抗真菌药物的免疫调节作用

正近年来,随着广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的使用及艾滋病发病人数增多,机会致病真菌感染日趋上升,以致抗真菌药应用更为广泛。常用抗真菌药物主要包括多烯类、唑类、棘白菌素类和丙烯胺类等,其机制主要通过影响真菌细胞壁、细胞膜或核酸的合成和功能等发挥作用。然而,目前研究显示各抗真菌药物并非仅局限于直接作用于真菌,亦对免疫系统有调节作用。本文就常见抗真菌药物的免疫调节作用进行综述,为进一步认识抗真菌药提供新信息。     

抗真菌感染新药研究进展

随着免疫功能缺陷人群的增多,侵袭性真菌感染（invasive fungal infections,IFIs）的发病率和死亡率逐年上升,严重威胁人类健康。目前临床常用抗侵袭性真菌感染药物有三唑类（氟康唑）、多烯类（两性霉素B）、棘白菌素类（卡泊芬净）等,然而这些药物并不能满足临床需要,侵袭性真菌感染的死亡率仍居高不下。因此,本文着重于目前处于临床研究阶段的抗真菌感染新药,根据作用靶点不同依次介绍：作用于细胞壁的新型葡聚糖合成酶抑制剂CD101和SCY-078、几丁质合成酶抑制剂尼可霉素Z、GPI锚定蛋白抑制剂APX001;作用于细胞膜的CYP51抑制剂VT-1161和VT-1129、破坏细胞膜通透性药物CAmB;影响细胞代谢的嘧啶合成抑制剂F901318,以及生物制剂包括细胞表面凝集素样序列3蛋白疫苗（NDV-3）和抗真菌感染抗体Mycograb。本文主要综述了上述新药的研究进展,包括作用机制、体内外活性、临床研究结果等,为相关药物的研发与未来的临床应用提供参考。     

新的抗真菌药物靶点研究进展

近30年来,侵袭性真菌感染发病率持续上升,病死率居高不下,而治疗药物十分有限是造成其高致死率的重要因素之一。因此,发现新的抗真菌靶点和药物,已成为迫切需要。正在研究的新的抗真菌靶点如下：一是信号通路介导的抗真菌靶点,包括钙调神经磷酸酶及其分子伴侣Hsp90、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（PKH）以及参与Ras蛋白修饰的相关酶等,其拮抗剂包括传统免疫抑制剂的类似物以及Hsp90抗体、KP-372-1和PS77以及手霉素A等;二是GPI锚定蛋白合成通路的催化酶,其抑制剂有E1210和M720等化合物;三是分泌型天冬氨酸蛋白酶,肽类、逆转录病毒抑制剂,以及砜类的衍生物等均可以抑制这一靶点;四是海藻糖的合成的两个关键酶Tps1和Tps2。鉴于侵袭性真菌感染严重影响人类公共健康安全,而新型抗真菌药物的研发又依赖于新靶点的探索,因此,本文靶向这一核心真菌临床问题,系统介绍了当前新的抗真菌药物靶点发展概况,并在靶点选择可行性以及针对靶点的药物研发策略上提出见解。     

HIV蛋白酶抑制剂的抗真菌作用及相关机制探讨

<正>近年来,侵袭性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)的发病率急剧上升,死亡率最高达90%,其中,侵袭性念珠菌感染(invasive candidiasis,IC)排在首位^[1]。随着抗肿瘤药物、免疫抑制剂和激素在临床的大量应用,以及获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)和器官移植等存在免疫缺陷人群的不断增多,目前临床常用的抗真菌药物(三唑类、多烯类、棘白菌素类等)出现严重的耐药现象^[1-3],常导致抗真菌治疗失败,因此急需研发及寻找新型抗真菌药物。     

