铁死亡在呼吸系统疾病中的研究进展及应用

铁死亡(ferroptosis)是一种新发现的细胞死亡调控方式,依赖于铁和活性氧簇,主要特征是细胞内脂质过氧化物堆积.与其他细胞死亡方式相比,铁死亡在形态、生物化学、遗传学等方面有自身的特点.铁死亡的发生机制与非酶促反应或者酶促反应触发铁催化的脂质过氧化物堆积有关.近年来的研究显示铁死亡与血液系统、心脑血管、肝肾系统等...     

β-谷甾醇对创伤性脑损伤大鼠的保护作用及对铁死亡-脂质代谢途径的影响

摘要 目的：揭示β-谷甾醇（Sito）对创伤性脑损伤（TBI）大鼠的保护作用及对铁死亡-脂质代谢途径的影响。方法：将大鼠分为Sham组（n=10）、TBI组（n=11）、TBI+10Sito组（n=10）、TBI+20Sito组（n=10）、TBI+40Sito组（n=10）和TBI+40Sito+GPX4-IN-3组（n=10）。Sham组大鼠不进行造模,其他组大鼠为TBI模型大鼠。Sham组和TBI组大鼠每天灌胃1 mL0.5%羧甲基纤维素钠。TBI+10Sito组、TBI+20Sito组、TBI+40Sito组大鼠分别灌胃1 mL 10、20、40 mg/kg/d的β-谷甾醇。TBI+40Sito+GPX4-IN-3组大鼠同时灌胃0.5 mL 40 mg/kg/d的β-谷甾醇和0.5 mL 15 mg/kg/d的GPX4-IN-3（铁死亡选择性诱导剂）。各组大鼠均给药14 d。给药结束后,检测了各组大鼠的神经功能评分。通过Morris水迷宫实验评价认知功能。通过蔗糖偏好实验和旷场实验评价行为学。检测血清脂质代谢指标[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）]水平、脑组织含水量、脑组织氧化应激指标[超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）]水平、脑组织Fe²⁺含量。通过苏木素伊红（HE）染色和尼氏染色评价脑组织损伤。通过Western blot和免疫荧光染色检测谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白表达。结果：与Sham组比较,TBI组大鼠的神经功能评分和逃避潜伏期升高,穿越平台次数、蔗糖偏好率、水平活动分数和垂直活动分数降低,TC、TG和LDL-c升高,HDL-c降低,脑组织含水量升高,神经元出现明显损伤,SOD水平降低,MDA水平升高,Fe²⁺含量升高,GPX4蛋白表达水平和GPX4相对荧光强度降低（P<0.05）。与TBI组比较,TBI+10Sito组、TBI+20Sito组和TBI+40Sito组大鼠的神经功能评分和逃避潜伏期降低,穿越平台次数、蔗糖偏好率、水平活动分数和垂直活动分数升高,TC、TG和LDL-c降低,HDL-c升高,脑组织含水量降低,神经元损伤明显减轻,SOD水平升高,MDA水平降低,Fe²⁺含量降低,GPX4蛋白表达水平和GPX4相对荧光强度升高（P<0.05）。与TBI+40Sito组比较,TBI+40Sito+GPX4-IN-3组大鼠的神经功能评分和逃避潜伏期升高,穿越平台次数、蔗糖偏好率、水平活动分数和垂直活动分数降低,TC、TG和LDL-c升高,HDL-c降低,脑组织含水量升高,神经元损伤加重,SOD水平降低,MDA水平升高,Fe²⁺含量升高,GPX4蛋白表达水平和GPX4相对荧光强度降低（P<0.05）。结论：β-谷甾醇可有效减轻TBI后的继发性损伤,其机制可能与抑制铁死亡途径介导的氧化应激和脂质代谢紊乱有关。     

线粒体在细胞铁死亡中的作用

铁死亡是一种以铁依赖性的脂质过氧化为特征的细胞程序性死亡方式,脂质代谢的调节在其中有重要的作用。线粒体近年来成为了铁死亡相关疾病的研究重点。本文综述了线粒体在铁死亡中的促进以及抑制作用,其中促进作用与电压依赖性阴离子通道、心磷脂等有关,抑制作用与CDGSH铁硫结构域1、线粒体铁蛋白等有关,但仍有学者认为线粒体在铁死亡中的作用有限。探索线粒体在铁死亡中的作用将有助于为我们了解铁死亡相关性疾病并寻找新的治疗靶点。     

