PINK1/Parkin介导的线粒体自噬

线粒体自噬（mitochondrial autophagy, or mitophagy）指的是细胞通过自吞噬作用,降解与清除受损线粒体或者多余线粒体,其对整个线粒体网络的功能完整性和细胞存活具有重要作用。线粒体自噬过程受多种途径调控,PINK1/Parkin通路是其中的一条,其异常与多种疾病的发生密切相关,如心血管疾病、肿瘤和帕金森病等。在去极化线粒体中,磷酸酶及张力蛋白同源物(PTEN)诱导的激酶1（PTEN-induced kinase 1,PINK1）作为受损线粒体的分子传感器,触发线粒体自噬的起始信号,并将Parkin募集至线粒体;Parkin作为线粒体自噬信号的“增强子”,通过对线粒体蛋白质进一步泛素化介导自噬信号的扩大;去泛素化酶和PTEN-long蛋白参与调控该过程,并对维持线粒体稳态具有重要作用。本文主要对PINK1与Parkin蛋白质的分子结构和其介导线粒体自噬发生的分子机制,以及参与调控该途径的关键蛋白质进行综述,为进一步研究以线粒体自噬缺陷为特征的疾病治疗提供理论基础。     

Parkin介导的线粒体自噬及细胞器互作机制

线粒体是细胞生理代谢活动发生的重要场所.线粒体生发降解平衡是维持能量代谢稳定的重要保障.Parkin作为E3泛素连接酶,通过PINK1/Parkin、LC3等多种信号参与调控线粒体自噬过程.此外,Parkin还能够影响线粒体相关内质网膜、调控细胞器间钙流,在线粒体-内质网对话过程中调控溶酶体途径介导的线粒体自噬.脂肪组...     

Pink1/Parkin信号通路调控线粒体自噬的研究进展

线粒体自噬是指为了维持细胞内环境稳定而通过选择性自噬来降解功能失调或过剩的线粒体。在众多线粒体自噬相关通路研究中,对Pink1/Parkin信号通路的探索较为详细。在哺乳动物细胞中,Ser/Thr蛋白激酶Pink1和E3泛素连接酶Parkin协同作用,感知线粒体功能状态并对受损的线粒体进行标记,以促进其通过自噬途径进行降解。同时,泛素化和去泛素化在调节Parkin和线粒体自噬活性中起着重要的作用。本文就Pink1/Parkin信号通路以及去泛素化酶在线粒体自噬中的作用进行综述。     

线粒体自噬

细胞自噬(autophagy)是细胞依赖溶酶体对蛋白和细胞器进行降解的一条重要途径.目前,将通过细胞自噬降解线粒体的途径称为线粒体自噬(mitophagy).最近几年的证据表明,线粒体自噬是一个特异性的选择过程,并受到各种因子的精密调节,是细胞清除体内损伤线粒体和维持自身稳态的一种重要调节机制.自噬相关分子,如“核心”Atg 复合物,酵母线粒体外膜分子Atg32、Atg33、Uth1和Aup1,哺乳细胞线粒体外膜蛋白PINK1、NIX和胞质的Parkin等,在线粒体自噬中起关键的作用. 线粒体自噬异常与神经退行性疾病如帕金森氏病（Parkinson’s disease,PD）的发生密切相关. 本文就线粒体自噬的研究进展做简要的介绍.     

TANK结合激酶1在PINK1/Parkin依赖性和非依赖性线粒体自噬中的作用研究进展

线粒体自噬是一种清除受损或多余线粒体的过程,在调节细胞内线粒体质量和维持线粒体能量代谢等方面发挥重要作用。TANK结合激酶1 (TANK-binding kinase 1, TBK1)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,同时参与调控PTEN诱导假定激酶1 (PTEN-induced putative kinase 1, PINK1)/Parkin依赖性和非依赖性线粒体自噬过程。近期研究表明,TBK1可磷酸化视神经蛋白(optineurin, OPTN)、p62/sequestosome-1、Ras相关GTP结合蛋白7 (Ras-related GTP binding protein 7, Rab7)等自噬相关蛋白,并介导核点蛋白52 (nuclear dot protein 52, NDP52)与UNC-51样自噬激活激酶1 (UNC-51 like autophagy activating kinase 1, ULK1)复合物相结合,以及TAX1结合蛋白1 (TAX1-binding protein 1, TAX1BP1)与微管相关蛋白1轻链3 (microtubule-assoc...     