抗真菌药物及其作用机制研究

由于唑类药物长期使用,真菌耐药性及其交叉耐药现象不断出现,对临床治疗具有重要威胁。近年来提出新型抗真菌药物的新靶点,并研发出具有高活性强、强疗效的抗真菌药物。本研究对近年来新型抗真菌药的种类、结构和特点进行阐述,并介绍不同型药物对真菌的细胞壁、细胞膜、蛋白质合成、呼吸链等作用新靶点和作用机制的研究进展。     

他汀类药物治疗真菌感染研究进展CSCD

近年来,由于广谱抗生素、免疫抑制剂等广泛应用以及肿瘤放化疗、艾滋病等免疫功能低下患者增多,深部真菌感染发生率逐年上升,据统计,全球每年约有150万例致命真菌感染,远高于疟疾、乳腺癌或前列腺癌[1-2]。在我国,白念珠菌(Candida albicans)是引起深部真菌感染最主要的条件致病菌,经抗真菌药物治疗后,死亡率仍高达40%至50%[3]。目前常用的抗真菌药物主要有三类:抑制甾醇合成(氮唑类和烯丙胺类),影响细胞壁(两性霉素和棘白菌素类)和抑制DNA合成(氟胞嘧啶)[4]。     

新型广谱唑类抗真菌药艾沙康唑的研究进展

<正>近年来,随着糖皮质激素、肿瘤化疗药、抗菌药物及免疫抑制剂等的广泛使用,侵袭性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)的发病率逐年上升,死亡率已超过50%^[1]。高死亡率加上治疗药物选择的局限性导致全世界每年都有超过150万人死亡^[2]。临床上将唑类、棘白菌素类、多烯类和嘧啶类作为治疗和预防IFI的主要药物。在唑类药物中,三唑类药物是最常用的系统性抗真菌药物,与多烯类相比,三唑类药物具有更好的耐受性和不良反应少的优势^[3]。     

抗侵袭性真菌感染单克隆抗体研究进展

近20多年来,随着免疫缺陷患者的增多,侵袭性真菌感染发病率呈持续上升趋势,死亡率高居不下。现用的抗真菌药物主要有氮唑类、多烯类、棘白菌素类等,存在品种少、真菌耐药性增加和毒副作用大等问题,迫切需要研制新型抗真菌药物。单克隆抗体具有精准靶向的抗真菌作用,兼有调节机体免疫反应的功能,是治疗真菌感染的一种可行且具有独特优势的药物。从作用靶点分类,可以分为靶向真菌表面多糖、毒力因子、蛋白和跨界抗真菌单克隆抗体。从抗体来源分类又可以分为天然抗体和重组抗体。其作用机制包括直接抗真菌作用,即对毒素中和或对真菌的直接抑制作用;以及免疫增强作用,主要是补体的活化以驱动吞噬细胞清除或破坏致病真菌、中性粒细胞调理吞噬作用的激活以及诱导巨噬细胞调理吞噬。本文从药效学等方面总结了目前抗真菌感染单克隆抗体的研究进展,以及存在的问题。此外,针对抗真菌单克隆抗体的新型制备方法与传统制备方法进行了对比,并探讨了未来的发展方向。     

部分新型外用唑类抗真菌药物治疗浅部真菌病的研究进展

近年来,浅部真菌病(superficial mycosis)随着免疫抑制剂广泛应用、家养宠物流行及诊断水平的提高,发病率有逐年上升趋势,严重影响人们健康和生活质量。唑类抗真菌药物是临床常用的浅部抗真菌药物,本文就部分新型外用唑类抗真菌药物治疗浅部真菌病的抗菌作用、临床应用及不良反应进行综述。     

抗真菌药物作用靶酶羊毛甾醇14α去甲基化酶研究

羊毛甾醇14α去甲基化酶是普遍存在于高等植物、真菌和哺乳动物体内的P450蛋白,是氮唑类抗真菌药物作用靶酶.到目前为止已分别确定了高等植物、真菌和哺乳动物体内该酶的氨基酸序列.该酶对底物的催化包括三个单加氧步骤,涉及自由基的生成和消除,血红素辅基在酶催化过程中起重要作用.底物羊毛甾醇只能结合在酶活性位点血红素辅基Nc吡咯环上方,其余血红素吡咯环被氨基酸残基封闭.底物羊毛甾醇的3β羟基、Δ⁸⁽⁹⁾双键和17位侧链是与酶活性位点正确结合的关键官能团.该酶两大类抑制剂(底物类似物和氮唑类抗真菌药物)结构-活性关系研究可为进一步优化和设计新型高效酶抑制剂提供基础.     

