氨基酸调节mTORC1信号通路的分子机制

正哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是存在于哺乳动物体内的一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,能够调节细胞内多种物质的代谢。它参与组成哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体2(mTORC2)2种复合体。在2015年发现的人类mT ORC1结构基础上,Saxton等人揭示了亮氨酸对于mT ORC1通路复杂的调控机制。他     

mTOR的研究进展

mTOR(mammaliantargetofrapamycin)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在感受营养信号、调节细胞生长与增殖中起着关键性的作用。mTOR可磷酸化p70S6K和4E-BP1,促进蛋白质合成。mTOR的活性受氨基酸尤其是亮氨酸浓度的调节,生长因子及能量水平也能通过AMPK调节mTOR活性。PI3K/Akt和Akt/TSC1-TSC2两条信号通路都可调控mTOR活性,进而调节细胞的生长与增殖。mTOR信号通路的异常会导致肿瘤的发生,可以针对mTOR研制出治疗肿瘤的靶向药物。     

氨基酸信号对mTOR和GCN2通路的影响研究进展

对氨基酸的精确感应是有效调控蛋白质或氨基酸合成与分解代谢及控制采食量的关键因素。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)作为重要的信号转导分子,位于蛋白质合成与降解过程中整个信号通路的中心位点,是调控该过程的重要通路,并对蛋白质功能与作用的表达起到至关重要的作用。现主要围绕氨基酸信号对mTOR和GCN2通路的影响进行讨论,旨在阐述氨基酸信号如何在蛋白质合成和降解过程中发挥作用。     

亮氨酸对细胞影响的研究与应用

作为支链氨基酸之一的亮氨酸,不能在哺乳动物体内合成,只能在微生物或植物体内从头合成。亮氨酸是一种调节因子,可以调控细胞内信号通路,并对细胞内蛋白合成、周转及机体免疫和氧化功能等方面有着重要的生物学作用。近年来,随着亮氨酸在营养方面的应用日益广泛,科技的不断发展进步,对亮氨酸的研究也随之深入。因此,本研究主要针对亮氨酸对细胞影响的研究与应用方面进行阐述,为深入、系统的研究亮氨酸的作用机理提供理论参考。     

泛素化修饰调控固有免疫信号通路的研究进展

宿主细胞依赖固有免疫系统识别入侵的病原微生物,经相关细胞信号转导通路,激活促炎症及抗感染的基因表达。泛素化修饰是细胞内广泛存在的蛋白质翻译后修饰机制,全方位调控宿主细胞防御病原微生物的动态过程:一方面,作为多功能的信号调节分子,在时空上精细调节免疫反应的进程,有效地清除入侵的病原体;另一方面,通过降解关键信号转导分子,限制过度免疫反应,避免造成宿主自体损伤。本文总结了泛素化修饰在Toll样受体信号通路(TLR)、RIG-I样受体信号通路(RLR)和STING介导的信号通路中的新功能,以及相关分子调控机制,并对前沿方向进行展望。     

mTORC1通路中氨基酸信号转导相关机制研究进展

雷帕霉素靶点蛋白（target of rapamycin,TOR）作为细胞内重要的生长和代谢调节中枢,主要通过形成两种复合物TORC1与TORC2发挥其功能。其中TORC1接收广泛的细胞内信号,如氨基酸水平、生长因子、能量以及缺氧状态等,通过调控蛋白质合成来促进细胞的增殖与生长。在这些信号当中,氨基酸不仅能够激活TORC1通路,还同时作为其他信号激活TORC1的必需条件。目前,对于生长因子和能量水平激活TORC1过程的分子机制已有较深入的认识,而对于氨基酸信号如何转导至TORC1的分子机制直到近年来才有了新的突破。该文通过梳理已发表的哺乳动物细胞中氨基酸信号调控mTORC1分子机制的相关实验结论,对该领域的研究方向进行了总结和展望。     

p62蛋白功能及相关信号通路研究

p62是一种多功能蛋白,其蛋白分子包含多个结构域,通过与不同蛋白质结合形成细胞中重要的信号中心,从而调控多种信号通路,影响细胞的生长、衰老,甚至死亡等生理过程。p62蛋白通过对mTORC1信号通路的影响在氨基酸信号通路中发挥着关键的调控作用。p62蛋白是自噬体与底物之间的适配蛋白,在细胞自噬过程中起到分子调节器的作用。p62蛋白具有质核穿梭功能,在DNA损伤修复和氧化应激反应中具有重要作用,其异常积累会引起细胞的恶性转变,导致肿瘤的发生。现综述p62在调节多种信号通路,如自噬、氨基酸感知、凋亡及肿瘤发生等过程中的作用。     

