哺乳动物Hippo信号通路:肿瘤治疗的新标靶

Hippo信号通路是首次在果蝇中发现具有调节细胞增殖与凋亡作用的信号通路。最近发现果蝇Hippo信号通路的组成、分子作用机制和生物学功能在进化过程中高度保守。Hippo信号通路在胚胎发育中对细胞的生长分化、组织器官形成以及成体干细胞的维持和自稳态的保持等方面具有重要作用。同时,Hippo信号通路与Wnt信号通路、Notch信号通路等相互作用、密切联系,在肿瘤的发生、发展过程中也起到关键作用。文章综述了哺乳动物Hippo信号通路的作用机理、与其他信号通路和蛋白质因子的相互联系及与肿瘤的关系,对于肿瘤的诊断、预防和治疗具有一定的参考价值。     

Hippo信号通路调控免疫细胞的功能

Hippo信号通路最初是在果蝇(Drosophila)中被发现的,是在进化上高度保守并能调控器官大小的信号转导通路。在哺乳动物多种组织器官中,Hippo信号通路的关键激酶MST1和MST2(果蝇Hippo激酶的同源分子)通过抑制下游的转录共激活分子YAP(果蝇中为Yorki)的活性来实现对细胞增殖和凋亡的调控。在这些组织器官中条件性敲除Mst1和Mst2或过表达Yap大都会造成细胞过度增殖或肿瘤的发生。近年来,随着研究的不断深入,Hippo信号通路不依赖于YAP的非经典功能也逐渐被发现。其中,Hippo信号通路多个成员在免疫系统中的调控功能逐渐成为该领域的研究热点,特别是在免疫细胞发育分化、机体自身免疫性疾病及应对病毒和细菌入侵等过程中所发挥的调控作用。本文重点阐述了Hippo信号通路在T淋巴细胞中发育、分化、活化和迁移等方面及在部分天然免疫细胞抗感染过程中的功能和调控。     

Hippo信号通路结构生物学研究进展

生物体内存在多种信号转导通路参与发育调控和组织稳态维持等重要过程,其信号异常与多种疾病特别是癌症的发生和发展密切相关。进化上高度保守的Hippo信号通路在个体发育和稳态平衡中发挥极为关键的作用。Hippo信号通路主要通过一系列相关激酶的相互作用和级联磷酸化来传递信号,能抑制细胞增殖并促进凋亡,在很多组织器官中控制细胞数量和器官大小。Hippo信号通路在一系列恶性肿瘤中出现显著异常,被认为是癌症治疗和再生医学的重要靶标。目前,Hippo信号通路中大部分关键组分已经确定,而其具体信号调控机制及功能正在完善之中。本文总结了目前已知的Hippo信号通路各蛋白成员的结构信息,重点从结构生物学角度对其信号的转导与调控机制进行分析,并对已有的Hippo信号通路靶向小分子及多肽抑制剂进行梳理,以期深化人们对该通路关键蛋白质机器的理解,并进一步促进相关的功能研究和潜在的治疗干预研发。     

Hippo信号通路生物学作用研究进展

Hippo信号通路是20世纪末在黑腹果蝇中进行基因筛选时发现的,该通路受各种生化、物理和结构信号的影响,调控细胞生长、分化,组织和器官发育以及内环境稳态等基本生物学过程。研究表明Hippo信号通路失调会引起一系列疾病的发生。本文阐述了目前Hippo信号通路在胚胎发育、器官和组织稳态调节、肿瘤的发生发展和细胞自噬等一系列生物学过程以及靶向治疗中的研究进展,其中Hippo信号通路通过细胞自噬来维持机体细胞内环境稳态成为新的研究热点。对该通路的功能和调控机制的深入研究也为组织器官修复再生医学及癌症治疗提供参考。     

植物Hippo信号通路研究进展

植物器官大小如何决定是发育生物学的基本问题之一。Hippo信号通路是动物中最重要的负调控器官大小的信号通路。近期研究表明,植物中可能也存在Hippo信号通路。本文回顾了植物中已经发现的两个Hippo信号通路的核心蛋白——Ste20/Hippo同源蛋白SIK1与MOB1/Mats同源蛋白MOB1,着重论述了SIK1和MOB1在调控植物生长发育中的作用,并对未来建立一条完整的植物Hippo信号通路进行了展望。     

