窖蛋白-3及其与人类肌肉疾病的关系

窖蛋白-3(caveolin-3,Cav-3)是整合在窖上的肌细胞特异性蛋白质。人cav-3基因定位于3p25,其主要突变包括跨膜区的错义突变及支架区的染色体微缺失,所导致的表现型包括肢带型肌营养不良(1imb-girdle muscular dystrophy-1C,LGMD-1C)、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)、自发性和家族性高CK血症(hyper CKemia,HCK)、末端肌病(distal myopathy,DM)和波形肌肉疾病(rippling muscle disease．RMD)等。Cav-3不仅与肌肉营养不良症相关,也是维持心脏正常功能的必要因素。     

家族性扩张型心肌病的分子遗传研究进展

扩张型心肌病是一种以左心室和,或右心室扩大、心肌收缩功能受损为主要特征的心肌疾病,是除冠心病和高血压以外导致心力衰竭的主要病因之一。家族性扩张型心肌病约占扩张型心肌病的35％。目前为止,发现的和扩张型心肌病相关的基因突变主要是心肌蛋白基因突变和细胞骨架蛋白基因突变,此外还有线粒体DNA的突变和能量代谢相关的基因突变。本文对引起家族性扩张型心肌病的分子遗传进展进行了总结。     

柯萨奇B3病毒性心肌炎的免疫抗炎症研究

病毒性心肌炎(viral myocarditis,VMC)属感染性心肌疾病,可由多种病毒诱导,其中以柯萨奇B组3型病毒(Coxsackie virus B3,CVB3)最为常见。由CVB3引起的VMC典型表现为心肌细胞炎症反应所导致的心肌损伤和坏死,并最终发展为慢性炎症或扩张性心肌病,在人类有很高的发病率和致死率。目前,柯萨奇B3病毒性心肌炎抗炎症治疗措施仍不完善,且相关免疫抗炎症治疗机理未完全阐明,因此探索其免疫抗炎症治疗机理和作用可能成为治疗柯萨奇B3病毒性心肌炎的重要靶点。现主要从Wnt11基因、巨噬细胞、半乳糖凝集素3、锌指抗病毒蛋白、蜂毒素和丙戊酸6个免疫抗炎症相关方面,对柯萨奇B3病毒性心肌炎的最新免疫抗炎症研究予以综述。     

《科学-转化医学》:研究确定引起心肌病的有害突变

<正>一项对5000多人的研究发现了在巨型肌肉蛋白巨肌蛋白(titin)中的突变,这些突变会引起扩张型心肌病;这项研究是迄今为止该类研究中最大规模的研究之一。这些发现可帮助筛检高危患者,从而更好地预防和治疗扩张型心肌病,这是心力衰竭的一个常见原因。在罹患此病的患者中,心脏会因为心肌壁被拉伸变薄而扩大,从而削弱了其泵血的能力。扩张型心肌病的最常见遗传学原因是TTN基因中发生突变,这些突变会过早地缩短巨肌蛋白;巨肌蛋白是人体中最大型的蛋白,它也是肌肉的一个基本的结     

原发性心肌病的分子遗传学特性

心肌病(cardiomyopathy)是由心脏心室的结构改变和心肌壁功能受损导致的心脏病变,具体表现为心脏肌小节蛋白结构和功能的改变、离子通道结构和功能的改变、能量供给和调控受到影响、细胞膜成分的改变等。原发性心肌病是心肌病的主要种类,病变部位主要局限于心肌,包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、致心律失常型右心室心肌病和无类别心肌病5大类。心肌病的发生主要与多种基因的变异有关,这些基因主要编码肌节蛋白、桥粒蛋白、膜蛋白、钙结合蛋白和与线粒体氧化磷酸化有关的蛋白等。对原发性心肌病的分子遗传学特性的研究进行概述,为该病的诊断、筛查、预防和治疗提供参考。     

SCN5A基因突变与遗传性心脏疾病的相关关系

SCN5A基因编码心脏钠离子通道Nav1.5的α亚基,主要与心脏动作电位的快速去极化有关,是最早研究的离子通道之一。SCN5A的突变和众多遗传性心脏疾病的电生理和结构表型有很大的相关性。其功能丧失突变与Brugada综合征、进行性心脏传导障碍、病窦综合征、特发性心室颤动和心房静止有关,而功能获得突变与长QT综合征3型相关。其他与SCN5A相关的疾病,如心房颤动,婴儿猝死综合征,扩张型心肌病,以及致心律失常性右室心肌病,重叠综合症,都有更复杂的病理生理机制,涉及多种分子表型的变化。随着膜片钳技术和诱导多能干细胞定向分化为心肌细胞(i PSC-CMS)技术的发展,SCN5A基因突变导致遗传性心脏疾病的致病机制已取得较大进展,根据最近的发现,本文主要对近年来SCN5A基因突变导致各种遗传性心脏疾病中的研究进展做一总结。     