脂质代谢调控铁死亡机制及在肿瘤中的研究进展

铁死亡(ferroptosis)是一种与铁代谢异常和脂质过氧化物过量累积有关的调节性细胞死亡方式,具有独特的生物学过程和病理生理特征。脂质过氧化是铁死亡发生的最主要机制之一。越来越多的证据表明,铁死亡在肿瘤的发生发展与治疗过程中发挥重要的调节作用。诱导肿瘤细胞铁死亡可有效抑制肿瘤的生长和转移,提高抗肿瘤药物的治疗敏感性。本文通过综述磷脂的合成和重塑、磷脂的储存和释放、脂肪酸的摄取和氧化等脂质代谢方式调控铁死亡的机制,总结脂质代谢相关的信号通路对铁死亡的影响及针对相关靶点的治疗策略,为铁死亡相关基础研究与肿瘤临床治疗提供新的思路。     

铁死亡在缺血性脑卒中的作用

缺血性脑卒中(ischemic cerebral strock,ICS)是一种由脑部血流不足引起的疾病,可以直接导致神经损伤,目前仍没有十分有效的神经保护剂。铁死亡是一种主要依赖于铁的脂质过氧化物驱动、受多种细胞代谢途径进行调控的细胞程序性死亡方式。铁死亡在ICS的病理生理发展中也发挥重要作用,能诱发和加重脑缺血后的损伤并贯穿着整个病理过程。ICS损伤的铁死亡机制涉及铁超载、氧化还原失调和脂质过氧化等。参与ICS的铁死亡调控的主要信号通路,包括SLC7A11-GSH-GPX4、AMPK/PGC-1α及COX-2/PGE2等。本文以铁死亡的作用机制为切入点,通过综述铁死亡与ICS之间的关系,以期为ICS的临床研究和治疗,以及寻找新的治疗靶点提供思路。     

铁死亡及其在脑缺血再灌注损伤中的作用

铁死亡是新近发现的以铁依赖性脂质过氧化为主要特征的细胞可调节性死亡方式之一。许多神经系统疾病、心血管疾病及肿瘤都涉及铁死亡,然而其发生发展机制尚未被完全揭示。从调节铁死亡为治疗靶点的思路出发,以不同疾病动物/细胞模型为基础的铁死亡机制研究和作用于不同环节的各种铁死亡抑制剂或诱导剂在疾病中的作用研究正不断深入展开。本文从铁死亡的发现及主要特征、机制研究进展、标志性蛋白或基因以及铁死亡在脑缺血再灌注损伤中的研究这几方面进行综述,试图梳理铁死亡研究现状,为进一步深入研究脑缺血再灌注损伤中铁死亡的作用奠定理论基础。     

铁死亡在急性肾损伤中的作用机制及治疗应用

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是指由各种病因引起肾功能快速下降而出现的临床综合征,严重者可进展为尿毒症甚至导致死亡。由于缺少有效治疗方法,临床上AKI患者死亡率高达50%。近年研究发现铁死亡(ferroptosis)在AKI发病机制中发挥重要作用;铁螯合剂、GPX4小分子抑制剂以及其他脂质过氧化抑制剂在体内及体外AKI模型中均显示具有肾脏保护作用。本文系统回顾铁死亡的定义及其关键调控通路,并对铁死亡在AKI发病中的作用和机制以及其在AKI中潜在的治疗策略进行综述。     

泛素化在调控铁死亡中的作用

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性的新的细胞死亡方式,越来越多的证据表明,铁死亡与各种病理状态有关,如神经退行性疾病、糖尿病肾病、癌症等,脂质过氧化驱动的铁死亡可能促进或抑制这些疾病的发生发展,细胞中抗氧化系统通过抑制脂质过氧化在抵抗铁死亡过程中发挥着重要作用。铁死亡的关键通路有以SLC7A11-GPX4为关键分子的氨基酸代谢通路、以铁蛋白或转铁蛋白为主的铁代谢通路,以及脂质代谢通路。铁死亡的发生受到细胞内蛋白质的调节,这些蛋白质会发生各种翻译后修饰,包括泛素化修饰。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）是细胞内主要降解系统之一,通过酶促级联反应催化泛素分子标记待降解蛋白,随后由蛋白酶体识别并降解目标蛋白质。UPS根据其降解底物的不同在调节铁死亡的反应中发挥双重作用。UPS通过促进铁死亡关键分子（如SLC7A11、GPX4、GSH）以及抗氧化系统成分（如NRF2）的泛素化降解从而促进铁死亡,也可以通过促进脂质代谢通路中相关分子（如ACSL4、ALOX15）的泛素化降解从而抑制铁死亡。本综述介绍泛素化修饰在调控铁死亡进程中作用的最新研究进展,总结了已发表的关于E3泛素连接酶和去泛素酶调控铁死亡的研究,归纳了泛素连接酶、去泛素酶调控铁死亡的作用靶点,有助于确定人类疾病中新的预后指标,为这些疾病提供潜在的治疗策略。     