亮氨酰-tRNA合成酶通过细胞内的亮氨酸调节雷帕霉素受体复合物（TORC1）活性的新功能

TORC1（target of rapamycin complex 1）可整合营养、能量、生长因子及氨基酸等多种细胞外信号,调控基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程,在细胞生长和凋亡中发挥极为重要的作用。亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）的经典功能是催化合成亮氨酰-tRNA直接参与遗传信息的解码合成蛋白质。最新研究结果表明人细胞质LeuRS除了经典功能外,还参与调控TORC1途径。综述了LeuRS的非经典功能,它是如何通过感受细胞内的亮氨酸浓度来调节TORC1活性的。这些结果表明了古老的氨基酰-tRNA合成酶家族在进化的过程中被赋予了新的功能。     

mTOR 信号通路在糖代谢中作用

哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)是一种高度保守的丝氨酸-苏氨酸类激酶,通过在体内形成两种不同的复合体对机体生长、代谢产生调控作用。m TOR信号分子可对多种营养信号作出应答而成为细胞内重要的能量感受分子。近年来研究发现能量感受分子m TOR与糖代谢关系密切,可以通过影响胰岛素信号通路、胰岛β细胞发育以及调控ghrelin、nesfatin-1等代谢调节激素的合成分泌等多种途径对糖代谢产生影响。本文就m TOR信号通路及其在糖代谢乃至于糖尿病发生过程中作用作一综述。     

大肠杆菌乙酰羟基酸合酶I调控亚基IlvN的结晶及其与配体缬氨酸的共结晶

乙酰羟基酸合酶(acetohydroxyacid synthase,AHAS)是生物体内支链氨基酸合成通路中的第一个通用酶,它是目前市售多种除草剂的靶标．AHAS通常由分子质量较大的催化亚基和分子质量较小的调控亚基组成．催化亚基结合催化必需的辅基(FAD、ThDP和Mg2+);调控亚基可以结合终产物(缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸)作为负反馈信号调节全酶的活性．大肠杆菌中AHAS有3个同工酶,每种同工酶都由催化亚基和调控亚基组成．大肠杆菌ilvN基因编码了AHAS同工酶Ⅰ的调控亚基．ilvN基因克隆到pET28a表达载体中,在大肠杆菌BL21(DE3)菌株中得到可溶性的大量表达．表达的蛋白质通过镍离子亲和层析和分子筛层析得到纯化．为了对调控亚基的调节机理有深入了解,对IlvN蛋白进行结晶并对蛋白质与其配体缬氨酸进行共结晶．IlvN蛋白晶体衍射能力为2.6 Å,IlvN与缬氨酸共结晶的晶体衍射能力为3.0 Å.     

泛素化修饰对疾病信号通路的调控

蛋白质在生物体的生理调控过程中发挥着重要的功能。在体内,蛋白质的合成、降解、活性与功能受到多种翻译后修饰的调控,其中泛素化修饰尤为重要。发现和阐明一些关键蛋白质的泛素化调控机制对理解蛋白质功能、细胞信号调控、疾病发病机理等都有着重要的作用。在这篇综述中,我们围绕与疾病相关的m TORC1和Hippo等关键信号通路,综述泛素化修饰在疾病相关信号通路中的重要作用。理解和阐明这些信号通路中关键蛋白的翻译后修饰调控机制将会进一步拓展我们对于细胞信号网络的认知。     

