微粒在动脉粥样硬化形成及凝血异常中的作用

微粒是血管内皮细胞、组织细胞或血细胞激活或凋亡时形成的亚微型囊泡。动脉粥样硬化时血浆及粥样斑块中富含多种细胞来源的微粒,不仅促进斑块的发生发展并且在动脉粥样硬化凝血异常中起重要作用,可增进血管内皮细胞和白细胞间的相互作用,使单核细胞粘附于内皮细胞,从而迁移到斑块内,吞噬清除内膜下沉积的脂质。巨噬细胞吞噬脂质后凋亡形成大量微粒,抑制内皮细胞合成释放一氧化氮,加重内皮细胞损伤,促进斑块扩大。微粒表面富含的磷脂酰丝氨酸和组织因子是微粒促凝活性的主要来源,病灶处及循环中存在的大量微粒促进了动脉粥样硬化时凝血异常的发生。本文将就微粒在动脉粥样硬化形成及凝血异常中的作用做一综述。     

自噬与动脉粥样硬化关系的研究进展

自噬是将细胞内的受损、变性、衰老的蛋白质或细胞器运输到溶酶体进行降解,以实现自身的代谢需要及细胞器更新的生物学过程。在动脉粥样硬化过程中,自噬参与了细胞存活和死亡的调控。病变早期,通过自噬可抑制血管内皮细胞(vascular endothelial cell,VEC)的凋亡,延缓粥样斑块的发展;而在动脉粥样硬化后期,由于自噬的过度激活导致血管细胞自噬性死亡,胶原蛋白合成减少,纤维帽薄弱而引发斑块破裂。该文综述了自噬对动脉粥样硬化影响的最新研究成果,以期为深入了解动脉粥样硬化的机制提供参考。     

动脉粥样硬化斑块钙化机制的研究进展

心血管疾病中动脉粥样硬化斑块的钙化是动脉粥样硬化的临床标志之一,主要发生在动脉血管的内膜.动脉粥样硬化斑块核心的钙化不会增加斑块的易损性,而粥样斑块纤维帽上的微钙化会加强纤维帽的周向应力,致使斑块的易损性增加.动脉粥样硬化斑块的钙化机制包括被动钙化和主动钙化,被动钙化受激素和局部信号的调节,主动钙化机制涉及复杂的细胞生命过程,基质囊泡、细胞凋亡、外泌体、氧化应激反应和细胞自噬等均参与了钙化过程.本文对动脉粥样硬化斑块的钙化机制的进展进行综述.     

氧化型胆固醇与动脉粥样硬化的关系

氧化型胆固醇是胆固醇氧化衍生物,多达上百种。氧化型胆固醇存在于胆固醇膳食,高胆固醇血症的血浆和动脉组织、人动脉粥样硬化斑块和斑块内的泡沫细胞,以及氧化型低密度脂蛋白中。大量实验表明氧化型胆固醇对与动脉粥样硬化形成有关的细胞（如血管内皮细胞,平滑肌细胞以及单核／巨噬细胞等）具有毒性作用,提示,氧化型胆固醇在动脉粥样硬化的发生和演变中具有不可忽视的作用。     

血管紧张素Ⅱ对单核/巨噬细胞的致炎作用及其药物干预

动脉粥样硬化斑块形成和破裂的重要原因是病变部位炎症反应的加剧,而巨噬细胞作为粥样斑块内主要的炎症细胞,在炎症反应中起主导作用.血管紧张素Ⅱ作为一种重要促炎因子,促进单核/巨噬细胞浸润于动脉粥样硬化斑块,激活斑块内的巨噬细胞,上调各种炎症因子,从而参与动脉粥样硬化的发生发展过程.血管紧张素转化酶抑制剂、AngⅡ受体阻断剂、调血脂药、干扰素-β、雌激素等药物可减轻血管紧张素Ⅱ诱导的血管壁炎症反应,发挥抗动脉粥样硬化作用.     

