泛素特异性蛋白酶30在线粒体动力学和自噬中的作用研究进展

线粒体作为细胞的能量中心,在细胞内呈现高度的动态变化,其数量、质量及功能的稳定对维持细胞的正常活动至关重要。线粒体动力学与线粒体自噬之间可互相调控,共同构成线粒体质量控制的重要环节。泛素特异性蛋白酶30 (USP30)作为去泛素化酶,既可通过线粒体融合蛋白1/2 (Mfn1/2)、线粒体动力蛋白相关蛋白1 (Drp1)等融合与分裂蛋白参与调控线粒体动力学过程,还能通过E3泛素连接酶Parkin、泛素(Ub)及电压依赖性阴离子通道1 (VDAC1)等多种信号而调控PTEN诱导激酶1 (PINK1)/Parkin途径介导的线粒体自噬,但其详细机制尚未完全阐明。本文对USP30在调控线粒体动力学和线粒体自噬中的作用与其机制进行了综述。     

FUNDC1与运动诱导线粒体自噬北大核心CSCD

线粒体为细胞正常生命活动提供物质和能量,然而各种因素会导致线粒体损伤,衰老及功能紊乱。线粒体自噬是维持细胞稳态,及时清除细胞潜在危险因素的关键过程,FUNDC1是新近发现的一种线粒体自噬受体蛋白,在介导线粒体自噬方面有重要作用。运动是激活线粒体自噬的应激条件,其诱导骨骼肌线粒体自噬及FUNDC1在此过程中的作用机制正逐步明确。本文介绍FUNDC1的结构、功能和调节,分析FUNDC1与线粒体分裂、融合、自噬的关系,探讨运动诱导线粒体自噬过程中FUNDC1的调控机制,为进一步研究提供参考依据。     

线粒体自噬

细胞自噬(autophagy)是细胞依赖溶酶体对蛋白和细胞器进行降解的一条重要途径.目前,将通过细胞自噬降解线粒体的途径称为线粒体自噬(mitophagy).最近几年的证据表明,线粒体自噬是一个特异性的选择过程,并受到各种因子的精密调节,是细胞清除体内损伤线粒体和维持自身稳态的一种重要调节机制.自噬相关分子,如“核心”Atg 复合物,酵母线粒体外膜分子Atg32、Atg33、Uth1和Aup1,哺乳细胞线粒体外膜蛋白PINK1、NIX和胞质的Parkin等,在线粒体自噬中起关键的作用. 线粒体自噬异常与神经退行性疾病如帕金森氏病（Parkinson’s disease,PD）的发生密切相关. 本文就线粒体自噬的研究进展做简要的介绍.     

线粒体动力学及线粒体自噬调控机制的研究进展

线粒体形态和功能的异常与多种疾病的发生密切相关。线粒体通过不断的分裂和融合,维持线粒体网络的动态平衡,该过程称为线粒体动力学,是维持线粒体形态、分布和数量,保证细胞稳态的重要基础。此外,机体还通过线粒体自噬过程降解胞内功能异常的线粒体,维持线粒体稳态。线粒体动力学与线粒体自噬二者之间可相互调控,共同维持线粒体质量平衡。探讨线粒体动力学和线粒体自噬的调控机制对揭示多种疾病发生的分子机制、开发新的靶向线粒体动力学蛋白或线粒体自噬调控蛋白的药物具有重要意义。本文从线粒体动力学与线粒体自噬出发,对线粒体动力学调控机制、线粒体自噬及其发生机制以及二者的相互作用关系、线粒体动力学及线粒体自噬与人类相关疾病等方面作一综述。     

膜蛋白ATAD3A在线粒体质量控制中的作用

线粒体质量控制对于线粒体网络的稳态和线粒体功能的正常发挥具有重要意义。三磷酸腺苷酶家族蛋白3A(ATAD3A)是同时参与调节线粒体结构功能、线粒体动力学和线粒体自噬等重要生物学过程的线粒体膜蛋白之一。近期研究表明,ATAD3A既可与Mic60/Mitofilin和线粒体转录因子A (TFAM)等因子相互作用以维持线粒体嵴的形态和氧化磷酸化功能,又能与发动蛋白相关蛋白1 (Drp1)结合而正性/负性调节线粒体分裂,还可作为线粒体外膜转位酶（TOM）复合物和线粒体内膜转位酶（TIM）复合物之间的桥接因子而介导PTEN诱导激酶（PINK1）输入线粒体进行加工,显示出促自噬或抗自噬活性。本文对ATAD3A在调控线粒体质量控制中的作用及其机制进行了综述。     

