美国微生物学会杂志摘要（2006.2 Microbes）

1．加拿大学者Patrik Lee在研究呼肠病毒（reovims）的细胞受体时,发现该病毒可在肿瘤细胞中阻断癌基因Fas的信号传导途径,并利用肿瘤细胞产生病毒的蛋白。由于约2／3人的肿瘤有Fas被激活的信号传导途径,这一作用具有用呼肠病毒治疗肿瘤的潜在功能。在正常生长的细胞中有一种RNA-激活的蛋白激酶（PKR）可以阻止呼肠病毒的复制,但在肿瘤细胞中,活化的Fas途径缺少PKR活性,从而呼肠病毒可以在肿瘤细胞中增殖。自1998年开始Lee等开展了用呼肠病毒作为一种抗肿瘤制剂的研究,发现当呼肠病毒在肿瘤细胞中增殖后,细胞出现了凋亡或坏死。临床研究中,发现当有1亿病毒颗粒直接注入固体肿瘤中,病人无不良反应。     

ras信号传导途径

ras信号传导途径是起始于酪氨酸激酶受体的一种重要的细胞信号传导方式。近年特别是1993年夏以来,一个比较完整的、以ras为中心的细胞信号传导途径被揭示。 ras是目前所知最保守的一族癌基因,对于细胞生长、增殖、发育及分化调控以及细胞恶性转化的重要性已众所周知。许许多多癌基因、生长因子和刺激细胞生长的化学物质对细胞生长的促进,都要求ras的参与。 ras基因的正常产物是一大族鸟苷酸结合蛋白,以两种状态存在:结合GTP分子的     

Procaspase-8失调与肿瘤细胞对TRAIL的耐受

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)可激活胱天蛋白酶（caspase）家族蛋白系列级联反应,最终诱导细胞凋亡. TRAIL选择性地诱导肿瘤细胞凋亡而不损伤正常细胞,使其成为治疗癌症的潜在药物靶点. 目前已知,细胞型FADD样白介素-1-β转换酶抑制蛋白(c FLIP)和凋亡抑制蛋白(IAPs)是肿瘤细胞对TRAIL耐受的主要原因.胱天蛋白酶原-8（procaspase-8）是TRAIL凋亡信号途径中的凋亡起始蛋白. 然而近年发现,在某些肿瘤细胞中procaspase-8功能失调常会阻碍凋亡信号传导,使肿瘤细胞对TRAIL诱导的凋亡产生耐受. 本文就其机制进行概述.     

Ezrin蛋白信号转导通路及其对肿瘤侵袭转移的最新进展

肿瘤转移是一个多阶段、多途径、涉及多基因及其信号通路变化的一系列复杂过程。了解肿瘤转移相关基因的信号传导通路以及对肿瘤转移的作用机制,为寻找抑制肿瘤转移的关键靶点具有重要的意义。Ezrin高表达与肿瘤转移密切相关,它可通过改变肿瘤细胞极性及细胞运动、调节肿瘤细胞间黏附及细胞与细胞外基质黏附、参与肿瘤细胞内信号转导而影响恶性肿瘤转移。Ezrin过度表达可以破坏正常细胞内信号传递网络的平衡,其中主要涉及的为细胞信号转导相关分子(Rho)及受体酪氨酸蛋白激酶等信号传导途径。Ezrin借助于细胞内错综复杂的信号转导网络调控细胞的形态构成、黏附、吞噬、运动、血管形成等一系列的生物学过程,最终实现肿瘤细胞的侵袭和转移。本文就Ezrin蛋白的信号转导通路及其对肿瘤转移作用的研究进展做一综述。     

SOCS3通过JNK和STAT3信号通路调控AKT

蛋白激酶B(AKT),在细胞存活、代谢、迁移和侵袭等信号通路中起着重要的调控作用。细胞信号转导抑制因子3(SOCS3)主要参与酪氨酸蛋白激酶(JAK)/信号传导子和转录激活子3(STAT3)传导途径的负反馈调节,可能参与AKT的磷酸化,进而调控肿瘤的发生。根据SOCS3蛋白的生物学特性和AKT信号通路的激活途径,综述了SOCS3在AKT信号通路中的调控作用,以期针对SOCS3靶向AKT信号通路进行抗肿瘤研究,为肿瘤的治疗提供一种新的思路。     