铁死亡发生机制的研究进展

铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式,是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡,具有铁离子依赖性.其发生是细胞内脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成与降解的平衡失调所致.铁死亡诱导剂通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPXs),导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞氧化性死亡.铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌等多种疾病相关,并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展,因此铁死亡成为近年来的研究热点.本文就铁死亡的发现、特点、发生机制及其与疾病的关系展开论述,将近年研究成果进行总结,期望为以铁死亡为基础的疾病治疗提供参考.     

铁死亡调控慢性肝病的研究进展

铁死亡(iron death)是一种铁依赖的非凋亡性的新程序性死亡方式,其是因铁代谢异常导致细胞内大量活性氧与脂质过氧化物堆积造成的。铁死亡对慢性肝病的发生发展起着重要的调控作用,是治疗慢性肝病的潜在靶点。本文对近年来铁死亡在非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤、肝纤维化和肝细胞癌发病中作用的最新研究进展进行总结,希冀为慢性肝病的预防和治疗提供新思路。     

铁死亡与肾脏疾病相关性的研究进展

铁死亡(ferroptosis)是2012年新发现的一种非凋亡的细胞死亡形式,其实质是依赖铁离子的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂质氢过氧化物蓄积导致的线粒体形态改变和细胞膜磷脂过氧化损伤。铁死亡与许多肾脏疾病的病理生理进程密切相关。然而铁死亡参与肾脏疾病损伤的分子生物学机制尚缺乏系统和深入的认识。针对铁死亡的调控机制、研究进展及其在肾脏相关疾病中的作用作一综述,以期为肾脏疾病的治疗提供新思路、新靶点。     

铁死亡及其研究进展

铁死亡是一种铁依赖性的由脂质过氧化引起的新型细胞死亡方式,区别于细胞凋亡、坏死、焦亡及自噬等,其主要特征是铁蓄积和脂质过氧化.铁死亡与氨基酸、脂质和铁代谢密切相关,并对癌症、衰老、神经退行性疾病、缺血再灌注损伤等疾病有重要影响.本文主要综述了铁死亡的分子机制以及靶向铁死亡的相关疾病的治疗策略,并对其未来研究可能存在的问...     

铁死亡相关机制及其在肾脏相关疾病中的研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种铁依赖的区别于细胞凋亡、坏死、焦亡的程序性细胞死亡方式,其主要特点为铁离子累积与脂质过氧化的发生.研究表明,铁死亡在急性肾损伤、肾癌等肾脏相关疾病中起重要作用,但其确切机制尚未被完全揭示.随着铁死亡相关机制研究的不断发展,铁死亡在肾脏相关疾病治疗方面表现出良好的应用前景.本文对铁死亡相关机制及...     

铁死亡在缺氧相关脑损伤中的研究进展

脑部缺氧经常带来不可逆的中枢神经系统损伤,严重危害着人类健康,对缺氧相关脑损伤机制的深入探索具有重要意义。铁死亡作为一种程序性细胞死亡,主要表现为铁依赖性脂质过氧化物过量积累导致的细胞死亡,与谷胱甘肽代谢、脂质过氧化和铁代谢异常相关,参与多种疾病的发生和发展。研究发现铁死亡在缺氧相关脑损伤中发挥重要作用。本文总结了铁死亡的发生机制,并阐述了其在脑缺血再灌注损伤、新生儿缺氧缺血性脑损伤、阻塞性睡眠呼吸暂停所致脑损伤及高原低氧脑损伤中的研究进展。     

术后认知功能障碍新机制铁死亡的研究进展

铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性的非凋亡的调节性细胞死亡(regulated cell death, RCD)方式,其特点是细胞内脂质过氧化产物和活性氧(reactive oxygen species, ROS)堆积。麻醉手术后患者因中枢神经系统损伤出现认知功能障碍的具体机制仍然不清。近些年,铁死亡在术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)的发病机制中备受关注,且与神经炎症、线粒体能量代谢、自噬等致病机理密切相关。本文就铁死亡的生物学特征和功能以及在POCD研究中的进展进行综述,以期为预防和治疗该类神经系统疾病提供最新的有价值的信息。     

