造血干细胞发育的分子机制

造血干细胞是一群具有自我更新及分化能力的多能干细胞,可以分化为所有类型的成熟血细胞.造血干细胞的发育过程受到多种转录因子及信号通路的精密调控,任何调控失衡都将导致严重的发育缺陷或者重大疾病.本文系统总结了脊椎动物(小鼠及斑马鱼)造血干细胞发育过程中发挥关键作用的信号通路及转录因子,不仅有助于理解造血干细胞发生的分子机制,而且对完善调控网络以及促进基础向临床转化具有一定的理论指导意义.     

Zfx基因与干细胞自我更新

干细胞具有自我更新保持不分化状态的特性,不同的干细胞具有不同的自我更新机制. Zfx基因(zinc fin ger-X gene)在部分胚胎干细胞和造血干细胞中高表达,该基因高表达有利于胚胎干细胞和造血干细胞自我更新; Zfx基因表达不足或缺乏的胚胎干细胞和造血干细胞自我更新的能力下降,细胞凋亡明显增加.在胚胎干细胞和造血干细胞中发现一些Zfx基因直接调控的靶基因,Zfx 基因可能是控制各种干细胞自我更新的共同的分子机制. Zfx基因表达不足不影响胚胎干细胞和造血干细胞的分化,缺乏 Zfx基因的胚胎干细胞和造血干细胞能够正常分化为各自的功能细胞.     

MicroRNA调控造血干细胞发育

造血干细胞是目前研究最为深入的成体干细胞,是极富应用前景的研究领域,然而其维持自我更新以及多向分化潜能的分子机制尚不明.MicroRNA (miRNA)是一类崭新的调控性非编码小分子RNA,在监控生物体个体发育和细胞增殖、分化进程中起着重要作用.miRNA参与包括胚胎干细胞和多种成体干细胞的发育进程,人类造血干细胞及其发育过程中也存在特征性miRNA表达谱,参与调控造血干细胞发育进程,以miRNA为分子靶点的防治造血功能低下疾患的研究具有广阔的应用前景.     

造血干细胞自我更新调控及wnt信号在其中的作用

干细胞生物学最为重要的问题之一就是干细胞自我更新的调控机制.造血干细胞具有自我更新和分化为各血细胞世系的能力,但目前对其自我更新的调控机制尚未明确.大量的研究表明,造血干细胞的自我更新受到来自其所处微环境和自身内在基因的共同调控.经典的发育调控通路——wnt信号通路在造血干细胞自我更新调控中起着至关重要的作用.就造血干细胞自我更新及其调控,特别是wnt信号通路在其中的作用作一综述,并对其应用前景和今后的研究方向作了展望.     

Wnt信号通路调控造血干细胞自我更新的研究进展

造血干细胞是一类具有自我更新能力和分化成所有种类血细胞能力的多潜能干细胞,该类群细胞来源于中胚层细胞,最终定植于骨髓中。造血干细胞的增殖分化由多个信号通路精细调控,其中,Wnt信号通路在调控其自我更新的过程中具有重要作用。该文综述了多年来关于Wnt信号通路在脊椎动物(小鼠)造血干细胞自我更新中的研究,有助于了解Wnt信号通路的作用机制,也有望为改善体外增殖造血干细胞的效果提供理论支持。     

造血干细胞发育过程中的信号通路调控

血液系统是维持机体生命活动最重要的系统之一,为机体提供所需的氧气和营养物质,通过物质交换维持内环境的稳态,同时为机体提供免疫防御与保护。血细胞是血液的重要组成成分,机体中成熟血细胞类型起源于具有自我更新及分化潜能的多能成体干细胞—造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)。造血干细胞及各类血细胞产生、发育及成熟的过程称为造血过程,该过程开始于胚胎发育早期并贯穿整个生命过程,任一阶段出现异常都可能导致血液疾病的发生。因此,深入探究造血发育过程及其调控机制对于认识并治疗血液疾病至关重要。近年来,以小鼠(Mus musculus)和斑马鱼(Danio rerio)作为动物模型来研究造血发育取得了一系列的进展。其中,BMP、Notch和Wnt等信号通路对造血干细胞的命运决定和产生发挥了重要作用。本文对这些信号通路在小鼠和斑马鱼造血过程中的调控作用进行系统总结,以期能够完善造血发育过程的调控网络并为临床应用提供指导。     

编委推荐

<正>Cell|造血干细胞微环境的形成和维持具有不同的表观调控机制造血干细胞具有自我更新和多谱系分化的潜能,可以维持血液系统稳态。在生理状态下,成体造血干细胞位于骨髓微环境中。间充质细胞(MSC)是骨髓造血干细胞微环境的关键组成成分,其中LepR⁺ MSC通过分泌造血干细胞维持因子,如SCF和CXCL12,支持造血干细胞的功能。     

稳态及衰老情况下骨髓微环境对造血干细胞的调控作用

稳态下,骨髓微环境(bone marrow microenvironment)被证实能通过多种信号通路和细胞因子调控造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)的自我更新、增殖、分化和迁移能力以维持造血系统的稳定.在衰老过程中,HSCs功能受损会导致造血系统功能的退化以及年龄相关的免疫应答的...     