基于人诱导多能干细胞技术的致心律失常性右室心肌病模型的研究进展

致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)致病机制复杂,具有家族遗传倾向,多为常染色体显性遗传,少部分患者为常染色隐性遗传并伴有皮肤相关疾病。该心肌疾病主要表现为以右心室为主的室性心律不齐及纤维–脂肪组织替代,随着病情发展会出现左心室受累症状。现有研究表明,该疾病主要与桥粒蛋白编码基因突变有关,另外一些非桥粒蛋白基因突变与疾病表型的关联性存疑。疾病检测手段的改进以及精确化实验模型的建立可为探究突变位点对心脏功能的影响提供研究基础,利于阐明基因与疾病表型的相关性,从而进行靶向治疗。建立合适的动物模型耗时且具有挑战性,因此对这些突变的具体功能的认知仍然有限。在这种情况下,携带特定的心肌病相关突变的人类诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)可被认作一种理想工具。该文就致心律失常性右室心肌病产生的分子机制,包括突变基因、激素水平、运动状况在内的致病因素,以及来源于患者体细胞的iPSCs研究模型三部分进行总结讨论,旨在对该疾病的研究现状进行说明。     

H9c2细胞对B组柯萨奇病毒3型重组株的易感性

H9c2细胞是来源于大鼠胚胎心脏组织的成肌细胞系,B组柯萨奇病毒(group B Coxsackievirus,CVB)是心肌炎和扩张型心肌病的主要病原.本研究观察了CVB3在H9c2细胞中的感染性,探讨H9c2细胞是否可用于CVB致心肌疾病的实验研究.用整合了增强型绿色荧光蛋白(EGFP)或海肾荧光素酶(RLuc)的...     

柯萨奇病毒B3基因组及其变异与心肌损伤的关系

肠道病毒感染是人类急性和慢性心肌炎的常见病因之一,而且也与人类扩张 型心肌病(DCM)的发生发展有密切关系 [1]}.病毒分离,血清学研究,免疫组化技术 、原位核酸杂交技术以及聚合酶链反应技术(PCR)均提示肠道病毒与心肌炎关系密切.最近 ,LI等 [2]}用肠道病毒特异性单克隆抗体,采用改良的免疫组化技术对心肌炎或DCM病人心 肌切片中肠道病毒抗原进行检测,此法直接证明了心肌炎或DCM病人体内确实有子代病毒产 生.但是,肠道病毒究竟通过怎样的机制引起心肌损伤还未阐明,推测可能有多种机制参与 .本文仅就肠道病毒(柯萨奇病毒B3,CVB3)基因组结构及其基因变异与心肌损伤的关系方面加以综述.     

心肌病关联基因家族与心肌发育和心肌病

心肌发育是个复杂的过程,受许多发育相关因子组成的复杂分子网络调控。这些基因的突变和结构异常可导致心肌发育异常和原发性心肌病。心肌病关联基因家族对心肌的胚胎发育、出生后心肌结构重塑以及心肌损伤修复等过程有重要作用。本文结合临床基因突变报道,对心肌病关联基因家族的功能和模式动物中的分子机制研究进行综述,以期深入了解该家族蛋白质在心肌发育及原发性心肌病中的作用。     

肌肉萎缩相关蛋白Syncoilin的研究进展

肌肉萎缩是一种严重危害人类健康的疾病.研究与肌肉萎缩相关的重要生理蛋白的结构和功能,将有利于从分子和细胞层面阐明肌肉萎缩致病的机理,是预防和治疗肌肉萎缩的重要途径.Syncoilin是2001年发现的一种新的Ⅲ型中间纤维,与其它中间纤维蛋白不同,syncoilin在体内以单体形式存在.它是肌肉萎缩蛋白复合物的成员,直接连接肌萎缩关联蛋白复合物成员之一dystrobrevin和中间纤维desmin,以此将基底膜和细胞骨架组成一个整体,该体系的完整性是肌肉伸长和收缩所必须的,该体系被破坏会影响肌肉运动中侧向力的传导,进而诱发肌肉萎缩的发生.同时,syncoilin参与肌纤维再生,其表达量的下调会影响肌纤维的重建.Syncoilin表达的紊乱,将会导致肌营养不良症、desmin相关肌病和肌肉萎缩侧索硬化症等疾病的发生.本文就近年来关于syncoilin的分子结构、组织分布、生理功能、参与的信号通路及相关疾病等方面的研究进行了综述,旨在为深入理解syncoilin参与的肌肉萎缩发生的分子机制,预防和治疗肌肉萎缩提供积极的参考.     

