铁死亡在呼吸系统疾病中的研究进展及应用

铁死亡(ferroptosis)是一种新发现的细胞死亡调控方式,依赖于铁和活性氧簇,主要特征是细胞内脂质过氧化物堆积。与其他细胞死亡方式相比,铁死亡在形态、生物化学、遗传学等方面有自身的特点。铁死亡的发生机制与非酶促反应或者酶促反应触发铁催化的脂质过氧化物堆积有关。近年来的研究显示铁死亡与血液系统、心脑血管、肝肾系统等多种疾病相关,然而在呼吸系统疾病中的研究相对较少。本文就铁死亡的定义、机制、诱导剂、病理生理状态下的铁死亡以及铁死亡在呼吸系统疾病中的相关研究展开综述,以期为呼吸系统疾病的临床防治提供新思路、新靶点。     

铁死亡在急性胰腺炎中的研究进展

铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式,已被证明与急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的发生发展密切相关。通过调控铁离子代谢、活性氧堆积、谷胱甘肽过氧化物酶4以及核转录因子2/血红素氧合酶1与晚期糖基化终产物特异性受体/核转录因子-κB通路的表达,可抑制铁死亡发生,从而预防改善AP。AP是一种常见的消化系统急性病症,10%~20%可发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),SAP常合并其他器官(肠黏膜、肝、肺、肾等)损伤。目前,AP尚无明确的发病机制,缺乏有效的治疗方案。本文归纳出铁死亡在AP中的作用机制,及其对SAP引发相关器官(肝、肺、肾、肠黏膜)损伤的影响,以期为疾病的发生机制和预防治疗提供新见解。     

铁死亡中的代谢调控网络及其与肺相关疾病的联系

铁死亡(ferroptosis)是新近发现的一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的非凋亡形式的调节性细胞死亡方式。目前的研究表明,铁死亡会影响体内许多代谢过程和稳态平衡,并且它与许多肺疾病有关,包括急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化等。目前,关于铁死亡的研究尚处于起始阶段,现有研究已确认铁死亡受多种基因调控,主要涉及铁稳态和脂质过氧化代谢等方面的基因改变,且机制复杂。本综述基于先前的研究,总结了部分与铁死亡有关的代谢调控网络,并讨论了铁死亡在诸多肺相关疾病病理生理学过程中的作用,期望为此类疾病的研究和治疗提供新的思路和借鉴。     

铁死亡发生机制的研究进展

铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式,是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡,具有铁离子依赖性.其发生是细胞内脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成与降解的平衡失调所致.铁死亡诱导剂通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPXs),导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞氧化性死亡.铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌等多种疾病相关,并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展,因此铁死亡成为近年来的研究热点.本文就铁死亡的发现、特点、发生机制及其与疾病的关系展开论述,将近年研究成果进行总结,期望为以铁死亡为基础的疾病治疗提供参考.     

铁死亡调控机制与肿瘤发生与治疗的研究进展

铁死亡是一种不同于凋亡与坏死的新细胞死亡方式,它与铁代谢及氧化损伤具有高度相关性,并以胞质和脂质的活性氧明显增多、线粒体体积变小以及膜密度增厚为死亡标志。近来研究者发现铁死亡在许多疾病中发挥着重要的作用。本文通过对铁死亡及其机制的总结分析,阐明铁死亡及其机制在肿瘤发生与治疗中相关研究和最新进展。     

铁死亡与缺血性脑卒中

铁死亡是一种铁代谢异常、脂质过氧化物累积构成的可调节性新型细胞死亡方式。缺血性脑卒中是全球第二大常见的脑血管疾病,病死率、致残率、复发率极高,其发生伴随着大量神经元死亡。现有研究证明,缺血性脑卒中发病机制与铁死亡关系密切。缺血性脑卒中损伤中出现的细胞内铁水平升高、脂质过氧化物增多和抗氧化能力下降的现象与铁依赖性非凋亡形式的铁死亡相一致。因此,阐明铁死亡在缺血性脑卒中的发生机制,有利于为其临床治疗提供新靶点。本文将从铁代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、活性氧生成的调控等方面论述铁死亡发生的调节机制,着重探讨铁死亡发生在缺血性脑卒中的病理生理机制,期望以铁死亡为切入点,为缺血性脑卒中的临床治疗提供参考。     

