MDSCs在恶性肿瘤中的生物学作用及其研究进展

髓源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群以骨髓祖细胞和未分化成熟的粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞为代表的异质髓细胞,表达的抗原标志多样且不同于成熟髓细胞。当机体处于癌症、炎症、感染等状态时,MDSCs首先从骨髓被募集到外周并在外周被活化,一系列肿瘤来源的慢性炎症相关的因子是介导MDSCs的募集和活化的关键。MDSCs有多种方法抑制机体的获得性和天然抗肿瘤免疫,来帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和攻击,促进肿瘤发展。近年来,越来越多的研究者开始关注MDSCs与恶性肿瘤的相关性而且靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗也见于报道。本文旨在对MDSCs在恶性肿瘤中的生物学作用及研究进展作一简要综述。     

髓系衍生的抑制性细胞与肿瘤免疫耐受关系的研究进展

髓系衍生的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs),是在肿瘤等病理因素的作用下髓系细胞发生分化障碍所产生的不同阶段髓系祖细胞的集合,具有广谱而强大的免疫抑制功能,是免疫系统的重要负性调节组件之一.研究表明:肿瘤微环境中的多种细胞因子或生长因子可通过激活相应的信号通路促进MDSCs扩增及活化,MDSCs进而通过多种机制抑制包括T细胞在内的多种免疫细胞的功能而促进肿瘤个体免疫耐受的发生.临床研究表明:肿瘤患者体内MDSCs的水平与肿瘤临床病程进展密切相关,基于MDSCs的免疫治疗也有望成为肿瘤免疫治疗的新策略.本文主要介绍了肿瘤中MDSCs的表型鉴定、扩增及活化机制、发挥免疫抑制作用的途径及机制、肿瘤中MDSCs的临床意义以及本领域需要解决的问题,以期对MDSCs在肿瘤免疫耐受中的作用进展提供参考.     

髓源性抑制细胞研究进展

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是一群表型异常、具有免疫抑制功能的髓系来源细胞。在进展期肿瘤、败血症、慢性感染等病理环境中,MDSCs大量扩增并通过多种途径抑制T淋巴细胞等免疫细胞的增殖、活化和迁移,MDSCs的数量与疾病进程和患者转归密切相关。通过单细胞测序、质谱流式等新技术,研究人员发现MDSCs和正常髓系细胞在表型标记分子、基因表达、能量代谢和调控通路上存在明显差异。特别是在肿瘤领域,MDSCs靶向治疗研究也取得了丰硕的成果。本文以MDSCs研究里程碑为起点,以MDSCs靶向治疗机制及其在感染性疾病中的作用为重点,对MDSCs新近研究成果进行综述。     

综述:髓系衍生的抑制性细胞与肿瘤免疫耐受关系的研究进展

髓系衍生的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs),是在肿瘤等病理因素的作用下髓系细胞发生分化障碍所产生的不同阶段髓系祖细胞的集合,具有广谱而强大的免疫抑制功能,是免疫系统的重要负性调节组件之一.研究表明:肿瘤微环境中的多种细胞因子或生长因子可通过激活相应的信号通路促进MDSCs扩增及活化,MDSCs进而通过多种机制抑制包括T细胞在内的多种免疫细胞的功能而促进肿瘤个体免疫耐受的发生.临床研究表明:肿瘤患者体内MDSCs的水平与肿瘤临床病程进展密切相关,基于MDSCs的免疫治疗也有望成为肿瘤免疫治疗的新策略.本文主要介绍了肿瘤中MDSCs的表型鉴定、扩增及活化机制、发挥免疫抑制作用的途径及机制、肿瘤中MDSCs的临床意义以及本领域需要解决的问题,以期对MDSCs在肿瘤免疫耐受中的作用进展提供参考.     

基于髓源性抑制细胞的食药用菌多糖抗肿瘤免疫作用机制

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一种异质性的免疫调节细胞。在癌症机体中,MDSCs是主要的免疫抑制细胞,通过多种途径诱导T淋巴细胞衰竭和凋亡,促进肿瘤细胞逃逸,从而导致肿瘤不受控制地生长,是癌症治疗的主要障碍。目前,MDSCs是癌症药物研究的热点和关键靶点。近年来,研究报道显示多糖可下调MDSCs在癌症患者及肿瘤实验动物体内数量和比例,并诱导免疫抑制功能丧失。食药用菌多糖是天然多糖的主要来源,可以通过多种途径激活肿瘤免疫应答,其抑制MDSCs功能的研究报道逐年增多,目前研究主要集中在香菇多糖、灵芝多糖等部分种类。因此,本文简要描述髓源性抑制细胞在癌症中的免疫抑制功能,然后详细地综述食药用菌多糖对髓源性抑制细胞作用的研究进展,以期为食药用菌多糖在肿瘤免疫药物开发及辅助增强(如免疫检查点抑制剂)等免疫治疗提供新思路。     