骨髓内皮细胞来源的可溶性因子调节造血系、内皮系及胚胎干细胞的分化和增殖(英文)

本研究室建立了一支骨髓内皮细胞(bone marrow endothelial cell,BMEC)株。本文综述了这一内皮细胞株细胞的条件培养液(bone marrow endothelial cell-conditioned medium,BMEC-CM)对造血系、内皮系及胚胎干细胞的分化增殖的作用。(1)BMEC-CM促进造血系细胞的分化和增殖;(2)BMEC-CM促进内皮系细胞的分化和增殖;(3)BMEC-CM诱导造血干/祖细胞向内皮系细胞分化;(4)BMEC-CM诱导胚胎干细胞分化为造血细胞和内皮细胞。以上研究成果提示,骨髓内皮细胞分泌可溶性因子支持造血系及内皮系细胞的分化与增殖,促进造血系细胞向内皮系细胞的横向分化,诱导胚胎干细胞分化为造血细胞和内皮细胞。本文进一步阐述了造血系与内皮系之间的密切关系,对缺血性疾病及肿瘤疾病提供有效治疗策略。     

RunX3对小鼠骨髓造血干细胞功能的影响

目的研究RunX3基因对造血干细胞自我更新和分化能力的影响。方法流式细胞术测定小鼠骨髓干细胞和外周血单个核细胞的比例;通过竞争性骨髓移植实验检测RunX3转基因小鼠骨髓干细胞的功能。结果移植后来源于RunX3-/-小鼠骨髓干细胞供体的外周血细胞占总外周血细胞的比例与野生对照鼠相比无明显差异,移植后来源于RunX3-/-小鼠骨髓干细胞供体的外周血中髓系细胞占总外周血髓系细胞的比例较野生型对照鼠高。结论RunX3基因缺失对骨髓造血干细胞的自我更新没有影响,但其可能参与了骨髓造血干细胞的分化过程。     

TGF-β/Smad通路对造血干细胞的调控作用

造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)是典型的成体干细胞,造血系统的稳定依靠造血干细胞正确的自我更新、增殖和分化。TGF-β超家族包括TGF-β、骨生成蛋白(BMP)和激活素,可通过Smad蛋白对造血干细胞进行调节。TGF-β/Smad通路可通过降低CDK4的表达、增加p21蛋白表达和改变p27分布,将造血干细胞阻断于G1期;通过上调CD34表达,抑制造血干细胞的分化。但也有不同的观点,认为TGF-β对HSCs的调节与Smads无关,TGF-β并非通过调控p21和p27抑制HSCs的增殖,TGF-β/Smad通路对维持HSCs静止状态无关。     

造血微环境细胞组成及功能的研究进展

造血微环境是造血干细胞(HSCs)居住的场所,对于维持HSCs自我更新、分化与稳态有着重要的调控作用。伴随着胚胎发育,造血主要分为卵黄囊造血、主动脉-性腺-中肾造血、胎肝造血及骨髓造血4个时期,因而研究造血发育时期的微环境对体外HSCs的扩增及诱导分化有着重要的指导意义。现对4个造血时期的造血微环境细胞组成及功能进行综述,阐明不同时期造血微环境调控作用的异同,为实现HSCs在体外的扩增与分化打下基础。     

骨髓微环境对造血干细胞静息的调节机制

自我更新、多向分化和静息状态是造血干细胞的重要特征,其中静息状态的维持是维持造血干细胞数量及造血干细胞池稳定的重要机制。骨髓微环境是造血干细胞定居的场所,是维持造血干细胞静息必要的土壤,尤其是成骨细胞微环境可通过多种跨膜分子信号通路、黏附分子等调节造血干细胞的静息。造血干细胞静息关系到造血干细胞自我更新的平衡,其失衡与白血病的发生及白血病干细胞的干性维持相关。该文通过总结近几年最新研究进展并结合作者实验室的研究成果,对介导骨髓微环境调节造血干细胞静息的主要分子机制作一综述。     

军事医学科学院干细胞与再生医学研究回顾与展望

干细胞具有高度自我更新、增殖和多向分化潜能,因而成为再生医学的基础.作为中国干细胞研究与应用的＂先驱＂单位和优势单位之一,我院早期开展造血干细胞生物学性能、造血调控机制、造血干/祖细胞扩增和定向诱导分化的研究,取得了一系列重要成果.相继开展的造血干细胞移植等系列研究和应用也取得了突出的成绩.近年来,我院又系统开展了胚胎干细胞自我更新与干性维持机制、干细胞增殖分化调控、干细胞建系与建库技术造血发育调控与造血干细胞移植新策略、成体干细胞治疗、肿瘤干细胞筛选与鉴定、干细胞为种子细胞的三维组织构建、干细胞再生相关药物等多个领域的研究,并取得突出进展进一步我们将瞄准干细胞与再生医学的重大科学问题和关键技术,建立高水平的研究和应用基地,形成我院干细胞与再生医学研究开发的关键技术体系,研发系列具有自主知识产权的关键技术和产品,并培养优秀的科研团队,进入世界先进行列.     