肌球蛋白重链基因在人类遗传性疾病中的研究进展

肌球蛋白超家族通过水解ATP,将化学能转化为机械能,在细胞迁移、肌肉收缩等多种生理活动中发挥重要的作用。其中,肌球蛋白Ⅱ类分子是肌细胞和非肌细胞中肌丝的重要组成成分。一个完整的肌球蛋白Ⅱ类分子是由2条肌球蛋白重链(myosin heavy chain, MyHC)和2对不同的轻链组成的六聚体。在人体中,存在多种MyHC亚型,分别由不同的MYH基因家族成员编码。迄今为止,人们已经发现MYH基因家族中多个成员的不同突变与人类遗传性疾病相关。其中,MYH2突变可以导致一类以眼肌麻痹为主要特征的骨骼肌疾病;MYH3和MYH8突变可以引起远端关节挛缩综合征;MYH7突变即可以引起骨骼肌疾病包括肌球蛋白沉积性肌病和Laing远端肌病,也与肥厚性心肌病的发生密切相关;MYH9突变可以导致一类以巨大血小板、血小板减少和中性粒细胞包涵体为特征的MYH9相关性疾病。本文简要介绍MYH基因的表达特点,着重阐述MYH基因与人类遗传性疾病之间的相关性及研究进展。     

Duchenne型肌营养不良症发病机制

Duchenne型肌营养不良症是我国常见的X连锁隐性遗传性肌病。目前广泛应用的动物模型是mdx小鼠,但其没有很好地模拟人类疾病特点。最近,Sacco等报导了一个新的小鼠模型mdx/mTRG2,它不仅有抗肌萎缩蛋白的缺陷,还有端粒酶的缺失,较好地模拟了人类疾病的症状。通过该模型,人们认识到抗肌萎缩蛋白的缺陷引起肌细胞退化,肌肉干细胞被激活对抗其退化,但干细胞的过度增殖又导致端粒长度下降,引起肌肉干细胞增殖能力的衰竭,最终产生了肌营养不良的表型。该模型使人们对Duchenne型肌营养不良症的发病机制有了进一步的理解,为其治疗提供了新的研究平台。     

心肌肌钙蛋白T基因突变在心肌病发病机制中的研究进展

肥厚型和扩张型心肌病中,基因缺陷分别占发病的50％和35％,其病理生理机制,主要包括肌小节蛋白基因突变引起的收缩力产生缺陷,细胞骨架蛋白基因突变引起的收缩力传递缺陷等。心肌肌钙蛋白T将肌钙蛋白C和肌钙蛋白I连接到肌动蛋白和原肌球蛋白上,在心肌细胞收缩和舒张过程中发挥重要作用。在肥厚型和扩张型心肌病中发现了多种心肌肌钙蛋白T的基因突变,围绕心肌肌钙蛋白T的研究有助于阐明心肌病的发病机制。本文总结了心肌肌钙蛋白T基因突变在心肌病发病机制中的研究情况。     

心脏肌球蛋白结合蛋白C的生物信息学分析

MYBPC3基因突变是家族性肥厚型心肌病的原因之一。本文对心脏肌球蛋白结合蛋白C基因(cardic myosin binding protein C,MYBPC3)及其编码蛋白(c My BP-C)进行生物信息学分析。运用生物信息学相关数据库和在线生物学软件分析MYBPC3基因的结构与突变位点,对c My BP-C蛋白分子物种间的序列同源性、蛋白质空间结构、理化性质、组织特异性、蛋白质翻译后修饰、蛋白质相互作用网络进行分析。结果表明人MYBPC3基因mRNA全长为4 217 bp,编码区为3 825 bp,MYBPC3基因编码1 274个氨基酸组成的多肽,与物种进化程度一致,属于免疫球蛋白超家族,是酸性亲水蛋白,稳定性不高,其主要二级结构元件为随机卷曲。与c My BP-C存在相互作用的基因和蛋白主要是磷酸激酶与肌小节组成成分。本文对MYBPC3基因进行生物信息学分析,为深入研究MYBPC3基因的分子功能以及靶向治疗遗传性心肌病提供一定的依据。     

HSP22研究进展

HSP22是小热休克蛋白超家族成员之一,主要在脑、心肌和骨骼肌广泛表达,而在子宫、前列腺、肺和肾脏等组织表达一般.当各种物理、化学等因素刺激时,可启动HSP22 mRNA快速表达;再通过HSP22 N末端区域和(或)C末端区域特定位点的突变或磷酸化反应,不同构象间相互转化及作用,在保持伴侣活性、激酶活性、触发炎性介质释放、抗凋亡与致凋亡和保护细胞骨架等方面起主要作用.其活性下降会导致遗传性末梢运动神经病、Alzheimer病、结蛋白相关心肌病、乳腺癌及白内障等相关疾病的发生发展.由于其在生命领域的特殊功能作用,目前生物医学界对其研究广泛.本文收集近期国内外文献,从分子和细胞水平综述了HSP22在基因表达、分子结构、生物学活性及与临床疾病关系的最新研究进展,以供学习交流.     