氧化型胆固醇诱导血管细胞凋亡的机制

氧化型胆固醇（Ch—Ox）能诱导血管细胞凋亡,它是氧化低密度脂蛋白诱导细胞凋亡的主要活性成分之一,在动脉粥样硬化的形成过程中起重要作用。本文综合目前Ch—Ox的细胞毒性作用的研究进展,讨论了Ch-Ox诱导细胞凋亡的可能机制,并对凋亡的两种可能途径及信号转导进行分析,认为Ch-Ox通过线粒体途径诱导细胞凋亡已得到大量研究结果的证明;而通过死亡受体途径的可能性仍有待于进一步研究;胞内钙离子浓度的升高是Ch—Ox诱导细胞凋亡的早期信号转导事件;活性氧在Ch-Ox诱导细胞凋亡过程中也可能作为第二信使发挥重要作用。     

血管新生研究模型的新进展

斑块内不稳定的新生血管破裂出血是动脉粥样硬化进展的关键环节,抑制斑块内血管新生是降低急性心血管事件发生率的潜在方法。实验模型作为研究血管新生的重要工具在探究新生血管生物学行为和机制方面具有重要意义。基于国内外最新进展,本文就血管新生的体外细胞模型、定量三维离体模型、动物在体模型、计算机和数学模型进行综述。     

氧化型低密度脂蛋白诱导血管平滑肌细胞凋亡的机理研究

近年来的研究发现,氧化型低密度脂蛋白(oxi-dizedlowdensitylipoprotein,OX-LDL)是导致动脉粥样硬化发生的重要因素[1].OX-LDL具有双重效应,既有强烈的促细胞生长效应,又可诱导细胞发生凋亡.这主要根据过氧化物量的变化而定,少量的OX-LDL可促进增殖,而长时间大量的OX-LDL作用于平滑肌细胞则可导致其凋亡[2].OX-LDL诱导的平滑肌细胞凋亡有助于氧化脂质的生成,导致动脉粥样硬化形成.在动脉粥样硬化晚期,由于斑块中的平滑肌细胞凋亡,细胞外基质分泌减少,使斑块极不稳定而易于破裂,诱发急性临床事件如心肌梗塞、猝死等的发生[3].OX-…     

实验性动脉粥样斑块内泡沫细胞凋亡及葛根总黄酮的干预作用

目的:观察ApoE基因敲除(ApoE gene knock out,ApoE-/-)小鼠主动脉窦动脉粥样硬化斑块超微结构改变,泡沫细胞凋亡,探讨葛根总黄酮(Total Flavone of Radix Puerariae,TFRP)的干预作用。方法:将16只Apo E-/-小鼠随机分为模型组及TFRP干预组(85 mg/kg.d),每组8只,2只C57BL/6J小鼠作为空白对照,12周后处死,用酶法检测二组血清脂质含量,采用光学显微镜、电子显微镜观察As斑块形态及泡沫细胞凋亡。结果:(1)两组血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平未见显著性差异;(2)光镜观察:模型组可见成熟的As斑块形成,部分斑块脂质核心较大,偏心性,纤维帽较薄,纤维帽内有较多炎症细胞浸润,平滑肌细胞成分少,肩部较薄弱,呈不稳定斑块形成趋势,在斑块脂质核心内可见到较多凋亡细胞;而TFRP干预组未见不稳定斑块,斑块脂质核心小,平滑肌细胞数目较多,纤维帽较厚,斑块内凋亡细胞数明显少于模型组(p<0.05)。(3)电镜观察:模型组斑块内以平滑肌源性泡沫细胞多见,可见中晚期凋亡细胞,细胞外基质成分较少;与模型组相比,TFRP干预组以巨噬细胞源性泡沫细胞多见,可见少数早期凋亡细胞,细胞外胶原纤维明显增多。结论:模型组病变处于中晚期As病变,符合泡沫细胞凋亡特征;TFRP干预抑制了ApoE基因敲除小鼠主动脉窦As斑块内泡沫细胞凋亡。     

普罗布考对动脉粥样硬化大鼠平滑肌细胞凋亡及p53和Fas蛋白表达的影响

目的探讨普罗布考防治动脉粥样硬化（AS）的机制。方法选用雄性大鼠,复制大鼠AS模型,随机分为动脉粥样硬化模型组、普罗布考组和正常对照组。大鼠造模成功后给予普罗布考治疗,6周后处死大鼠,采用流式细胞术检测平滑肌细胞凋亡率及凋亡相关基因p53和Fas蛋白的表达。结果模型组大鼠血管平滑肌细胞凋亡率明显高于对照组（P〈0．05）,p53和Fas蛋白的表达增强（P％0．05）,主动脉壁可肉眼观测典型斑块。普罗布考组大鼠平滑肌细胞的凋亡率明显低于模型组（P〈0．05）,p53和Fas蛋白表达下调（P〈0．05）,主动脉斑块面积较模型组减小明显。结论普罗布考通过调节p53和Fas蛋白表达来调节AS大鼠平滑肌细胞的凋亡。     