蛋白质可逆磷酸化对花粉管生长的调控作用

花粉管极性生长受多种信号与代谢过程的调控,主要包括Rop GTPase信号途径、磷脂酰肌醇信号通路、Ca²⁺信号途径、肌动蛋白动态变化、囊泡运输、细胞壁重塑等,这些过程都受到蛋白质可逆磷酸化作用的调节。如：(1) Rop调节蛋白(GEF、GDI和GAP)的可逆磷酸化可以改变其活性,从而调节Rop GTPase;同时,蛋白激酶还可能作为Rop下游的效应器分子参与Rop下游信号途径的调节;(2) 蛋白质可逆磷酸化作用既能够激活/失活质膜上的Ca²⁺通道或Ca²⁺泵,又参与调节胞内贮存Ca²⁺的释放,从而调控花粉管尖端Ca²⁺梯度的形成;此外,蛋白激酶还作为Ca²⁺信号的感受器,磷酸化相应的靶蛋白,参与Ca²⁺信号下游途径的调节;(3) 肌动蛋白结合蛋白(ADF和Profilin)的活性也受到蛋白质可逆磷酸化的调节,进而调控肌动蛋白聚合与解聚之间的动态平衡;(4) 蛋白质磷酸化作用调节胞吞/胞吐相关蛋白的活性,并调控质膜的磷脂代谢,从而参与调控囊泡运输过程;(5) 胞质丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和蔗糖合酶的可逆磷酸化可以调节其在花粉管中的功能与分布模式,参与花粉管细胞壁重塑;(6) 转录调节蛋白与真核生物翻译起始因子的可逆磷酸化可以改变其活性,从而调控RNA转录与蛋白质合成。文章主要综述了花粉管生长过程中重要蛋白质的可逆磷酸化作用对上述关键事件的调节。     

c-Jun/激活蛋白-1活性调节研究进展

转录因子激活蛋白-1(AP-1)对细胞增殖、细胞存活与细胞凋亡等重要生理过程具有调控作用,其核心组成成分是c-Jun.c-Jun活性从转录调控、翻译后调控（主要是磷酸化调节）和相互作用蛋白质调节等三个水平受到正负向调控.其分子内8个位点可被JNK1、GSK3、CKII、Abl等激酶磷酸化.通过N端的转录激活结构域和C端的碱性亮氨酸拉链区,c-Jun可与bZIP类转录因子、辅助激活因子和其他一些蛋白质直接相互作用而被调控.另外一些分子可通过CBP、JAB1等重要辅助激活因子的介导间接调控AP-1的活性,共同构成AP-1活性调节的复杂网络.     

HIF-NOS信号通路对哺乳动物卵巢NO依赖性功能的调控作用

一氧化氮(NO)作为气体明星分子和信号分子,在哺乳动物体内不同的生理调节过程中具有非常重要的作用,尤其是哺乳动物卵巢功能的调控.一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的限速酶,是调节NO合成的关键环节,也是NO依赖性功能调控的重要环节.因此,调节NOS转录/合成的信号通路对哺乳动物卵巢NO依赖性功能具有至关重要的调控作用.最近的研究发现,缺氧诱导因子(HIF)作为转录因子,参与许多与缺氧相关靶基因的转录调控,如NOS和血管内皮生长因子(VEGF)等.本文一方面描述了NO合成及其调控的分子机制,另一方面阐明了HIF作为转录因子对NOS的转录调控,从而揭示HIF在NO依赖性卵巢功能调控中的重要作用,同时为进一步研究哺乳动物卵巢功能的调控提供新的研究方向和理论基础.     