心肌肌钙蛋白Ⅰ基因突变与心肌病的研究进展

心肌肌钙蛋白I(cTnI)是心肌肌钙蛋白复合物的亚单位之一,与心肌肌钙蛋白T和C相互作用,与肌动蛋白-原肌球蛋白结合从而抑制肌动蛋白-肌球蛋白的收缩作用。在肥厚型、扩张型和限制型心肌病中发现30多种cTnI基因的突变,cTnI基因突变转基因小鼠也反映了心肌病的特征。本文总结了cTnI基因突变在心肌病发病机制中的研究情况。     

NLRP3炎性小体在肌肉骨骼系统疾病中的作用

炎性小体是先天性免疫系统的受体和传感器,在许多疾病的发生和进展中起着关键的病理作用。近期研究表明,NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3 (NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)炎性小体参与了对公共健康具有高度影响的疾病的发生,如肌肉骨骼系统疾病。肌肉骨骼系统疾病是主要由工作和周围环境引起或加重的肌肉、关节、骨骼等运动系统疾病,以及相关神经、循环系统损伤的疾病。NLRP3小体的激活可以诱导炎症及引发焦亡,造成机体进一步损伤。因此,以NLRP3炎性小体为切入点,开展对肌肉骨骼系统疾病的预防和治疗具有重要意义。研究炎症性疾病中NLRP3炎性小体活动的机制及作用已然成为新的研究方向。本文对NLRP3炎性小体的激活途径及机制进行了概述,并分析了NLRP3炎性小体在肌少症、骨质疏松症和关节炎等肌肉骨骼系统疾病中的作用,以期为肌肉骨骼系统疾病的治疗提供理论依据。     

丹参酚酸B通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路促进自噬减轻大鼠心肌纤维化的研究

目的:研究丹参酚酸B(SA-B)能否通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路促进自噬,从而减轻大鼠心肌纤维化。方法:选用SD大鼠40只,完全随机化分为对照组、模型组、低剂量SA-B治疗组和高剂量SA-B治疗组,采用皮下注射异丙肾上腺素(ISO)构建大鼠心肌纤维化模型。低、高剂量SA-B治疗组在造模同时灌喂丹参酚酸B水溶液,对照组和模型组分别灌胃等体积0.9%生理盐水。测定心重指数(HW/BW)和左心室重指数(LVW/BW);ELISA法测定心肌中Ⅰ型、Ⅲ型胶原水平;Western blot检测自噬相关蛋白PI3K、AKT、p-AKT、mTOR、Beclin1、LC3-Ⅱ水平;大鼠心肌HE染色评估心肌纤维化程度。结果:与对照组比较,模型组中大鼠的心重指数、左心室重指数和心肌中Ⅰ型、Ⅲ型胶原的水平升高(P0.05),HE染色结果提示心肌组织发生明显的纤维化。模型组大鼠心肌细胞中的自噬相关蛋白PI3K、AKT、p-AKT、mTOR表达升高,Beclin1、LC3-Ⅱ表达较对照组明显降低(P0.05)。SA-B组中心重指数、左心室重指数和心肌中Ⅰ型、Ⅲ型胶原的水平明显降低,HE染色未见明显纤维化病灶,其自噬相关蛋白PI3K、AKT、p-AKT、mTOR表达降低,Beclin1、LC3-Ⅱ表达较模型组明显升高(P0.05)。结论:丹参酚酸B能够抑制ISO所致的大鼠心肌纤维化,且具有剂量依耐性,其机制与抑制PI3K/AKT/mTOR传导通路促进细胞自噬密切相关。     

GABAB受体基因突变和神经疾病研究进展

γ-氨基丁酸B型(GABA_B)受体是中枢神经系统主要抑制性神经递质GABA的代谢型受体,由GABBR1和GABBR2两个基因共同编码,属于C族G蛋白偶联受体,其介导GABA系统的功能紊乱与许多神经疾病有关,如焦虑、抑郁、癫痫、自闭症、药物成瘾和精神分裂症等。GABA_B受体相关基因及其多态性变异体参与了多种疾病的病因学过程,受体基因突变和疾病关联性研究为疾病的理解提供了新途径,也为疾病的诊断和治疗提供了潜在新靶标。本文重点对GABA_B受体编码基因相关突变和神经类疾病的关联性分析研究、不同突变和疾病具体表型的关联研究以及受体突变如何影响受体功能等方面最新进展进行综述。同时,对受体突变的可能致病机制提出了初步设想,并有针对性地指出了受体变构调节剂在相关疾病治疗领域的潜在应用,以期为这些疾病的诊断和治疗提供有效的帮助。