Stat3与肿瘤的侵袭转移

Stat3是信号传导与转录激活因子家族(STATs)的成员之一,是一种重要的核转录因子,被细胞外细胞因子、生长因子等多肽类配体激活,作用于细胞核内特异的DNA片段,调控靶基因的转录,促进肿瘤细胞的增殖、血管形成、侵袭转移及免疫逃逸。诸多肿瘤细胞系及人的癌变组织中存在Stat3持续激活,因而Stat3有可能成为肿瘤分子治疗的新靶点。     

神经酰胺诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究进展

神经酰胺(ceramide,Cer)作为一种神经鞘磷脂分子,不仅是细胞膜的组成成分,而且可以作为各种信号转导途径的第二信使,参与细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命活动的调节。Cer的合成、代谢及信号转导在肿瘤发生发展甚至耐药和抵抗放射治疗中有着密切的关系。Cer可以被诸如肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factorα,TNF-α)、激素、电离辐射和化疗药物等细胞外信号和受体激活,其主要可以通过内源性凋亡途径和外源性凋亡途径诱导肿瘤细胞凋亡的发生。在肿瘤细胞凋亡发生过程中,Cer通过激活Jun氨基末端激酶(JNKs)、有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶(MAPK/ERK)和P38等信号通路以及蛋白激酶、组织蛋白酶D、蛋白磷酸酶1(Protein phosphatase1,PP1)和蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase2A,PP2A)等效应分子介导肿瘤细胞凋亡。本文综述近年来有关Cer在应激反应级联以及肿瘤细胞凋亡中的作用的研究进展。     

Ras的结构和功能及其参与的信号传导

从ras基因发现以来,因为它和癌症的相关性,引起了人们对其基因和蛋白研究的普遍关注.通过这些研究不仅知道了ras基因的癌变作用机制,而且对Ras蛋白与磷酸化途径的关系有了一个比较清晰的了解.同时关于Ras蛋白所参与的信号传导途径的研究使得对细胞内的整个信息通路的开关和调节有了更进一步的认识.Ras蛋白参与的信号传导途径还和其他的通路有相关性,如G蛋白的β、γ亚基二聚体可以激活Ras途径.因此对Ras途径的研究不仅可以了解Ras自身的调节途径,而且对细胞内整体的信息传导的研究是十分必要的.     

经MAPK信号转导通路介导的糖皮质激素的作用机制

糖皮质激素(GC)通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路的机制,主要涉及ERK,JNK/SAPK和P38等MAPK家族的重要成员.GC在许多细胞中对ERK起抑制作用,在不同的细胞中,GC能激活JNK或抑制其活性,即具有一定的细胞特异性.GC还直接或间接地激活P38途径.GC激活MAPK介导的信号传导通路,产生一系列生物学效应,如抑制细胞的生长的繁殖,介导细胞的凋亡等.     

失巢凋亡及其在肿瘤侵袭、转移中的调控

作为肿瘤转移的屏障, 细胞与邻近细胞或者细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)失去联系后将遭受凋亡, 这种细胞死亡方式称为“失巢凋亡”。正常上皮细胞或不具备转移性质的实体瘤细胞从原位脱落进入血液循环后就会引发失巢凋亡, 失巢凋亡的意义在于防止这些脱落的细胞种植并生长于其他不适宜的地方。而肿瘤细胞, 尤其是一些容易发生远距离转移的恶性肿瘤细胞, 具有极强的抗失巢凋亡特性, 便于转移侵袭。研究发现肿瘤细胞能通过多种方式抵抗失巢凋亡, 比如细胞自分泌生长因子或者由邻近细胞旁分泌, 激活促存活信号通路; 细胞改变整合蛋白的表达模式, 使之能够接收新环境的生存信号; 活性氧(Reactive oxygen species, ROS)通过不依赖配体的方式激活生长因子受体, 从而逃逸凋亡; 上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)激活等。这些方式导致细胞存活信号激活和凋亡途径抑制, 最终使肿瘤细胞抗失巢凋亡, 促进转移。文章综述了当前研究的肿瘤转移的关键机制, 这些策略也将成为肿瘤治疗的重要靶点。     