铁死亡与肾脏疾病相关性的研究进展

铁死亡（ferroptosis）是2012年新发现的一种非凋亡的细胞死亡形式,其实质是依赖铁离子的活性氧（reactive oxygen species,ROS）和脂质氢过氧化物蓄积导致的线粒体形态改变和细胞膜磷脂过氧化损伤。铁死亡与许多肾脏疾病的病理生理进程密切相关。然而铁死亡参与肾脏疾病损伤的分子生物学机制尚缺乏系统和深入的认识。针对铁死亡的调控机制、研究进展及其在肾脏相关疾病中的作用作一综述,以期为肾脏疾病的治疗提供新思路、新靶点。     

肺衰老在慢性呼吸系统疾病中的研究进展

细胞衰老是一个极其复杂的过程,其特征表现为线粒体结构功能障碍、端粒缩短、炎症微环境、蛋白稳态失衡、表观遗传改变、DNA损伤修复异常等,进而导致组织和器官的结构、功能损伤并诱发衰老相关疾病的发生和发展。衰老既包括增龄引起的生理性衰老,还包括多种因素所诱发的病理性衰老。值得注意的是,肺作为与外界空气直接接触的靶器官更易于遭受多种刺激而出现病理性早衰,即肺衰老。研究发现在大多数慢性呼吸系统疾病的肺内都存在一定比例的衰老细胞,但是这些衰老细胞诱导肺衰老及其在慢性呼吸系统疾病中作用的内在机制仍很不清楚。本文重点描述了肺衰老的诱因和分类、肺衰老参与慢性呼吸系统疾病的内在机制及抗衰老治疗在慢性呼吸系统疾病中的应用,有望为临床上慢性呼吸系统疾病的防治提供新的研究思路和理论依据。     

铁死亡在缺血性脑卒中的作用

缺血性脑卒中(ischemic cerebral strock,ICS)是一种由脑部血流不足引起的疾病，可以直接导致神经损伤，目前仍没有十分有效的神经保护剂。铁死亡是一种主要依赖于铁的脂质过氧化物驱动、受多种细胞代谢途径进行调控的细胞程序性死亡方式。铁死亡在ICS的病理生理发展中也发挥重要作用，能诱发和加重脑缺血后的损伤并贯穿着整个病理过程。ICS损伤的铁死亡机制涉及铁超载、氧化还原失调和脂质过氧化等。参与ICS的铁死亡调控的主要信号通路，包括SLC7A11-GSH-GPX4、AMPK/PGC-1α及COX-2/PGE2等。本文以铁死亡的作用机制为切入点，通过综述铁死亡与ICS之间的关系，以期为ICS的临床研究和治疗，以及寻找新的治疗靶点提供思路。     

铁死亡参与脊髓损伤调控的研究进展

铁死亡是一种铁依赖性的,以细胞内脂质活性氧堆积为特征的细胞程序性死亡方式。广泛存在于肿瘤、癌症、急性肾损伤等多种疾病当中。脊髓损伤(spinal cord injury, SCI) 是一种严重的创伤性神经系统疾病,具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点。目前,脊髓损伤的具体发生机制及高效治疗方法仍在探索当中,这也是亟待解决的世界性难题。研究表明,脊髓损伤后调控神经细胞的程序性死亡是治疗SCI的重点。然而,对于铁死亡参与脊髓损伤的分子生物学机制尚缺乏系统和深入的认识。收集和整理了近几年国内外有关脊髓损伤后铁死亡方面的相关文献,针对铁死亡参与脊髓损伤的调控机制和研究进展进行了综述,以期为治疗脊髓损伤带来新的思路。     

铁死亡调控慢性肝病的研究进展

铁死亡(iron death)是一种铁依赖的非凋亡性的新程序性死亡方式,其是因铁代谢异常导致细胞内大量活性氧与脂质过氧化物堆积造成的。铁死亡对慢性肝病的发生发展起着重要的调控作用,是治疗慢性肝病的潜在靶点。本文对近年来铁死亡在非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤、肝纤维化和肝细胞癌发病中作用的最新研究进展进行总结,希冀为慢性肝病的预防和治疗提供新思路。     

虫草对肺部疾病治疗的研究进展

肺纤维化、慢性阻塞性肺病和哮喘是人类主要的呼吸系统疾病,它们均以肺部或呼吸道的慢性炎症为特征,当前的治疗方法尚不理想并伴随着很多的副作用,人们迫切需要一种更安全的替代疗法。冬虫夏草是我国传统的名贵药用真菌,被广泛用来治疗多种肺部疾病。近年来,冬虫夏草对肺部疾病治疗作用的研究取得了较大进展,本文综述了冬虫夏草、其无性型中国被毛孢(Hirsutella sinensis或Ophicordyceps sinensis)和其他相关虫草及其提取物对肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘等肺部疾病治疗作用的研究进展,并介绍了其作用机制的研究成果。     

