对肿瘤发生发展的调控及其可能存在的肿瘤治疗靶点提供有用的参考。     

糖代谢重编程与肿瘤生长CSCD

能量代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一。即使在氧气充足的条件下,高速糖酵解取代氧化磷酸化为肿瘤细胞供能。肿瘤细胞在缺氧微环境、癌症相关基因及信号通路等因素驱动下进行代谢重编程,在满足自身能量需求的同时获得快速增殖所需要的生物大分子及还原力等基础物质,为肿瘤细胞提供了缺氧条件下的生长优势。由不同代谢表型的细胞亚群构成的实体肿瘤具有代谢异质性的特征。本文将综述肿瘤细胞糖代谢重编程的因与果及其代谢异质性,为靶向肿瘤代谢的个体化治疗寻找新的有效靶点。     

脂质代谢在乳腺癌发病中的作用

乳腺癌已经成为全球第一大癌症,其发病机制及治疗方法的探索越来越受到人们重视。脂质代谢异常是癌细胞中最突出的代谢改变之一,探索乳腺癌细胞中脂质代谢的改变,以寻找新的诊断指标和治疗靶点是至关重要的。本文从脂肪酸代谢、甘油三酯代谢、胆固醇代谢和脂质代谢信号通路4个方面介绍脂质代谢异常在乳腺癌中的研究进展,为靶向脂质代谢治疗乳腺癌提供新思路和新方法。     

小胶质细胞代谢重编程在神经退行性疾病中的作用

小胶质细胞作为大脑重要的固有免疫细胞,在神经免疫反应中发挥重要作用.小胶质细胞具有高度可塑性,可根据不同信号刺激表现出不同功能表型,而小胶质细胞代谢重编程可解释不同代谢途径对小胶质细胞功能表型和极化状态的调控影响.本文将重点讨论代谢重编程对小胶质细胞可塑性和功能的影响及其与神经退行性疾病之间的关系.     

孤儿受体与胆固醇及胆汁酸的代谢调节

30多年前,已经发现体内胆固醇及胆汁酸在转录水平受反馈激活或反馈抑制的调节,其机理不清楚。最近,随着孤儿受体LXR基因的克隆及其功能的研究,逐步认识到包括LXR在内的几种孤儿受体作为体内胆固醇及胆汁酸的感受器,在转录水平调节体内胆固醇及胆汁酸的代谢平衡。这4类孤儿受体在胆固醇及其代谢产物与自身代谢平衡之间建立了直接的联系。综述了4类孤儿受体的研究进展,特别是它们和胆固醇及胆汁酸代谢平衡的关系。     

肿瘤糖代谢及靶向治疗策略研究进展

代谢异常是肿瘤的重要特征之一。肿瘤细胞通过代谢重编程来满足恶性增殖所需的能量和生物大分子,并维持氧化还原稳态,促进癌细胞的存活和转移。肿瘤细胞内的代谢酶重塑和肿瘤微环境共同驱动肿瘤细胞代谢重编程,进而促进肿瘤的发生发展。该文综述了肿瘤糖代谢重编程的过程和作用,并结合该实验室的研究工作提出靶向肿瘤代谢的治疗策略。     

肿瘤转移过程中的细胞代谢调控

转移是90%癌症患者死亡的主要原因。相比原位肿瘤,转移的肿瘤表现出截然不同的代谢特征。这些代谢上的异常在肿瘤细胞迁移、侵袭、抗失巢凋亡及远端定植过程中发挥重要作用。因此,深入理解肿瘤转移过程中的代谢重编程机制,有助于利用肿瘤细胞的代谢弱点限制肿瘤转移,进而为发生转移的癌症患者提供有效治疗手段。     

LXRs在脂质代谢中的作用

LXRs ,为liverX activatedreceptors的简称 ,是核受体超家族的成员 ,包括两种同源亚型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2 )。LXRs被内源性配体氧化甾醇或人工合成配体激活后 ,先与RXRα(retinoidXreceptorα ,亦称NR2B1)形成异二聚体 ,再与其靶基因的LXR调控元件结合 ,通过转录调节调控胆固醇的代谢、储存、吸收和转运 ,从而维持甾醇和脂肪酸代谢平衡。此外 ,LXRs也参与糖代谢调节 ,活化的LXRs可通过抑制肝脏糖异生而改变II型糖尿病动物的血糖水平。因此 ,LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化和II型糖尿病的新靶点     