线粒体自噬的研究进展

线粒体自噬(mitophagy)是指细胞通过自噬机制选择性清除多余或损伤线粒体的过程,对于线粒体质量控制以及细胞生存具有重要作用。在线粒体自噬的过程中,线粒体自噬受体FUNDCl、Nix、BNIP3,接头蛋白OPTN、NDP52以及去泛素化酶UPS30、UPS8等发挥了重要的调控作用。近年来,研究发现线粒体自噬与神经退行性疾病、脑损伤以及胶质瘤相关。因此,研究线粒体自噬的分子机制具有重要意义。本文就与哺乳动物相关的线粒体自噬分子机制及最新研究进展做一综述。     

线粒体自噬进程及其受病毒感染的影响

线粒体自噬(mitophagy)属于巨自噬的范畴,即受损线粒体被一种双层膜结构(如粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜)包裹后形成自噬小体(autophagosome),接着自噬小体的外膜与溶酶体膜融合,底物蛋白进入溶酶体,最终被各类水解酶降解的一系列过程.然而,一些病毒的细胞感染过程与线粒体自噬的发生有着密切联系.本文对线粒体自噬发生的前提条件、起始与发展的全过程以及病毒感染对线粒体自噬的影响等进行综述,以期为进一步研究线粒体自噬提供新思路.     

Parkin介导的线粒体自噬及细胞器互作机制

线粒体是细胞生理代谢活动发生的重要场所. 线粒体生发降解平衡是维持能量代谢稳定的重要保障. Parkin作为E3泛素连接酶，通过PINK1/Parkin、LC3等多种信号参与调控线粒体自噬过程. 此外，Parkin还能够影响线粒体相关内质网膜、调控细胞器间钙流，在线粒体-内质网对话过程中调控溶酶体途径介导的线粒体自噬. 脂肪组织是研究线粒体调节机制的理想模型：寒冷刺激诱导富含线粒体的米色脂肪生成；移除刺激后，组织中线粒体消失恢复为白色脂肪，但线粒体稳定性的调控机理目前仍有很多未知. 本文综述Parkin介导线粒体自噬途径的最新研究进展，及其参与线粒体、内质网、溶酶体等不同细胞器间相互作用的调控机制.     

氧化应激下植物线粒体自噬分析

线粒体自噬,是指通过选择性的识别并清除损伤、衰老及功能紊乱的线粒体,对维持细胞内线粒体质量和数量的平衡产生了重要作用。与动物和酵母中线粒体自噬的研究进展相比,植物线粒体自噬的途径及具体调控机制尚不明确。基于GFP标签,本文探究了氧化胁迫下植物线粒体自噬发生情况。研究发现甲基紫精诱导线粒体在液泡中积累,并呈现两种状态:1) GFP小体包含的线粒体; 2)不含GFP的线粒体。本研究发展的GFP标签策略可为植物线粒体自噬关键调控因子的筛选提供借鉴。     

PINK1/parkin通路调控线粒体自噬机制的研究进展

线粒体自噬指细胞通过自噬机制选择性除去损伤或多余的线粒体。真核生物通过线粒体自噬调控线粒体质量,维持供能细胞器的功能。大量研究表明,帕金森病相关基因PINK1和parkin可通过线粒体自噬参与并维持线粒体功能。PINK1与parkin能协同特异性识别损伤的线粒体,PINK1作为线粒体质量调控的探测器被活化,此过程中泛素化酶和去泛素化酶对维持parkin活性及线粒体自噬的效率有重要作用。本文主要总结PINK1/parkin通路在线粒体自噬中的功能与作用。     