肿瘤发生过程中髓源性抑制细胞能量代谢的特点

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)作为免疫调节细胞,在肿瘤发生和发展中起重要作用。糖代谢参与MDSCs功能的调节,但是,对于肿瘤进程中MDSCs代谢水平的变化,相关报道甚少。基于此,本研究利用小鼠肿瘤模型,采用流式细胞术先后分析肿瘤发生中MDSCs的丰度、周期及线粒体质量,利用ELISA试剂盒检测MDSCs乙酰辅酶A的含量,并在2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose, 2-DG)改变糖代谢水平之后检测线粒体质量和细胞凋亡。结果发现:肿瘤发生中MDSCs的丰度明显增加,进入分裂期的细胞数增多;肿瘤状态下MDSCs乙酰辅酶A的含量增加,线粒体质量显著增加; 2-DG处理后,肿瘤条件下MDSCs的线粒体质量恢复至正常水平且细胞凋亡减少。以上结果表明,在肿瘤发生过程中, MDSCs主要依赖氧化磷酸化代谢获取能量,改变其糖代谢水平可能导致细胞功能变化。     

髓源性抑制细胞对炎症性肠病的免疫调节作用及靶向免疫治疗研究

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是机体在缺氧、炎症、感染和癌症等病理条件下,髓系细胞分化受阻的一组异质性未成熟细胞,具有强大的免疫抑制功能。在小鼠和人类中研究表明,MDSCs在炎症肠病(inflammatory bowel disease, IBD)中激活和扩增,通过抑制炎症反应改善IBD的疾病进展,或通过促炎反应加速IBD的发生、发展。因此,了解MDSCs的生物学特性及其在IBD肠道炎症微环境中的调节作用,对靶向MDSCs的免疫治疗至关重要。现就MDSCs在IBD炎症条件下的不同生理作用,包括其促炎或免疫抑制作用以及目前基于MDSCs的免疫治疗策略作一概述,旨在为临床更全面的靶向MDSCs免疫治疗提供理论依据。     

VEGF-A调节肿瘤中CD8^+ T细胞上抑制性分子的表达北大核心CSCD

在肿瘤的发生发展过程中,一个关键的步骤是肿瘤细胞产生免疫逃避机制,如诱导调节性 T 细胞（Treg）或髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）的分化,以及促进 T 细胞衰竭。T 细胞衰竭的主要特点是诱导 T 细胞表达免疫抑制性受体,如 PD-1、CTLA-4和 Tim3等,从而导致 T 细胞的效应功能受损。最近诸多研究发现阻断 PD-1或 CTLA-4等信号通路能够增强抗肿瘤免疫反应,从而抑制肿瘤的发生发展。但是肿瘤诱导 T 细胞表达 PD-1等抑制性分子的机制还不甚清楚。     

VEGF-A 调节肿瘤中 CD8＋T 细胞上抑制性分子的表达

在肿瘤的发生发展过程中,一个关键的步骤是肿瘤细胞产生免疫逃避机制,如诱导调节性T细胞(Treg)或髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)的分化,以及促进T细胞衰竭。T细胞衰竭的主要特点是诱导T细胞表达免疫抑制性受体,如PD-1、CTLA-4和Tim3等,从而导致T细胞的效应功能受损。最近诸多研究发现阻断PD-1或CTLA-4等信号通路能够增强抗肿瘤免疫反应,从而抑制肿瘤的发生发展。但是肿瘤诱导T细胞表达PD-1等抑制性分子的机制还不甚清楚。     