EGF受体Ⅲ型突变体在肿瘤治疗中的研究进展

EGFRⅢ型变异体(或EGFRvⅢ)是一种新型的肿瘤特异性靶点。EGFRvⅢ是正常分子经过遗传学重排成为肿瘤特异性靶点的最好例证。由于仅在肿瘤细胞中发现EGFRvⅢ,可以应用它设计靶向性药物选择性治疗肿瘤,而不影响正常细胞,避免传统治疗中所见的副作用。以表达EGFRvⅢ的细胞为靶点的治疗方式有三种:1)作为毒性抗体或修饰病毒的直接靶点,2)利用EGFRvⅢmRNA的特异性核酶或EGFRvⅢ及其下游信号传导分子的特异性抑制剂进行治疗,3)利用EGFRvⅢ触发免疫反应。概括介绍了肿瘤特异性标记物EGFRvⅢ在肿瘤治疗中的研究进展。     

肿瘤细胞“炎化”与NF-κB信号通路的非编码RNA调控

作为转录因子,NF-κB通过转录调节基因表达参与肿瘤的发生进展。诸多研究表明,几乎在所有肿瘤中都存在肿瘤细胞内NF-κB信号通路的持续激活。然而,本来在生理状态下受到严格调控的NF-κB信号通路在肿瘤细胞中如何持续地被激活,其细胞分子生物学机制尚不清楚。现就简要评述非编码RNA(miRNA和lncRNA)对肿瘤细胞内NF-κB炎性通路的调节及其可能的临床转化意义。     

Ras影响肿瘤的另一种机制:自噬

自噬是细胞在应激条件下或营养缺乏时,清除和降解过量或不必要的蛋白质、受损或老化的细胞器,从而维持代谢平衡的一种机制。ras是经典的癌基因,活化的Ras蛋白既可通过激活Rac1/Mkk7/JNK或Raf-1/MEK/ERK通路促进自噬,也可通过激活PI3K/Akt/m TOR1通路抑制自噬。根据细胞所处环境的不同,Ras诱导自噬对肿瘤的形成和发展产生抑制或促进作用。Ras抑制剂也可诱导自噬影响肿瘤的发展。通过干预ras基因调控肿瘤细胞自噬功能,是一种潜在的肿瘤治疗策略。     

大黄素提高HeLa细胞对三氧化二砷促凋亡敏感性的研究

活性氧(reactive oxygen specis ROS)在三氧化二砷(arsenic trioxide,As_2O_3)诱导肿瘤细胞凋亡中扮演重要角色。本研究用一种天然蒽醌类物质——大黄素(emodin)作为提高HeLa细胞ROS水平的手段,考察其对As_2O_3促凋亡敏感性的影响,并探究可能涉及的信号传导机制。结果显示大黄素10μmol/L提高ROS并增加了HeLa细胞在As_2O_32μmol/L作用下的凋亡率,对正常成纤维细胞却无影响。该联合作用可以促进HeLa细胞线粒体跨膜电位降低;抑制转录因子NF-kB激活。本研究提示:大黄素通过提高ROS介导凋亡信号传导的增强和生存信号传导的抑制,增加HeLa细胞对As_2O_3促凋亡的敏感性。     

大黄素提高HeLa细胞对三氧化二砷促凋亡敏感性的研究

活性氧(reactive oxygen species,ROS)在三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3)诱导肿瘤细胞凋亡中扮演重要角色。本研究用一种天然蒽醌类物质——大黄素(emodin)作为提高HeLa细胞ROS水平的手段,考察其对As2O3促凋亡敏感性的影响,并探究可能涉及的信号传导机制。结果显示大黄素10μmol／L提高ROS并增加了HeLa细胞在As2O32μmol／L作用下的凋亡率,对正常成纤维细胞却无影响。该联合作用可以促进HeLa细胞线粒体跨膜电位降低;抑制转录因子NF-κB激活。本研究提示：大黄素通过提高ROS介导凋亡信号传导的增强和生存信号传导的抑制,增加HeLa细胞对As2O3促凋亡的敏感性。     