Hippo信号通路在雌性生殖系统中的研究进展

Hippo信号通路是一条存在于果蝇属和哺乳动物体内的保守且新兴的信号通路,具有复杂多变的特点。该通路由多种抑癌基因和一种原癌基因组成,与其他信号通路存在诸多交联对话。Hippo信号通路具有调控器官大小、参与调节细胞周期和凋亡及维持内环境稳定等生物学效应。近年来已有研究表明,Hippo信号通路参与雌性生殖系统发育的调控,因此,其在生殖系统发育及疾病治疗中的作用逐渐引起人们的广泛关注。该文综合论述了Hippo信号通路的生理特性及功能,着重阐述其在雌性生殖系统主要生殖器官(如卵巢、乳腺及卵泡等)中的调控机制。     

Hippo信号通路在乳腺癌中的调控机制及作用

Hippo信号通路是调控器官大小和肿瘤发生发展的关键通路,近年来受到广泛的关注。TAZ/YAP作为哺乳动物中Hippo信号通路两个核心下游效应分子,通过Hippo信号通路依赖性和非依赖性的机制受到细胞内外信号的严密调控。除了参与正常乳腺组织发育,Hippo信号通路还在人乳腺癌细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、上皮-间质转化和干性维持等多个过程中起着关键性作用。本文总结了Hippo信号通路的调控机制和调节信号,阐述了Hippo信号通路异常在乳腺癌发生发展中的作用,并讨论了其在乳腺癌中作为治疗靶点的临床策略。     

Hippo信号通路在果蝇遗传学研究中的发现与扩展

Hippo信号通路的发现是利用果蝇遗传学研究重大生物学问题的又一里程碑式的贡献。大量研究表明,Hippo信号通路像早期发现的其他信号通路一样,也在众多的生理与病理过程中扮演着关键角色,如控制器官尺寸和癌症发生。迄今为止,Hippo信号通路的研究过程主要经历了3个阶段：第一,Hippo信号通路的遗传学发现及其核心因子的筛选与鉴定;第二,Hippo信号通路的调控机制研究;第三,Hippo信号通路的多样性生理学功能。现阶段正是研究Hippo信号通路的上游调控和各种功能的阶段,如细胞骨架、机械张力、营养的调控,功能涉及细胞增殖调控、干细胞生物学和免疫等方面。本文按时间顺序综述了在果蝇遗传学研究中Hippo信号通路的发现与扩展过程,并对未来的研究方向进行了展望。     

天然免疫进化中的无脊椎动物Toll样受体

Toll样受体（Toll-like receptors,TLR）（或Toll）通过与各种病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns,PAMP）的识别和特异结合,广泛参与各种天然免疫应答,目前已在线虫类、软体动物、节肢动物、棘皮动物及低等脊索类的后口动物等多种无脊椎动物中发现大量的TLR及同源蛋白.TLR在进化中高度保守,其功能随着动物进化中免疫机能的复杂化而多样化.这些研究成果将会不断加深对无脊椎动物天然免疫系统的起源、进化路线及其信号转导机制的认识.     

Hippo信号通路在肺发育、再生和疾病中的功能

哺乳动物肺对于血液与外部环境之间的气体交换至关重要。而肺相关的疾病是现代人死亡的主要原因之一。肺的发育、再生和相关疾病的研究对临床治疗具有重要的指导作用。研究发现,Hippo信号通路参与细胞增殖与分化的调控、器官大小的控制,以及机械力的感应和传递。Hippo信号通路中的核心转录调控分子YAP/TAZ在肺部的多种细胞中均有表达,其表达及定位的变化在肺发育与再生中发挥着重要的调控作用。本文主要介绍了Hippo信号通路在肺生长发育中的功能及其与肺纤维化、肺癌的关系,并从肺泡力学和肺泡相关免疫两个角度对Hippo信号通路潜在的功能进行了展望。     