不稳定动脉粥样硬化斑块的研究进展

不稳定斑块破裂及继发血栓形成是导致急性心血管事件发生的主要病理基础。不稳定斑块的形成与炎症反应、细胞凋亡等有密切联系,新近研究表明,组织蛋白酶-S、生长相关基因蛋白-α和内质网应激在动脉粥样硬化斑块趋向不稳定的过程中发挥至关重要的作用。本文就相关研究进展进行综述,为深入了解不稳定斑块的形成机制提供依据。     

胸腺细胞在胸腺外凋亡的形态学证据

本文采用的胸腺外植块培养法实验既能够模拟胸腺微环境中胸腺细胞的发育周期又能够切断血液流通,理论上造成一种胸腺封闭状态(产生的胸腺细胞不能迁出胸腺外,假如某些胸腺细胞有迁出倾向,它也只能堆积于胸腺血管内)。培养3天后,在透射电子显微镜下观察到胸腺外植块血管内存在有胸腺细胞,并且处于不同的凋亡时期。本文的实验结果,在形态学上首次为胸腺外死亡假说找到了直接证据,说明胸腺细胞不必一定在胸腺原位死亡,它也可以获得死亡信号之后进入血管,随血液循环至外用最终死亡。但是这决不是意味着否定胸腺内死亡假说,因为我们同时观察到在胸腺基质细胞表面原位凋亡的胸腺细胞数量远超过进入血管后凋亡的胸腺细胞(但是在基质细胞表面凋亡的胸腺细胞并没有被基质细胞有效吞噬),所以我们的观点是:胸腺细胞同时存在胸腺内死亡和胸腺外死亡两种方式,一部分胸腺细胞在胸腺原位死亡的,而另一部分胸腺细胞是迁出胸腺后死亡溶解的。     

转化生长因子β基因在某些心血管疾病中的表达

本文应用Ｎｏｒｔｈｅｒｎｂｌｏｔ杂交技术,观察了转化生长因子β基因在家兔动脉粥样硬化斑块、自发性高血压大鼠心肌组织和血管平滑肌细胞中的表达。结果表明,转化生长因子β基因在上述组织和细胞中的表达均明显增加,血管紧张素Ⅱ可以促进血管平滑肌细胞中转化生长因子β基因的表达,揭示转化生长因子β可能在心血管疾病发病过程中起作用。     

转化生长因子β基因在某些心血管疾病中的表达

本文应用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ ｂｌｏｔ杂交技术,观察了转化生长因子β基因在家兔动脉粥样硬化斑块、自发性高血压大鼠心肌组织和血管平滑肌细胞中的表达。结果表明,转化生长因子β基因在上述组织和细胞中的表达均明显增加,血管紧张素Ⅱ可以促进血管平滑肌细胞中转化生长因子β基因的表达,揭示转化生长因子β可能在心血管疾病发病过程中起作用。     

C/EBP同源蛋白促进动脉移植片和动脉粥样硬化斑块中平滑肌细胞的增殖

<正>C/EBP同源蛋白(CHOP)是介导内质网应激(ER stress)引起的未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)的主要效应分子,它促进动脉粥样硬化斑块局部的巨噬细胞凋亡,从而加速动脉粥样硬化进程,但CHOP不依赖于髓系细胞而促动脉粥样硬化的作用机制尚不明确。最近美国哥伦比亚大学Ira Tabas的研究小组利用血管平滑肌细胞特异性CHOP敲除的APOE-/-小鼠揭开了上述谜底。他们发现,经过12周的高脂饮食,平滑肌细胞特异性敲除CHOP的APOE-/-小鼠动脉粥样     

巨噬细胞移动抑制因子及其在动脉粥样硬化中的作用

巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）,其主要作用为抑制巨噬细胞的游走移动、促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、激活及分泌一些细胞因子,如IL-1、TNF—α、NO等,从而间接增强巨噬细胞的功能。巨噬细胞不仅是产生MIF的主要细胞,也是MIF作用的靶细胞,因此MIF在巨噬细胞参与调节的各种疾病尤其是动脉粥样硬化中发挥着重要作用。研究表明,血管发生动脉粥样硬化部位的MIF表达水平明显上调,且随着斑块的发展逐渐上升;相反,阻断MIF的表达则可以显著廷缓动脉粥样硬化的发撮并稳定斑块。因此,MIF在单核巨噬细胞的血管粘附、跨膜移动、内皮下聚集、泡沫细胞的形成及斑块稳定中的作用可能与动脉粥样硬化的发生和发展有密切关系。本文将主要就MIF的生理及病理生理学功能特别是其在动脉粥样硬化发病及治疗中的作用作一综述。     