条件致病真菌烟曲霉麦角甾醇合成通路遗传调控机制研究进展

环境中普遍存在的腐生性条件致病真菌——烟曲霉是引起人类侵袭性曲霉病的重要病原,因此,研究烟曲霉的致病机理,开发有效的治疗药物是全球关注的热点。麦角甾醇是真菌细胞膜的主要成分,参与细胞内许多生物学过程,麦角甾醇合成通路中的羊毛甾醇14-α-去甲基化酶Erg11A (Cyp51A同源蛋白)是抗曲霉病唑类药物的重要靶点,其受到转录因子Srb A与CCAAT结合复合物(CBC)的协同调控作用。文中阐述了主要的抗真菌药物以及抗真菌唑类药物的作用靶点-麦角甾醇及其合成途径的遗传调控机制的研究进展,同时分析了烟曲霉产生抗性的机制,期望为认识烟曲霉耐药产生和研发新型抗真菌药物提供帮助。     

念珠菌的耐药机制及应对策略研究

念珠菌是临床上深部真菌感染的主要致病菌,致死率高,耐药性严重,耐药机制主要包括:药物作用靶标结构变异;靶标表达增加;靶标缺失;影响药物外排;改变细胞膜甾醇成分;形成生物被膜;钙调神经磷酸酶通路激活等。针对真菌耐药性问题,首要的应对策略应是研究发现新的药靶,开发全新结构和作用方式的新药。同时,筛选研究能降低真菌耐药性的新药,通过与现有的抗真菌药物联合使用,也可作为临床克服真菌耐药,防治真菌感染的有效策略。     

白色念珠菌氟康唑耐药相关基因研究进展

近 2 0年来由于临床上对癌症患者、器官移植患者大量使用化疗药物、广谱抗生素和免疫抑制剂 ,以及艾滋病 (AIDS)的流行 ,使深部真菌感染的发生率在免疫受损的病人群体中急剧升高。深部真菌感染已日益成为一种常见病、多发病 ,并已逐渐成为这类疾病患者死亡的主要原因之一。深部真菌感染中最常见菌属是念珠菌属 (Candidaspecies) ,其中以白色念珠菌 (Candidaalbicans)为最常见菌种。目前临床上常用的抗真菌药物有两大类 :干扰真菌细胞膜脂质合成的药物(二性霉素B ,唑类药物 )和干扰真菌核酸合成的药物 (5 氟胞嘧啶 )。由于唑类药物中的氟…     

益生菌抗真菌的作用机制及临床应用前景

<正>近年来,随着肿瘤放化疗、器官移植、艾滋病患者的增加,广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用,深部真菌感染的发生率急剧升高,目前已成为上述患者的主要死亡原因之一^[1],严重威胁着人类健康。目前常用的抗真菌药物可能导致肝损害和药物之间的相互作用,且随着抗真菌药物的广泛使用,真菌耐药发生率逐年上升^[2]。随着人们对真菌感染的日益关注,对药物的安全性和疗效的要求越来越高。因而,研发新的不良反应小、安全有效的抗真菌新药愈加迫切。     

作用于细胞壁的抗真菌药物研究进展

与人类细胞相比,细胞壁为真菌的特有结构,因此作用于细胞壁的抗真菌药物相较于其他类型抗真菌药物而言具有高效、低毒的特点,是迄今为止安全性最高的一类抗真菌药物。本文对作用于细胞壁的抗真菌药物进行综述,根据作用机制及靶点的不同分别介绍葡聚糖合成酶抑制剂、几丁质合成酶抑制剂及糖基磷脂酰肌(glycosylphosphatidylinositol,GPI)锚定蛋白抑制剂,对其进行总结和归纳,为相关药物的研发及将来的临床应用前景提供参考。     