FUNDC1与运动诱导线粒体自噬北大核心CSCD

线粒体为细胞正常生命活动提供物质和能量,然而各种因素会导致线粒体损伤,衰老及功能紊乱。线粒体自噬是维持细胞稳态,及时清除细胞潜在危险因素的关键过程,FUNDC1是新近发现的一种线粒体自噬受体蛋白,在介导线粒体自噬方面有重要作用。运动是激活线粒体自噬的应激条件,其诱导骨骼肌线粒体自噬及FUNDC1在此过程中的作用机制正逐步明确。本文介绍FUNDC1的结构、功能和调节,分析FUNDC1与线粒体分裂、融合、自噬的关系,探讨运动诱导线粒体自噬过程中FUNDC1的调控机制,为进一步研究提供参考依据。     

线粒体自噬的研究进展

线粒体自噬（mitophagy）是指细胞通过自噬的机制选择性地清除线粒体的过程。选择性清除受损伤或功能不完整的线粒体对于整个线粒体网络的功能完整性和细胞生存来说十分关键。线粒体自噬的异常和很多疾病密切相关,因此对于线粒体自噬的具体分子机制以及生理意义研究有很重要的生物学意义。线粒体自噬的研究是目前生物学领域的研究热点,该文主要综述了近年来在线粒体自噬领域取得的研究进展,旨在为相关领域的研究提供参考。     

线粒体自噬的研究进展

线粒体自噬(mitophagy)是指细胞通过自噬机制选择性清除多余或损伤线粒体的过程,对于线粒体质量控制以及细胞生存具有重要作用。在线粒体自噬的过程中,线粒体自噬受体FUNDCl、Nix、BNIP3,接头蛋白OPTN、NDP52以及去泛素化酶UPS30、UPS8等发挥了重要的调控作用。近年来,研究发现线粒体自噬与神经退行性疾病、脑损伤以及胶质瘤相关。因此,研究线粒体自噬的分子机制具有重要意义。本文就与哺乳动物相关的线粒体自噬分子机制及最新研究进展做一综述。     

异氟醚经Pink1/Parkin信号通路激活线粒体自噬对小鼠心肌缺血再灌注的保护作用

目的 探究异氟醚（isoflurane, ISO）通过Pink1/Parkin信号通路对小鼠心肌缺血再灌注（ischemia-reperfusion,IR）损伤中线粒体自噬的影响。方法 本研究建立小鼠心肌IR模型,并将24只小鼠分为4组：假手术（Sham）组、假手术+异氟醚（Sham+ISO）组、缺血再灌注（IR）组、缺血再灌注+异氟醚（IR+ISO）组。通过HE染色评估心肌组织损伤,利用TUNEL染色观察心肌细胞凋亡,通过Western blot检测心肌细胞线粒体自噬相关蛋白（包括Pink1、parkin、Beclin、P62和LC3）的表达,并使用相关试剂盒测定心肌细胞线粒体内膜电位及ATP含量。结果 与Sham组相比,IR组的心肌细胞损伤更为严重,心肌组织损伤评分增加,细胞凋亡率升高。线粒体自噬相关蛋白表达紊乱,线粒体内膜电位和ATP含量显著下降。值得注意的是,在ISO处理的IR小鼠中,IR损伤导致的心肌组织损伤评分和心肌细胞凋亡率明显减轻;线粒体自噬相关蛋白的表达部分恢复,线粒体内膜电位和ATP含量的降低也得到了显著改善。结论 ISO可以通过Pink1/Parkin信号通路抑制...     

线粒体自噬的研究进展

由于线粒体在生物氧化和能量转换过程中会产生活性氧,线粒体DNA又比核DNA更容易发生突变,因此线粒体是一种比较容易受到损伤的细胞器.及时清除细胞内受损的线粒体对细胞维持正常的状态具有重要的作用.细胞主要通过自噬来清除损伤线粒体,维持细胞稳态.越来越多的研究表明,线粒体自噬是一种特异性的过程,线粒体通透性孔道通透性的改变在这个过程中起着重要的作用.线粒体自噬在维持细胞内线粒体的正常功能和基因组稳定性上起着重要作用,但是线粒体发生自噬的信号通路及其调控机制还有待进一步深入研究.     

Diminished Autophagy Limits Cardiac Injury in Mouse Models of Type 1 Diabetes

Cardiac autophagy is inhibited in type 1 diabetes. However, it remains unknown if the reduced autophagy contributes to the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy. We addressed this question using mouse models with gain- and loss-of-autophagy. Autophagic flux was inhibited in diabetic hearts when measured at multiple time points after diabetes induction by streptozotocin as assessed by protein levels of microtubule-associated protein light chain 3 form 2 (LC3-II) or GFP-LC3 puncta in the absence and presence of the lysosome inhibitor bafilomycin A1. Autophagy in diabetic hearts was further reduced in beclin 1- or Atg16-deficient mice but was restored partially or completely by overexpression of beclin 1 to different levels. Surprisingly, diabetes-induced cardiac damage was substantially attenuated in beclin 1- and Atg16-deficient mice as shown by improved cardiac function as well as reduced levels of oxidative stress, interstitial fibrosis, and myocyte apoptosis. In contrast, diabetic cardiac damage was dose-dependently exacerbated by beclin 1 overexpression. The cardioprotective effects of autophagy deficiency were reproduced in OVE26 diabetic mice. These effects were associated with partially restored mitophagy and increased expression and mitochondrial localization of Rab9, an essential regulator of a non-canonical alternative autophagic pathway. Together, these findings demonstrate that the diminished autophagy is an adaptive response that limits cardiac dysfunction in type 1 diabetes, presumably through up-regulation of alternative autophagy and mitophagy.     