脐带血造血干细胞治疗糖尿病的研究进展

脐带血造血干细胞具有极强的自我更新和多向分化潜能,为治疗糖尿病开辟了新的途径,造血干细胞在生成胰岛素分泌细胞前需要经过诱导分化、细胞选择和细胞成熟三个阶段。目前,脐带血造血干细胞在治疗糖尿病中已取得一定进展,将造血干细胞定向分化为胰岛β细胞成为了治疗的关键。本文通过对脐带血的特征、造血干细胞的制备和移植、糖尿病的治疗以及脐带血造血干细胞移植的利与弊等方面进行的归纳总结,分析脐带血造血干细胞在治疗糖尿病方面的进展和应用前景。     

表观遗传修饰与干细胞分化调控

干细胞具有自我更新和多种分化潜能的特性。干细胞向分化细胞的转变涉及到基因表达模式的改变,与自我更新有关的基因关闭．与细胞特化有关的基因激活。表观遗传调控机制,包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微RNA（microRNA）介导的基因调控,在多个层面上控制发育过程中基因表达。近年研究表明,动态的表观遗传调控机制在干细胞自我更新和分化中起关键作用。     

间充质干细胞在造血干细胞移植中的应用

间充质干细胞(MSCs)是一种具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞,存在于骨髓、脂肪组织、脐血及多种胎儿组织.它可分泌多种细胞因子及生长因子,促进造血干细胞(HSC)的增殖与分化.MSCs还具有免疫调节、抗炎和组织修复作用,可减轻移植物抗宿主病(GVHD)及其他移植相关并发症.     

miRNAs在干细胞自我更新和分化中的调控作用

干细胞与microRNAs(miRNAs)均为近年来研究的热点问题。干细胞是一类具有自我更新与多项分化潜能的细胞, 因与生物发育和癌症发生的密切联系而越来越受到人们的重视。miRNAs是一类长约22nt的小分子非编码RNA, 具有高度的种间保守性和时空特异性, 在转录后水平调节靶基因的表达, 是细胞内基因表达的基本调控机制之一。最近的一些研究表明, miRNAs在干细胞的自我更新和分化过程中具有重要的调控作用。这些研究主要采用两种策略: (1)缺失/突变干细胞中miRNAs合成途径必需酶(包括Dicer1、Loqs、DGCR8、Argnaute蛋白等), 通过细胞特性变化来研究其功能; (2)直接筛选干细胞中的特异性miRNAs并研究其功能。针对干细胞中miRNAs的研究对深入了解干细胞自我更新和分化的机制以及干细胞的鉴定具有重要的意义。文章基于近年来的研究对干细胞相关的miRNAs进行了综述。     

造血干细胞及其应用研究进展

造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)是一类多能干细胞,位于特殊的造血微环境,主要存在于骨髓中。其能自我更新和多向分化为各种功能的血细胞,维持血液系统的建立和动态平衡。造血干细胞的这些重要特性以及造血干细胞移植在临床上的广泛应用,结合基因治疗和基因编辑技术的进步,使得基于造血干细胞治疗多种血液疾病和免疫疾病的基因治疗研究在近年来取得了很大的进展。该文将从造血干细胞生物学特征、来源、造血干细胞微环境的基础研究,以及造血干细胞基因治疗、自体造血干细胞移植治疗β-地中海贫血等方面的临床研究和应用进展进行综述。     

造血干细胞生物学——研究与展望

造血干细胞（hematopoietic stem cell,HSC）是目前研究方法最为多样、研究技术手段最为成熟的一类组织干细胞,并且已经被成功运用于临床上对白血病以及先天性免疫缺陷等疾病的治疗。近年来,通过对一系列“转基因”与“基因敲除”小鼠模型的分析,人们对造血干细胞在胚胎早期发育过程中的发生与起源、造血干细胞“自我更新”与“定向分化”的调节机制、骨髓中造血干细胞的微环境（niche）对造血干细胞功能维持的调控,以及造血干细胞与白血病干细胞之间的相互关系等诸多方面都取得了很大的进展。如何实现造血干细胞的体外长期培养与扩增,实现胚胎干细胞（embryonic stem cell,ESC）或诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell,iPS细胞）向造血干细胞进行有效的定向分化,以及探索造血干细胞在病理状态（如癌症、贫血、衰老等）或应激状态下（如炎症与感染、组织损伤、代谢异常等）的功能变化,都将会是今后造血干细胞研究的重要方向。