PINK1/Parkin介导的线粒体自噬

线粒体自噬（mitochondrial autophagy, or mitophagy）指的是细胞通过自吞噬作用,降解与清除受损线粒体或者多余线粒体,其对整个线粒体网络的功能完整性和细胞存活具有重要作用。线粒体自噬过程受多种途径调控,PINK1/Parkin通路是其中的一条,其异常与多种疾病的发生密切相关,如心血管疾病、肿瘤和帕金森病等。在去极化线粒体中,磷酸酶及张力蛋白同源物(PTEN)诱导的激酶1（PTEN-induced kinase 1,PINK1）作为受损线粒体的分子传感器,触发线粒体自噬的起始信号,并将Parkin募集至线粒体;Parkin作为线粒体自噬信号的“增强子”,通过对线粒体蛋白质进一步泛素化介导自噬信号的扩大;去泛素化酶和PTEN-long蛋白参与调控该过程,并对维持线粒体稳态具有重要作用。本文主要对PINK1与Parkin蛋白质的分子结构和其介导线粒体自噬发生的分子机制,以及参与调控该途径的关键蛋白质进行综述,为进一步研究以线粒体自噬缺陷为特征的疾病治疗提供理论基础。     

线粒体融合、分裂与神经变性疾病

线粒体是一种处于高度运动状态的频繁地进行融合与分裂的细胞器.在生理状态下,线粒体的融合与分裂处于一种平衡的状态,这种平衡受线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）、视神经萎缩蛋白1（OPA1）和动力相关蛋白1（Drp1）的调节. Mfn1/2介导线粒体外膜的融合,而OPA1则参与线粒体内膜的融合,这些蛋白受泛素化和蛋白水解的调控. Drp1参与线粒体的分裂过程,受多种翻译后修饰的调节,如磷酸化、泛素化、SUMO化和S 硝基化.对于神经元来说,线粒体融合分裂的动态平衡对保证神经元末梢长距离运输和能量平均分布是非常重要的.因此,线粒体融合分裂异常可能是许多神经变性疾病的致病因素之一.对线粒体融合而言,Mfn2错义突变将导致遗传性运动感觉神经病2型（CMT2A）;OPA1错义突变将引起显性遗传性视神经萎缩(ADOA),而就线粒体分裂而言,Drp1突变与多系统功能障碍的新生儿致死性相关.     

抑制线粒体复合体II诱导线粒体自噬影响细胞增殖的研究

线粒体复合体II,也被称为琥珀酸脱氢酶,参与线粒体呼吸作用及代谢重编程的调控过程。复合体II由四个亚基构成,其突变与肿瘤的发生密切相关。本论文探讨了复合体II与线粒体自噬调控及细胞增殖之间的关系。本实验采用复合体II的特异性抑制剂TTFA或敲除复合体II的B亚基SDHB使其功能缺失。结果发现,复合体II功能的缺失显著引起线粒体形态的片段化进而发生线粒体自噬,导致线粒体蛋白水平减少,抑制ATP生成,由于线粒体功能受到抑制,细胞葡萄糖消耗及乳酸产生水平增加,并显著抑制细胞的细胞的增殖。综上所述,复合体II功能缺失可能通过调控线粒体自噬而影响细胞增殖,从而在肿瘤发生中起重要作用。     

线粒体融合蛋白Mfn1/2的结构和功能

线粒体融合素基因（mitofusin gene,Mfn）在哺乳动物中编码两种蛋白质分子,Mfn1和Mfn2,它们在线粒体融合、分裂与细胞凋亡中起重要作用,调控着线粒体形态的动态变化。另外,Mfn1/2还参与线粒体的能量代谢并与相关疾病的发生有着密切关系。     

自噬在大鼠肝再生中作用的初步探讨

自噬对肝再生有积极的作用,但具体作用机制仍有待阐明。为了解自噬在大鼠肝再生的变化和机理,通过蛋白质组学(i TRAQ方法)检测了大鼠肝再生中调控自噬的信号通路相关蛋白和自噬过程相关蛋白的变化。结果表明,调控自噬的PI3K/Akt,m TOR,AMPK均被激活,泛素-蛋白酶体相关蛋白发生显著表达变化,溶酶体相关膜蛋白和水解酶发生显著变化。IPA分析发现,自噬在肝再生的启动阶段和进展阶段上调。根据研究结果,提出线粒体和溶酶体共存假说,并初步探讨并图示其存在的可能性和机理。     