Aliskiren单用及联用氟伐他汀对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响

目的:观察和比较肾素抑制剂aliskiren单用或与氟伐他汀(fluvastatin)联用对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响。方法:选择4周龄雄性ApoE-/-小鼠通过喂以高脂饮食8周建立动脉粥样硬化模型,将其随机分为5组:模型对照组、aliskiren组、肼屈嗪组、氟伐他汀组、aliskiren与氟伐他汀联合用药组,所有组别均治疗12周。取主动脉根部组织评估斑块面积(HE染色)、斑块内新生血管数量(CD31染色)及斑块稳定性指标(胶原蛋白染色、弹力纤维染色、Mac-3染色、MCP-1染色)。结果:与模型对照组比较,aliskiren单用显著降低动脉粥样硬化斑块面积,减少斑块内新生血管数量以及巨噬细胞浸润、炎症因子表达,增加斑块内弹力纤维及胶原蛋白含量(P0.05或P0.01)。与aliskiren单用组比较,aliskiren与氟伐他汀联用进一步降低斑块面积,改善斑块的稳定性(P0.05或P0.01)。与aliskiren组比较,肼屈嗪组降压幅度相似(P0.05)。与模型对照组比较,肼屈嗪没有明显抑制斑块进展以及改善斑块的稳定性(P0.05)。结论:Aliskiren能够抑制动脉粥样硬化斑块的进展,减少斑块内新生血管形成,改善斑块的稳定性,而其与氟伐他汀联用的治疗效果更佳。     

巨噬细胞源性破骨细胞在血管钙化中的作用

血管钙化是一种细胞介导的主动生物学过程，类似于骨重塑，在急慢性心脑血管事件的发生与演进过程中发挥了重要的推动作用。近年来有关血管钙化的机制与防治研究逐渐受到广大学者的关注，但遗憾的是，精准的分子与细胞靶向治疗尤其是能在临床推广应用的成果却罕有出现。新近的研究显示，糖尿病动脉粥样硬化斑块中存在成骨细胞表型和功能失调的破骨细胞表型，成骨细胞与破骨细胞调控的失衡可能是动脉粥样硬化斑块内钙化形成的关键环节。已知由巨噬细胞分化而来的破骨细胞是机体内唯一有骨吸收特性的细胞，具备促钙化消退的潜能。因此，探索促斑块内巨噬细胞源性破骨细胞骨吸收活性的研究是一个有望为钙化防治带来新突破的方向。然而，目前关于破骨细胞在血管钙化中的作用和相关调控机制仍存在争议。基于该领域的研究进展和本课题组的实验结果，本文凝练出了羧甲基赖氨酸（CML）通过STAT3调控NFATc1-GNPTAB信号介导斑块内巨噬细胞破骨化吸收障碍的假说，并从血管钙化的概念与机制、破骨细胞与血管钙化间的关系、血管钙化中破骨细胞的调控机制以及破骨细胞作为血管钙化治疗靶点4个方面进行简要阐述，希望为后续血管钙化的精准防治提供新的切入点。     

辛伐他汀对动脉粥样硬化大鼠凋亡相关基因Fas及FasL蛋白表达的影响

目的通过研究辛伐他汀对动脉粥样硬化大鼠血管壁中细胞凋亡相关基因Fas及FasL蛋白表达产物的影响,探讨其在预防动脉粥样硬化发生中的可能机制。方法复制动脉粥样硬化大鼠模型,以辛伐他汀干预,取胸主动脉,观察其斑块变化,采用免疫组化Elivision法测定动脉粥样硬化血管壁中Fas、FasL蛋白表达。结果Fas蛋白表达在实验组明显高于对照组及干预组(P<0.01,P<0.05),实验组FasL蛋白表达也明显高于对照组及干预组(P<0.05)。结论Fas及FasL基因通过促进细胞凋亡作用而诱发动脉粥样硬化过程,辛伐他汀可通过调节细胞凋亡过程发挥抗动脉粥样硬化作用。     

胱冬肽酶非依赖性的细胞程序性死亡

在多细胞有机体的组织内稳态维持和正常发育过程中,细胞程序性死亡发挥着重要的作用。细胞程序性死亡有多种形式(如细胞凋亡、类细胞凋亡和类坏死等),其中了解较清楚的是细胞凋亡。一直以来,胱冬肽酶(caspase)被认为是细胞凋亡发生中关键的一种蛋白酶。但是最近的研究表明,包括细胞凋亡在内的一些细胞程序性死亡可以以一种不依赖胱冬肽酶的方式发生。细胞程序性死亡与胱冬肽酶之间存在非依赖性关系。