泛素–蛋白酶体系统在铁死亡中的作用

铁死亡是一种新型的由铁积累和脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式,且越来越多的证据表明铁死亡对包括肿瘤在内的多种疾病的发生发展有重要作用。因此,利用铁死亡进行疾病的治疗也成为基础研究和临床研究的一大方向。泛素–蛋白酶体系统(the ubiquitin-proteasome system, UPS)是真核生物蛋白的主要降解途径之一,是由泛素(ubiquitin, Ub)先标记要降解的蛋白质,进而由蛋白酶体识别和降解的过程。泛素–蛋白酶体途径功能失调会导致多种病理过程发生,因此,它对维持生物体机能稳定具有重要的意义。蛋白质稳定性的调节是铁死亡复杂的分子机制中至关重要的一部分,而泛素–蛋白酶体系统作为真核生物中大分子稳态的关键调节系统,它可以通过调节铁死亡相关分子或相关信号通路等多种方式直接或间接影响铁死亡,在铁死亡中发挥着重要作用。因此,该文就泛素–蛋白酶体系统参与调节铁死亡的相关分子或信号通路等方面进行综述,以期为以铁死亡为靶点的疾病治疗提供一定参考。     

铁死亡相关机制及其在肾脏相关疾病中的研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种铁依赖的区别于细胞凋亡、坏死、焦亡的程序性细胞死亡方式,其主要特点为铁离子累积与脂质过氧化的发生.研究表明,铁死亡在急性肾损伤、肾癌等肾脏相关疾病中起重要作用,但其确切机制尚未被完全揭示.随着铁死亡相关机制研究的不断发展,铁死亡在肾脏相关疾病治疗方面表现出良好的应用前景.本文对铁死亡相关机制及...     

铁死亡机制与脑缺血再灌注损伤及中医药干预进展

缺血性中风是一种由大脑局部血流中断引起的脑血管疾病。缺血侧脑组织的快速有效再生是治疗缺血性中风的关键措施，但在再生和复流过程中存在再灌注损伤的风险。脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)作用机制复杂，其过程涉及多种病理环节及信号通路。铁死亡(ferroptosis)是近年来被广泛关注的新型非凋亡性细胞死亡形式，脂质过氧化与铁超载是铁死亡的重要环节，而线粒体铁蛋白可能在铁死亡过程中起到保护作用。中医药具有多靶点、多途径的优势，以中医药干预铁死亡可能是未来治疗CIRI的新方向。本文简要综述了铁死亡的特点及发生机制，探讨中医药干预细胞铁死亡的研究现状，为进一步提升缺血性脑卒中的中医疗效提供参考。     

铁死亡的表观遗传调控机制

铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式,参与多种疾病的发生发展。对铁死亡调控机制的深入研究会帮助我们从新的角度去认识疾病的发生机制和探究潜在的药物干预靶点。因此,本文对铁死亡的表观遗传调控机制的最新研究进展进行了综述。研究发现,组蛋白的修饰如组蛋白甲基化、乙酰化和单泛素化等,能够通过激活或抑制铁死亡相关的溶质载体家族7成员11(recombinant solute carrier family 7 Member 11,SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)等基因的转录进而调控铁死亡的发生。此外,DNA/RNA甲基化也影响着铁死亡的发生,如GPX4上游DNA甲基化的增加会导致脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)的积累从而促进细胞发生铁死亡。本文综述了近些年参与铁死亡调控的包括小分子RNA(microRNA)、长非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和环状RNA(circular RNA,circRNA)在内的非编码RNA的研究,发现非编码RNA也可以通过靶向调控谷胱甘肽(glutathione,GSH)合成、脂质ROS和GPX4活性等,在多种疾病尤其是肿瘤疾病的铁死亡过程中起举足轻重的作用。     