Wnt信号通路在造血干细胞自我更新和扩增中的作用

Wnt信号分子是一类在无脊椎与脊椎动物的多种组织中广泛表达且进化上高度保守的信号刺激因子,由于它们在生长、发育、代谢和干细胞调节等多种生物学过程中的重要生物学功能而被广泛重视。根据其激活的信号通路不同,Wnt分子可分为经典和非经典两类。经典类和非经典类Wnt分子分别通过激活β-catenin、Ca2+及JNK信号通路而发挥作用。近年来的研究显示,经典和非经典Wnt信号通路均在造血干细胞的自我更新和功能维持的调控中发挥关键作用。该文通过对经典和非经典Wnt信号通路的分子调控机理的探讨,对近年来有关Wnt信号通路在HSC自我更新调控中的研究进展进行了综述,对Wnt信号通路与造血微环境中其他信号通路在造血发生、维持和重建中的关系进行了讨论。     

研制首个杀灭HIV的“仿生杀手”

“乙酰化修饰”——即在蛋白质分子链上嫁接上一个乙酰基分子,是蛋白质最主要的修饰方式之一。修饰后的蛋白质可以对细胞内的各类通路进行精确的调节与控制,完成对基因所发出的“指令”的执行过程。复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室的赵世民和雷群英等分别研究了乙酰化对蛋白质进行修饰以及对代谢通路进行调控的问题,开辟了代射研究的薪领域。他们鉴定出大量乙酰化化修饰蛋白质,并且首次发现乙酰化普遍能修饰代谢酶,调节代谢通路及代谢酶的活性。     

蛋白质组学研究揭示的甘蓝型油菜非生物胁迫应答机制

油菜(Brassica napus L.)是我国的主要油料作物之一,在生长发育过程中经常受到干旱、高温、高盐和营养缺乏等非生物胁迫。这些胁迫通常会阻碍油菜的生长发育,导致品质和产量下降。近年来,快速发展的高通量蛋白质组学技术为揭示油菜胁迫响应分子机制提供了新线索。本文综合分析了油菜不同组织/器官(如:叶片、根、下胚轴和种子)在响应盐、高温、干旱、草酸和缺素(磷、硫和硼)等逆境过程中675种蛋白质的丰度变化特征,揭示了其胁迫应答机制,主要包括:(1)通过G蛋白介导的信号通路感知与传递胁迫信号;(2)通过改变参与糖类与能量代谢相关酶的丰度调节代谢水平;(3)通过叶绿素合成的变化调节光合作用;(4)调节转录因子、蛋白质合成与命运相关蛋白质的丰度,从而在转录、翻译以及翻译后修饰等水平上应答逆境;(5)通过调节膜联蛋白、V型H+-ATP酶等质膜蛋白质,促进细胞内物质吸收与转运;(6)通过细胞骨架动态重塑保持正常细胞结构;(7)利用调节抗氧化酶系统清除活性氧,并通过合成多种防御物质减轻细胞受到的伤害。本综述为解析油菜逆境应答网络体系中的关键调控及代谢通路的变化提供了重要信息。     

亮氨酰-tRNA合成酶在调控衰老骨骼肌蛋白质合成中的作用与机制

蛋白质代谢平衡紊乱是诱发骨骼肌萎缩的根本原因,蛋白质合成减少则直接导致衰老性骨骼肌萎缩的发生与发展。亮氨酰-tRNA合成酶(leucyl-tRNA synthetase, LeuRS)的经典功能是催化亮氨酸与其同工tRNA之间连接形成氨基酰,在生物体内遗传解码过程中具有重要作用。随着近年对LeuRS蛋白研究的深入,人们认为其可能通过行使非经典功能而在衰老骨骼肌蛋白质代谢稳态调节中发挥关键作用。本文综述了氨基酰-tRNA合成酶和LeuRS的结构与生物学特性,并重点对LeuRS作为细胞内亮氨酸传感器调控衰老骨骼肌细胞蛋白质合成的研究进展进行总结,分析了LeuRS响应运动与氨基酸摄入等合成代谢刺激,活化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1 (mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1)信号转导通路的作用机制,以期为衰老性骨骼肌萎缩的预防和诊治提供新的思路。     

mGluR 1／5介导的下游信号通路

代谢型谷氨酸受体l／5（mGluR1／5）是G蛋白偶联受体家族C的重要成员之一,该受体及其介导的下游信号在调节神经系统的正常生理功能起着非常重要作用,并与相关神经系统退行性疾病密切相关。文章介绍了mGluR1／5所介导的信号通路、信号通路调控的分子机制以及其他GPCR受体的相互作用对信号共同调节的分子机制等方面最新研究进展。