线粒体融合与分裂在中枢神经系统疾病中的研究进展

线粒体是一种高度动态的细胞器,通过不断的融合和分裂维持其动态平衡,参与生理病理功能调节。线粒体融合与分裂主要由融合分裂相关蛋白调控,如Drp1、Fis1、Mfn1、Mfn2、OPA1等,多种诱导因子通过调节线粒体融合分裂相关蛋白表达及活化进而调节线粒体形态和生理功能。现有研究表明线粒体融合分裂的异常可能是许多中枢神经系统疾病的发病机制之一。本文从线粒体融合分裂的分子调控机制及其在缺血性脑中风、帕金森综合征和阿尔兹海默症等中枢神经系统疾病中的研究进展方面进行综述,为相关疾病的防治提供一定参考和线索。     

miRNA调控线粒体功能的研究进展

MiRNA为小分子非编码RNA,通过与靶基因的相互作用调节靶基因的表达,参与调控细胞的多个生物学过程。本文综述了miRNA与线粒体生物合成、线粒体动力学、线粒体能量代谢、线粒体钙稳态、线粒体自噬间的关系及其调节机制,阐述了microRNA调节线粒体功能的研究进展。     

线粒体自噬影响胰岛素抵抗的作用及机制

胰岛素抵抗（IR）是诱发许多代谢疾病的关键因素,包括代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和2型糖尿病（T2DM）。随着相关代谢疾病日益增多,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。线粒体自噬是一种选择性自噬,其通过清除受损和功能失调的线粒体以维持正常线粒体功能和能量代谢。研究发现,线粒体自噬在代谢疾病中有积极作用,线粒体自噬受到各种信号通路与信号分子调控而改善代谢疾病,如AMPK/ULK1、PINK1/Parkin信号通路以及BNIP3/Nix和FUNDC1等信号分子。本文阐述了线粒体自噬在胰岛素抵抗中的作用及调控机制,综述了近年的相关研究进展。     

SIRT3抑制线粒体自噬并减轻高糖加重的神经元缺氧再灌注损伤*

目的:探讨SIRT3调控的线粒体自噬对高糖加重神经元缺氧再灌注损伤的影响及机制。方法:高糖(50 mmol/L)干预HT22细胞后,构建细胞缺氧/复氧模型,利用SIRT3抑制剂3-TYP抑制SIRT3表达。倒置显微镜观察细胞形态改变,CCK8法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞凋亡率,TMRE荧光试剂盒检测细胞线粒体膜电位,RT-qPCR、Western blot检测相关分子的基因和蛋白质表达。结果:高糖使神经元缺氧再灌注后的细胞碎片进一步增加,细胞存活率降低,细胞凋亡率升高(P<0.05)。此外,高糖降低了神经元缺氧再灌注后的线粒体膜电位(P<0.05)。进一步研究发现,高糖上调神经元缺氧再灌注后线粒体分裂相关蛋白DRP1的表达水平,降低了线粒体融合相关蛋白OPA1和线粒体外膜蛋白TOM20的表达;并且增加了自噬相关蛋白LC3Ⅱ、Beclin-1和线粒体自噬相关蛋白PINK1、Parkin的表达;同时,高糖升高了SIRT3的基因和蛋白质表达(P<0.05)。而SIRT3抑制剂3-TYP使神经元高糖缺氧再灌注损伤加重,同时进一步上调DRP1、LC3Ⅱ和PINK1的蛋白质表达(P<0.05)。结论:高糖可显著加重神经元缺氧再灌注损伤,破坏细胞线粒体功能,激活细胞线粒体自噬;SIRT3可抑制PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬并减轻神经元高糖缺氧再灌注损伤。     

线粒体自噬的研究进展

由于线粒体在生物氧化和能量转换过程中会产生活性氧,线粒体DNA又比核DNA更容易发生突变,因此线粒体是一种比较容易受到损伤的细胞器.及时清除细胞内受损的线粒体对细胞维持正常的状态具有重要的作用.细胞主要通过自噬来清除损伤线粒体,维持细胞稳态.越来越多的研究表明,线粒体自噬是一种特异性的过程,线粒体通透性孔道通透性的改变在这个过程中起着重要的作用.线粒体自噬在维持细胞内线粒体的正常功能和基因组稳定性上起着重要作用,但是线粒体发生自噬的信号通路及其调控机制还有待进一步深入研究.