癌症中与脂质过氧化相关的铁死亡抑制机制

铁死亡(ferroptosis)是近年来发现的一种细胞死亡方式，以铁依赖和脂质过氧化(lipid peroxidation)为特点，有别于凋亡等其他细胞程序性死亡。诱导或促进细胞铁死亡也成为很有前景的肿瘤治疗方向。但在一些肿瘤中，癌细胞对铁死亡的敏感性下降，甚至顽固性抵抗死亡；除此之外，临床前实验中耐铁死亡诱导剂癌细胞的出现也引起隐忧。因此，明确肿瘤细胞抵抗铁死亡的机制，探索可能的靶向策略、削弱其对铁死亡的耐受程度，可以为肿瘤治疗提供帮助。铁死亡是在不同因素作用下，由活性氧产生、脂质过氧化、质膜受损和细胞死亡等系列事件组成的过程。其中，细胞质膜的脂质过氧化是铁死亡执行过程的核心阶段，对质膜的完整性、细胞存亡发挥决定性作用。本文将聚焦于这一关键事件，介绍其发生发展过程及其导致细胞死亡的可能机制，从膜磷脂组成、氧化级联反应、脂质过氧化物的清除和受损质膜的修复等方面，汇总近年来关于肿瘤细胞抑制脂质过氧化和抵抗铁死亡的研究进展，以及这些研究成果为提高肿瘤治疗效果提供的思路，为拓展铁死亡敏感性肿瘤的药物治疗、寻求铁死亡耐受肿瘤的药物治疗方案提供线索。     

人音猬因子相互作用蛋白基因与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统常见慢性疾病。该疾病的发病与环境及多基因变异有关。近年的研究显示,人音猬因子相互作用蛋白基因参与多个系统疾病的发生发展,尤其对于呼吸系统该基因与慢性阻塞性肺疾病发病密切相关,该基因上某些单核苷酸多态性与慢性阻塞性肺疾病易感性相关,且在慢性阻塞性肺疾病患者肺组织内存在该基因低表达。另外,该基因与FEV1和FEV1/FVC关系密切,对肺功能有保护作用。目前的研究提示该基因和音猬信号通路在肺胚胎发育、基因表达调控、细胞增殖、细胞凋亡和平滑肌修复等方面发挥着重要调控作用,为慢性阻塞性肺疾病发病机制的研究指明了方向。本文就人音猬因子相互作用蛋白基因与慢性阻塞性肺疾病相关性的研究进展作一综述。     

铁自噬与铁死亡及其相关疾病

铁是血红素、线粒体呼吸链复合体和各种生物酶的重要辅助因子,参与氧气运输、氧化还原反应和代谢物合成等生物过程。铁蛋白(ferritin)是一种铁存储蛋白质,通过储存和释放铁来维持机体内铁平衡。铁自噬(ferritinophagy)作为一种选择性自噬方式,介导铁蛋白降解释放游离铁,参与细胞内铁含量的调控。适度铁自噬维持细胞内铁含量稳定,但铁自噬过度会释放出大量游离铁。通过芬顿 (Fenton)反应催化产生大量的活性氧(reactive oxygen species, ROS),发生脂质过氧化造成细胞受损。因此,铁自噬在维持细胞生理性铁稳态中发挥至关重要的作用。核受体共激活因子4 (nuclear receptor co-activator 4, NCOA4)被认为是铁自噬的关键调节因子,与铁蛋白靶向结合,并传递至溶酶体中降解释放游离铁,其介导的铁自噬构成了铁代谢的重要组成部分。最新研究表明,NCOA4受体内铁含量、自噬、溶酶体和低氧等因素的调控。NCOA4介导的铁蛋白降解与铁死亡(ferroptosis)有关。铁死亡是自噬性细胞死亡过程。铁自噬通过调节细胞铁稳态和细胞ROS生成,成为诱导铁死亡的上游机制,与贫血、神经退行性疾病、癌症、缺血/再灌注损伤与疾病的发生发展密切相关。本文针对NCOA4介导的铁自噬通路在铁死亡中的功能特征,探讨NCOA4在这些疾病中的作用,可能为相关疾病的治疗提供启示。     

铁死亡在急性肾损伤中的作用机制及治疗应用

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是指由各种病因引起肾功能快速下降而出现的临床综合征,严重者可进展为尿毒症甚至导致死亡。由于缺少有效治疗方法,临床上AKI患者死亡率高达50%。近年研究发现铁死亡(ferroptosis)在AKI发病机制中发挥重要作用;铁螯合剂、GPX4小分子抑制剂以及其他脂质过氧化抑制剂在体内及体外AKI模型中均显示具有肾脏保护作用。本文系统回顾铁死亡的定义及其关键调控通路,并对铁死亡在AKI发病中的作用和机制以及其在AKI中潜在的治疗策略进行综述。