肿瘤干细胞标志物ALDH1A1通过重塑免疫微环境促进乳腺癌进展

醛脱氢酶1A1(ALDH1A1)是包括乳腺癌在内的多种癌症中肿瘤干细胞的功能性标志物,在肿瘤发生发展过程中扮演了重要角色。但是,ALDH1A1对肿瘤免疫微环境的影响及其调控机制尚不明确。该研究发现,ALDH1A1依赖于其酶活性促进乳腺肿瘤干细胞的自我更新以及肿瘤生长,同时肿瘤细胞中具有酶活性的ALDH1A1还可以促进肿瘤微环境中骨髓来源的免疫抑制细胞(MDSCs)的富集并抑制抗肿瘤免疫细胞活性。机制上,该团队发现具有酶活性的ALDH1A1可以通过降低肿瘤细胞内的pH值来激活TAK1-NFκB信号通路,激活的TAK1-NFκB信号通路通过上调粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)的分泌增加MDSCs在乳腺癌免疫微环境中的富集比例以及增强对杀伤性T细胞增殖和活化的抑制作用,从而促进肿瘤的生长。针对这一调控机制,该团队设计了具有MDSCs清除作用的化疗药物吉西他滨和ALDH1A1酶活性抑制剂双硫仑的联合治疗思路。免疫健全小鼠体内实验结果显示,二者联合可以更好地抑制乳腺癌的生长。这些研究结果进一步阐明了肿瘤干细胞标志物ALDH1A1对乳腺癌发生发展的影响及其发挥作用的具体分子机制,并揭示了AL...     

NK细胞和NKT细胞发育的转录调控

自然杀伤（natural killer,NK）细胞和自然杀伤T（natural killer T,NKT）细胞是参与机体抗病毒免疫和肿瘤免疫的两群淋巴细胞亚群,是介导先天性免疫（innate immunity）应答和调节适应性免疫（adaptive immunity）应答的重要效应细胞。近年来,随着对NK细胞和NKT细胞及其转录调控因子研究的不断深入,NK细胞和NKT细胞的发育机制逐步被阐明,这将为提高NK细胞和NKT细胞的抗病毒和肿瘤免疫疗效提供新的策略。     

单细胞测序技术在肝癌研究中的应用

传统的细胞遗传信息研究方法是对大量混合细胞进行高通量测序,得到一群细胞基因表达的平均值,忽视了细胞间存在的异质性。肝癌作为一种人类常见的恶性致命肿瘤,其内部肿瘤细胞存在高度异质性,群体水平分析无法精确揭示其恶性细胞克隆结构和免疫微环境的细胞种类、状态和亚群分布,因此迫切需要进行单细胞水平的分析,这将有助于深入了解肝癌发病机制,进行精准肝癌分型指导临床治疗。同时发现,新型治疗靶点及有效生物标记物,为肝癌患者今后进行精准诊疗提供参考。本文综述了单细胞基因组和转录物组测序技术在肝癌免疫微环境、肝癌细胞异质性、肝癌细胞演化与诊疗和肝癌转移机制及生物标志物研究中的应用。本文还总结了在肝癌研究中,单细胞多组学测序技术在发现新肿瘤亚群、精确识别肿瘤细胞间的异质性和了解肿瘤微环境构成等方面的优势。     

不同流式抗体分选小鼠原位肝癌模型中髓系来源抑制性细胞的比较

目的比较不同的流式抗体分选小鼠原位肝癌模型骨髓中的髓系来源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)。方法建立BALB/c小鼠原位肝癌移植模型,10d后分离荷瘤小鼠骨髓细胞,分别进行CD11b、Gr-1单色标记及CD11b和Gr-1双色标记后,进行流式分选。比较这三种方式分选的MDSCs纯度、活力,并检测分选的细胞精氨酸代谢酶1(arginase-1,Arg-1)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表达,并通过活性氧检测试剂盒检测MDSCs活性氧(reactive oxygen species,ROS)表达。结果三种方法分选到的细胞活力和纯度都大于90%。CD11b标记进行分选操作最为方便,易于统一,但纯度略差;Gr-1标记进行分选时,细胞群不好确定,但纯度高;双色标记进行分选纯度最高。分选的细胞高表达Arg-1、iNOS和ROS。结论三种抗体标记方法均能从小鼠原位肝癌模型骨髓中的分选到纯度高、活力好的MDSCs,而用CD11b单色标记操作方便,易于统一,可作为首选方法。MDSCs的成功分选,对于后续开展MDSCs的生物学和免疫学功能研究奠定了基础。     

肿瘤干细胞对非小细胞肺癌放疗效果机制的研究进展

肿瘤干细胞 (CSC)是一类具有肿瘤起始、自我更新及无限增殖潜能的细胞亚群,与肿瘤的局部复发与远处转移密切相关,是肿瘤放射治疗抵抗的根源。非小细胞肺癌是目前发病率及致死率较高的恶性肿瘤,已证实非小细胞肺癌中具有干细胞特性的CSC亚群,目前通过分离CD133等一系列已知免疫表型阳性细胞是获得非小细胞肺癌CSC的主要手段。研究证实CSC主要是通过DNA损伤、细胞自噬和缺氧肿瘤微环境等机制介导非小细胞肺癌的放疗抵抗效应。本文主要对非小细胞肺癌CSC的生物学特性、免疫表型表达及放疗抵抗的分子机制进行综述,以期为提高非小细胞肺癌放射疗效提供线索和依据。     