PD-1胞外段cDNA在真核细胞的表达与其功能鉴定

PD-L/PD-1是参与肿瘤免疫逃避的一条抑制性信号途径。为了用可溶性的PD 1受体阻断PD-L/PD-1的相互作用 ,将小鼠PD-1胞外段 (aa1-aa167)作为独立可溶性分子进行了真核表达 ,并对其功能进行鉴定。构建了编码小鼠PD-1胞外段cDNA(sPD 1)的真核质粒表达载体pPD-1A和编码sPD-1-GFP重组蛋白的真核质粒表达载体pPD-1B ;细胞转染实验表明其表达产物主要是分泌到细胞外的可溶性产物 (sPD-1) ,流式细胞仪检测表明sPD-1可有效结合PD-1配体 ;肿瘤细胞杀伤实验表明 ,sPD-1作用于肿瘤细胞或在脾淋巴细胞激活过程中作用于淋巴细胞 ,均可增强Hsp70-H22抗原肽复合物激活的脾淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的作用。sPD-1真核表达载体的构建为在肿瘤局部表达抑制性共刺激分子的可溶性受体 ,拮抗肿瘤微环境中负调节因素对T细胞的抑制作用 ,增强机体的抗肿瘤能力 ,提供了一种新的肿瘤基因治疗手段     

F16,一种以线粒体为靶点的抗癌分子

寻找以线粒体为靶点的抗癌新药,是近年来的研究热点。研究在探讨HER-2／ErbB-2下游信号传导通路的过程中,发现了一种新的抗癌分子——F16。这是一种高度疏水、电子移位亲脂性阳离子,能够靶向聚集于肿瘤细胞线粒体基质内,引起线粒体渗透性转换孔开放,导致肿瘤细胞凋亡;同时,在肿瘤细胞过度表达抗凋亡蛋白的情况下,能够通过干扰肿瘤细胞能量代谢、增加活性氧中间产物产生等途径,诱导肿瘤细胞坏死。     

溶瘤病毒靶向治疗肿瘤的策略

近年来,随着国内外几款溶瘤病毒制剂的相继上市,溶瘤病毒疗法成为肿瘤免疫治疗的焦点。溶瘤病毒可选择性感染并裂解肿瘤细胞,同时释放肿瘤相关抗原激活机体的抗肿瘤免疫反应,达到杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤生长的目的。溶瘤病毒对肿瘤的靶向杀伤作用决定了其安全性和溶瘤效果。为了开发出安全高效的溶瘤病毒,目前主要采用以下策略：利用某些病毒载体对肿瘤细胞的天然靶向性,使溶瘤病毒选择性地在肿瘤细胞内复制并杀伤肿瘤细胞;或者对病毒基因组进行缺失和插入等修饰,通过靶向肿瘤细胞特异性表面受体、胞内信号通路或者肿瘤微环境等提高溶瘤病毒的肿瘤靶向性。其中,肿瘤微环境中的低氧状态、新血管生成以及免疫抑制状态等都可成为溶瘤病毒的靶点。而溶瘤病毒通过表达细胞因子和免疫检查点抑制剂,或者与CAR-T细胞联合作用,靶向调节肿瘤微环境中免疫抑制状态,成为提高溶瘤病毒肿瘤靶向性的常用方法。本文将对以上溶瘤病毒靶向治疗肿瘤策略的研究进展进行综述。     

microRNA与Wnt/β-catenin通路在肿瘤发生及转移中的调控机制

microRNA(miR)和Wnt/β-catenin信号通路是肿瘤研究领域的两大传统模块,miR的表达失调与Wnt通路的激活共同驱动了肿瘤的发生、发展、转移及药物的耐药等性状.一方面,miR通过各种途径激活或抑制经典的Wnt信号通路;另一方面,Wnt与其启动子结合后激活转录,进而促进miR在肿瘤中的表达.本文对miR和经典Wnt信号通路之间在多种肿瘤中的相互关联和作用机制,以及其在多方面对肿瘤细胞的增殖、迁移、转移和药物反应等方面的作用进行了一一阐述.这将为miR和Wnt信号调控在肿瘤机制研究中提供更新、更全面的思路和途径,为肿瘤诊断、分子分型、药物筛选以及预后判断等方面提供新的指导思想.     

TGF-β在肿瘤细胞上皮-间质转化发生中的作用

上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)指具有粘着性的上皮细胞转化成可迁移的间充质细胞的过程,该过程有助于肿瘤细胞的迁移。而转化生长因子-β(transforming growthfactor-β,TGF-β)超家族可激活Smad和Non-Smad两条信号通路而诱导细胞进行EMT,从而促进肿瘤细胞的迁移。深入研究EMT中TGF-β诱导的信号通路有望为肿瘤的治疗提供新方向。