Hippo信号通路在颈动脉结扎所致大鼠动脉血管重构中的表达及其意义

目的:在建立大鼠血管重构模型基础上探讨Hippo信号通路在该模型中的表达及意义。方法:模型组(n=40)经颈部正中切口游离出左侧颈总动脉,用6-0不可吸收线在尽量靠近近心端处结扎,完全阻断血流。对照组(n=20)仅将手术线穿过颈总动脉而不结扎,闭合切合。14 d后处死所有动物,经原手术路径分离颈总动脉,收集结扎处至远心端的动脉。用HE以及MASSON染色观察血管形态以及纤维化,免疫组织化学染色法检测颈动脉中α-肌动蛋白(α-MSA)和增殖细胞核抗原(PCNA)的表达,Western blot检测yes相关蛋白(YAP),PDZ结合基序的转录辅激活子(TAZ),TEAD1,Bax,Bcl-2的表达。结果:与对照组相比,造模组HE染色提示血管重构明显,新生内膜/中膜比例明显增加,MASSON染色提示纤维化明显增加;免疫组织化学染色法提示造模组血管α-MSA及PCNA表达明显增加; Western blot提示造模组血管YAP,TAZ,TEAD1,Bcl-2表达增加,而Bax表达降低,Bax/Bcl-2蛋白比例明显降低。结论:本研究成功建立颈动脉结扎介导的大鼠血管重构模型,另外证明Hippo信号通路在颈动脉结扎介导的大鼠血管重构模型中明显激活,以及可能介导增殖、凋亡相关的Bax/Bcl-2比值的改变,进而参与平滑肌细胞增殖促进血管重构。     

古生代的海洋无脊椎动物

古生代的海洋无脊椎动物彭以莉编译在研究古生代海洋无脊椎动物群落发生的变化时,我们不一定要把注意力放在无脊椎动物的每一个门上。而是要考察此时期内海洋无脊椎动物整个群落的进化过程,特别是考察进化过程中的主要特征和主要变化。为此,我们先来研究一下现存海洋生...     

Hippo通路与肿瘤相关性研究进展

Hippo通路对控制组织器官大小以及细胞增殖、凋亡有着重要的调节作用。研究表明,Yes相关蛋白作为Hippo通路转录共激活因子,参与了肿瘤的发生发展过程,其过表达可促进细胞的恶性转化。研究Hippo通路在癌症发生发展中的作用及机制将为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。     

Hippo信号通路在肠道稳态、再生及癌变过程中的作用及机制

肠道是人体最重要的消化器官之一,急慢性肠炎、肠道肿瘤等肠道疾病严重威胁着人类的健康,因此对肠道生理及病理机制的研究具有重要的科学意义及临床价值。Hippo信号通路在细胞增殖与分化、组织损伤再生、肿瘤发生和发展过程中起重要作用,参与肠道中众多生理及病理进程的调控。本文结合近年来肠道相关Hippo信号通路的研究进展,对该领域的前沿信息进行概括总结,重点阐述了Hippo信号在肠稳态、再生与癌变过程中的作用,并在此基础上展望了肠道中Hippo信号通路研究的前景及潜在的临床价值。     

Hippo通路与血液系统肿瘤相关进展

Hippo通路是一条在进化上高度保守的信号通路,对控制组织器官大小、细胞增殖及凋亡有关键调节作用。Hippo通路核心组分的表达可影响血液系统肿瘤的发生及预后,在大多数情况下,其上游因子(如KIBBRA、RASSF)因高甲基化呈低表达,MST1/2呈低表达,LATS1/2及YAP呈高表达,但YAP在弥漫大B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤中低表达。受Aurora激酶调控及其他信号分子作用引起的LATS1/2表达异常,也与白血病分期及进展有密切关系。在治疗方面,针对Hippo通路核心组分的靶向药物,如:丝/苏氨酸激酶MST靶向抑制剂及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)等药物在临床取得良好效果,为血液系统肿瘤的治疗提供了新思路。本文就近年该领域的研究作一综述。     

浅谈海洋无脊椎动物的生物钟

一般动物(含人类)的生理活动和行为都有不同程度的周期性(periodicity)或节奏性(rhythemicity),而这些现象的表现并不一致:有的较明显,很易发觉(如昼夜垂直移动、体色变化等),而有的较隐蔽,不易发现(如视网膜色素移动等)。生物钟(biological clock)是受时间机制(timing mechanism)调节或控制的一种节奏性或周期性的生理活动(较为隐蔽)     

Hippo信号通路调控天然免疫的研究进展

Hippo信号通路在细胞的增殖、分化以及凋亡等方面扮演着重要的角色.同时Hippo信号通路又是响应多种环境条件的效应器,如葡萄糖饥饿、细胞密度、病原体感染以及热激等.近年来的研究发现, Hippo信号通路在天然免疫中具有重要的作用.更为重要的是, Hippo信号通路在调控天然免疫过程中,存在核心蛋白相互不依赖的特征, YAP(yes-associated protein)对天然免疫的调节往往独立于上游激酶的调控.同时,在不同的组织和物种中YAP的抵抗病原体的作用也存在差异.本文从Hippo信号通路的演化、调控关系以及Hippo信号通路在抗病毒和抗细菌中的作用,阐述了Hippo信号通路与天然免疫的关系.