耗竭性T细胞在肿瘤中的作用

耗竭性T细胞(exhausted T cells)是一群效应功能减弱,持续表达抑制性受体的T细胞,在肿瘤中表现为T细胞功能缺陷状态,主要特征为一系列抑制性受体表达增加及细胞因子分泌减少。耗竭性T细胞主要通过细胞表面的抑制性分子,细胞因子和免疫调节细胞类型改变等参与肿瘤免疫负调控,从而引起肿瘤免疫逃逸。而T细胞耗竭状态并非不可逆转,应用相应单克隆抗体靶向免疫调控点可以有效逆转耗竭性T细胞,恢复机体抗肿瘤免疫反应,提高肿瘤控制率。因此,通过逆转肿瘤患者体内的耗竭性T细胞可能是肿瘤免疫治疗的新途径之一。     

调节性T细胞与胶质瘤的免疫治疗

调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）是一群具有抑制其它免疫细胞功能的起负性调控的细胞群. Treg细胞能抑制多种免疫细胞,如CD4+T和CD8+T淋巴细胞、NK细胞、B淋巴细胞以及树突状细胞的活化和增殖,是体内维持免疫系统稳定,防止出现自身免疫性疾病重要因素.最新研究表明,Treg细胞在肿瘤免疫逃逸中也发挥重要作用. 肿瘤细胞通过扩增或招募Treg细胞,抑制机体对肿瘤的免疫作用,由此可知,Treg细胞在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用. 因此,抑制Treg细胞的活性和数量是包括胶质瘤在内的肿瘤免疫治疗有效的方式.     

不同鼠龄大鼠骨骼肌卫星细胞生物学特性的探讨

该文探讨了5、10、15、21、42日龄大鼠骨骼肌卫星细胞(muscle-derived satellite cells,MDSCs)生物学特性。利用二次酶消化法提取MDSCs原代细胞。利用不同的诱导培养液使MDSCs定向分化为神经细胞、成骨细胞和肌细胞,并通过特异性染色和免疫组化法对其进行鉴定。结果显示,5、10、15、21日鼠龄大鼠骨骼肌中均可高效分离出原代MDSCs且细胞活力旺盛,42日大鼠MDSCs原代分离困难。以上结果一定程度上拓展了MDSCs的取材范围。第5、10、15、21日大鼠来源MDSCs经成神经细胞诱导后呈多角形、有明显的树突结构且表达神经特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE),证明MDSCs可以分化为神经细胞;经成骨诱导后细胞形成明显的骨节结,茜素红及骨钙蛋白(osteocalcin)染色均呈阳性;经成肌诱导后细胞发生融合形成成熟肌管细胞且表达快肌肌球蛋白。出生后5、10、15、21日大鼠来源MDSCs取材范围广,易于体外分离培养,增殖能力强且具有一定的多能性,适合作为再生医学的种子细胞。     

调节性T细胞研究进展

调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）是具有调节功能的成熟T细胞亚群（Akira等．2002）,最初在自身免疫性疾病及肿瘤治疗的免疫学研究中被发现（Shevach等．2000）,因其具有抑制免疫反应的作用,一直被称作抑制性T细胞（Ts）。但随着细胞及分子生物学的飞速发展,Treg分子作用机制逐渐被阐明,其调节功能在机体免疫稳态维持、移植耐受、肿瘤免疫、过敏反应及微生物感染等方面均得到了证实。     

肌源干细胞研究进展

目前已证实肌肉是具有多向分化潜能的成体干细胞的一个储存库。研究者认为骨骼肌中至少有两种干细胞：肌卫星细胞（muscle satellite cells）和肌源干细胞（muscle-derived stem cells, MDSCs）,并且使用几种方法从肌肉中分离获得不同类群的MDSCs。研究发现分离这些细胞的方法影响干细胞的特征。本文对MDSCs的行为、生物学特征、分离、分化及其在治疗组织器官修复和再生中应用的可能性等作一概括介绍。     

CD4~+ CD25~+调节性T细胞与肿瘤免疫的研究进展

CD4+CD25+调节性T细胞是CD4+T细胞的一个重要亚群,具有免疫抑制和免疫无能两大功能。CD4+CD25+T细胞与自身免疫性疾病的发生、移植耐受具有密切关联。近几年的研究表明,CD4+CD25+T细胞与肿瘤的发生发展和转归亦有着密切联系。本文就调节性T细胞的作用机制及特点与肿瘤免疫的关系作一综述。