SIRT3通过调控脂质代谢重编程参与哈萨克族食管鳞癌的发生发展

目的 探讨沉默信息调节因子2相关酶3 (SIRT3)基因在哈萨克族食管鳞癌中(ESCC)的表达水平及其与临床病理特征及预后的关系,SIRT3对ESCC脂质代谢重编程的潜在作用。方法 采用qRT-PCR方法检测哈萨克族食ESCC及临近正常组织标本SIRT3的表达水平。免疫组织化学方法检测ESCC组织及临近正常组织中SIRT3的蛋白表达水平。分析SIRT3的表达与哈萨克族ESCC患者临床病例特征的关系,Kaplan-Meier法绘制生存曲线分析SIRT3的表达与患者预后相关性。Cox比例风险回归模型分析影响ESCC患者不良预后发生的危险因素。慢病毒感染ESCC细胞株KYSE150,稳定敲低SIRT3,通过超高效液相色谱质谱技术（UPLC-MS/MS）进行脂质组学分析。结果 在哈萨克族ESCC组织中,SIRT3 mRNA表达水平较癌旁正常组织增高。免疫组织化学显示SIRT3在ESCC细胞癌组织中的表达水平高于癌旁正常组织;SIRT3表达与肿瘤分化、淋巴结转移显著相关,而与患者年龄、性别、肿瘤T分期及TNM分期之间无相关性;生存曲线分析表明,SIRT3表达与ESCC细胞癌患者总体预后之间密切相...     

提高神经细胞直接重编程效率的研究进展

近年来,神经细胞直接重编程技术已经成为潜在的细胞替代治疗新手段。体内直接重编程利用与缺失细胞相邻的内源细胞再生目标细胞进行替换,可避免由外部细胞移植引起的免疫排斥反应,有效降低致癌风险,具有良好的应用前景。但同时,神经细胞直接重编程也面临着诸多挑战,如重编程后的神经元存活困难、需要损伤或疾病期间丢失的特定神经元亚型的再生、重编程效率低下等。如何实现高效的在体神经细胞直接重编程,是目前需要克服的难题。该综述主要对如何提高神经细胞直接重编程的效率进行概述,主要包括抗氧化剂、铁死亡抑制剂和抗凋亡蛋白的应用、激活神经元富含的线粒体基因、运用表观遗传因子和转录因子组合等,这些将为更好地发挥神经细胞直接重编程的效用提供参考。     

组蛋白H3变体H3.3及其在细胞重编程中的作用

组蛋白是真核生物中一类进化上相对保守的蛋白质。由组蛋白八聚体及缠绕其上的DNA构成的核小体是真核生物染色质的基本组成单位。核小体使DNA保持固缩状态,既能维持基因组的稳定性,又能保证DNA序列可以正确地进行复制、转录、重组和修复。核小体调控细胞的生物过程除了通过组蛋白翻译后修饰,还可以通过组蛋白变体替换的方式进行。研究发现,组蛋白H3变体H3.3与常规组蛋白H3尽管仅有几个氨基酸的区别,但H3.3却能由特异的分子伴侣介导,整合进入染色质的特定区域,从而发挥不同的作用。同时,H3.3作为一种母源因子在正常受精和体细胞核移植等细胞重编程过程中也发挥着重要作用。本文总结了H3.3的结构特点和富集情况,探讨了特异的分子伴侣及其在细胞重编程中的作用,以期为提高体细胞重编程效率提供新思路,为体细胞重编程的应用奠定基础。     

细胞提取物介导的体细胞重编程

将完全分化的细胞重编程,不经胚胎阶段而直接逆转至多能干细胞状态,这从法律.道德,伦理等方面均被人们所接受,重新点燃了人们对体细胞重编程的热情,点燃了再生医学研究的新希望.现重点阐述细胞提取物介导的体细胞重编程的原理及其应用前景,并详细介绍体细胞重编程的最新方法:细胞核移植入卵母细胞:体细胞与胚胎干细胞或胚胎癌细胞融合;在体细胞中强制性过表达特定的转录因子;用卵细胞、胚胎干细胞或多能癌细胞的细胞提取物处理体细胞等.