线粒体在铁死亡中的形态特征和作用

铁死亡是铁依赖性的脂质过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式。与细胞凋亡、自噬性程序性细胞死亡和细胞焦亡等细胞死亡方式不同,铁死亡的主要特征是线粒体形态的改变,包括线粒体膜变得致密并伴随体积变小,以及外膜破裂和线粒体嵴的减少或消失。线粒体作为细胞代谢的核心,是铁代谢、脂质代谢和能量代谢中的重要细胞器。但是,线粒体如何参与铁死亡并在其进程中发挥怎样的作用仍存在争议。本文综述了现有对铁死亡发生和防御机制的认识,并且对线粒体在铁死亡进程中的促进和抑制作用进行了描述和分析,包括线粒体三羧酸循环和糖酵解、线粒体活性氧、线粒体脂质代谢对铁死亡的积极驱动过程,以及通过线粒体铁蛋白、线粒体二氢乳酸脱氢酶等分子对线粒体脂质过氧化物解毒并抑制铁死亡的作用机制。最后补充说明了其他涉及铁死亡的线粒体分子调控机制。本文通过综述线粒体在铁死亡进程中的最新研究进展,旨在对深入了解铁死亡中线粒体的功能及其对铁死亡发生发展的作用机制,为细胞生物学基础研究及临床相关疾病的研究提供理论依据和参考。     

铁死亡与缺血性脑卒中

铁死亡是一种铁代谢异常、脂质过氧化物累积构成的可调节性新型细胞死亡方式。缺血性脑卒中是全球第二大常见的脑血管疾病,病死率、致残率、复发率极高,其发生伴随着大量神经元死亡。现有研究证明,缺血性脑卒中发病机制与铁死亡关系密切。缺血性脑卒中损伤中出现的细胞内铁水平升高、脂质过氧化物增多和抗氧化能力下降的现象与铁依赖性非凋亡形式的铁死亡相一致。因此,阐明铁死亡在缺血性脑卒中的发生机制,有利于为其临床治疗提供新靶点。本文将从铁代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、活性氧生成的调控等方面论述铁死亡发生的调节机制,着重探讨铁死亡发生在缺血性脑卒中的病理生理机制,期望以铁死亡为切入点,为缺血性脑卒中的临床治疗提供参考。     

铁死亡与急性肾损伤及其防治

急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是由各种病因引起的短时间内肾功能快速减退而导致的临床综合征。目前,临床上并没有治疗急性肾损伤的有效方法,患者预后差,死亡率较高。近几年的研究显示,铁死亡与AKI的发生与进展有着紧密联系,在各类的AKI模型中均能发现铁死亡的过程,但确切的机制未完全揭示。抑制铁死亡,可能是防治各种AKI的新方向。     

Nrf2调控的铁死亡通路在有氧运动预防肌少症中的研究进展

肌少症作为一种与增龄性衰老相关的骨骼肌疾病,伴随着骨骼肌质量、力量、功能的下降。全球目前有超过5 000万肌少症患者,随着全球老龄化加剧,肌少症发生率会持续增加。研究表明,以脂质过氧化反应为主要生化特征的铁死亡与肌少症的发生相关。运动干预是目前防治肌少症的有效手段,其可能机制为核因子E2相关因子2 (Nrf2)通过调控铁代谢相关蛋白表达而影响机体铁水平,避免铁死亡。该文通过梳理国内外相关研究,探讨肌少症与铁死亡的关系以及有氧运动对Nrf2调控的铁代谢及肌少症的影响,以期为预防和治疗肌少症提供新的作用靶点和理论依据。     

铁死亡调控机制与肿瘤发生与治疗的研究进展

铁死亡是一种不同于凋亡与坏死的新细胞死亡方式,它与铁代谢及氧化损伤具有高度相关性,并以胞质和脂质的活性氧明显增多、线粒体体积变小以及膜密度增厚为死亡标志。近来研究者发现铁死亡在许多疾病中发挥着重要的作用。本文通过对铁死亡及其机制的总结分析,阐明铁死亡及其机制在肿瘤发生与治疗中相关研究和最新进展。