真菌对唑类抗真菌药物的耐受机制

唑类抗真菌药物广泛用于临床和农业。唑类药物通过与羊毛甾醇14α-去甲基化酶（Erg11p/Cyp51）结合,抑制麦角甾醇合成,同时导致有毒甾醇积累。真菌可快速在转录水平上对唑类药物胁迫作出响应而导致耐药性,尤其是唑类药物外排泵基因和麦角甾醇合成相关基因表达的上调。农业和临床上绝大多数唑类药物耐药菌株的形成都是由麦角甾醇合成基因和唑类药物外排泵表达的变化或是突变所致。一些转录因子（如Pdr1p、Pdr3p、Upc2p、Yap1p、Tac1p、Mrr1p、CCG-8）和信号通路（如cAMP途径、PKC-MAPK途径、HOG MAPK途径、钙调磷酸酶途径）均参与对药物外排泵基因和麦角甾醇合成基因等的调控,影响唑类药物耐药性。针对于这些调控因子设计的抑制剂将有助于提高唑类药物的治疗效果。本文概述了唑类药物的抑菌机制、真菌对唑类药物耐药性形成的原因、真菌对唑类药物适应性响应机理,并对未来此领域的热点和方向进行了展望。     

联合用药防治曲霉感染研究进展

目前临床上治疗曲霉感染的药物主要有三唑类、多烯类和棘白菌素类,这些药物对控制曲霉感染具有重要作用。然而,随着抗真菌药耐药报道逐年增多,为提高临床疗效和避免曲霉耐药的发生,需要研发新型抗真菌药物或者寻找更为有效的治疗方法。由于研发新药周期长和成本高,越来越多的研究人员着眼于联合用药防治曲霉感染。抗真菌药物之间的联合用药,棘白菌素联合三唑类或多烯类药物可产生协同效应,多烯类联合三唑类药物产生拮抗作用,而抗真菌药物和非抗真菌药之间的联合用药具有较高的临床价值。     

白念珠菌感染现状及抗真菌药物研究进展

正念珠菌病主要是由白念珠菌(Canidia albicans)引起的急性、亚急性或慢性感染,临床症状错综复杂、急缓不一,严重威胁人类健康。临床常用的系统抗真菌药物主要包括三唑类、多烯类和棘白菌素类等,由于其毒性及耐药现象的日趋严重,加之近年来广谱抗菌药物、化疗药物、糖皮质激素及免疫抑制剂的广泛应用,器官移植术的大量开展以及免疫缺陷类疾病患病率的上升,导致白念珠菌感染病例急剧增加,上述抗真菌药物已无法满足临床需求。因此,     

真菌双组分信号转导系统及其抑制剂研究进展

双组分信号转导系统存在于包括真菌在内的大部分低等真核生物、原核生物及一些植物中。真菌双组分信号转导蛋白在细胞新陈代谢、毒力以及致病性等方面具有重要作用,且目前在人类细胞中尚未发现双组分信号转导系统。因此,探明真菌双组分信号转导系统的机制,可为抑制剂的设计和寻找提供多个"靶点",从而研制出能够抗致病性真菌而不对宿主细胞造成损伤的新型抗真菌药物。本文就近年来真菌双组分信号转导系统及其潜在抑制剂进行综述。     

两性霉素B临床药理研究概述

正近年来,随着免疫缺陷人群的增加、免疫抑制剂和抗肿瘤药物使用的增多,侵袭性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)发病率呈上升趋势[1-2],其诊断困难,花费巨大,已经成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。尽管棘白菌素类和吡咯类抗真菌药物为IFI提供了其他选择,但使用了半个多世纪的两性霉素B (amphotericin B, AmB),其耐药菌株仍很少见,目前仍是治疗IFI最基本和有效的抗真菌药物。