急性心肌梗死患者冠脉介入治疗后血浆apelin的变化及作用

目的:观察急性心肌梗死(AMI)患者围手术期血浆apelin的表达变化,分析AMI合并2型糖尿病(T2DM)患者血浆apelin的表达与预后的相关性,探讨apelin在冠脉介入治疗(PCI)中的心脏保护作用。方法:72例于2012年2月~8月在我院心内科接受冠状动脉造影确诊为AMI并成功完成PCI的冠心病患者,分别在术前、术后0小时、术后4小时、术后24小时收集血清,酶联免疫吸附法测定血浆apelin-13水平;进一步对糖尿病及非糖尿病AMI患者(每组各20例)进行亚组分析,随访两组患者在术后6个月时主要不良心脑血管事件(MACCE)。结果:AMI患者术后0 h组apelin水平与术前基线水平明显降低(31.54±5.48 vs35.15±6.48 ng/L,P0.05);术后4小时及24小时组apelin水平较术前明显升高(39.65±5.48 vs 35.15±6.48 ng/L,43.93±5.37 vs35.15±6.48 ng/L,P0.05)。糖尿病与非糖尿病组apelin水平术前无明显差异;糖尿病组在术后各时间点的apelin水平均明显高于非糖尿病组(31.12±5.50 vs 29.21±6.53 ng/L,40.57±5.37 vs 33.49±3.89 ng/L,43.50±7.41 vs 34.54±3.52 ng/L,P0.05)。两组术后6个月随访T2DM组LVEF值改善明显高于NT2DM组,但MACCE事件无明显差异。结论:AMI患者PCI术后存在血浆apelin表达的升高,其中糖尿病患者在术后血浆apelin表达较非糖尿病患者明显增高,提示PCI冠脉血运重建可促进糖尿病患者apelin分泌,调节胰岛素抵抗改善预后。     

大鼠急性心肌梗死模型的制备及对肌钙蛋白T的影响

目的探讨建立大鼠急性心肌梗死（AMI）模型的方法,研究心肌梗死大鼠血浆中肌钙蛋白T（cTn-T）的动态变化。方法大鼠经结扎左冠状动脉前降支造成心肌梗死,建立稳定的心肌梗死模型;分别在结扎后31 h、48 h、69 h、168 h检测cTn-T含量和计算心肌梗死重量指数。结果成功制备心肌梗死大鼠模型,并对常规技术进行改进,降低动物死亡率。大鼠左冠状动脉结扎31 h、48 h模型组与假手术组cTn-T含量差异极显著（P〈0.001）;各时间点心肌梗死重量指数比较,差异极显著（P〈0.001）。cTn-T值与梗死重量指数呈显著性正相关（r=0.90,P〈0.01）。结论结合大鼠心肌梗死程度进一步佐证了模型制备较成功。cTn-T表现出特异性和敏感性,并在31 h最接近达峰时间,有早期诊断心肌梗死的价值,也可作为判断AMI时心肌梗死程度和预后的参考指标。     

T波峰-末间期对急性心肌梗死并发室性心律失常的预测价值

目的:探讨T波峰-末间期(Tp-Te间期)和Tp-Te间期离散度(Tp-Ted)对急性心肌梗死并发室性心律失常的预测价值。方法:选择我院2013年5月至2014年5月收治的140例确诊急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者,按照心律失常类型分为室性心动过速组,室性早搏组以及无室性心律失常组。分析并比较各组患者心电图Tp-Te间期及Tp-Ted的变化情况。结果:急性期FPG、Tp-Te、Tp-Ted高于恢复期,差异有统计学意义(P0.05);急性期与恢复期之间TG、CHOL、LDL-C、K+、Na+水平差异无统计学意义(P0.05)。无室性心律失常组与室性心动过速组及室性早搏组比较,Tp-Te和Tp-Ted更低,差异有统计学意义(P0.05);室性早搏组和室性心动过速组比较,Tp-Te和Tp-Ted更低,差异有统计学意义(P0.05)。结论:Tp-Te间期和Tp-Ted可用于区分急性心肌梗死患者室性心律失常类型。     

阿托伐他汀对心肌梗死患者的保护作用及其机制研究

目的:观察阿托伐他汀对心肌梗死患者的保护作用并探讨其可能的机制。方法:抽取我院2013年3月~2015年3月收治的急性心肌梗死(AMI)患者78例(标记为观察组)及行健康体检人员50例(标记为对照组)。采用随机双盲法将观察组患者分为常规组与治疗组各39例,常规组采取常规治疗,治疗组在常规组基础上加以阿托伐他汀口服,20 mg/次,治疗28 d,比较两组患者治疗前后血清炎症因子和血脂水平、心功能及不良事件的发生情况。结果:治疗前,观察组患者的血清IL-6、IL-8、CRP水平均明显高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。治疗后,治疗组血清IL-6、IL-8、CRP、TC、TG、LDL-C水平均明显低于常规组,LVEF、CO水平明显高于常规组,差异均有统计学意义(P0.05)。治疗28d,治疗组心律失常的发生率、死亡率分别为12.8%、2.6%,均显著低于常规组的38.5%、17.9%(P0.05)。结论:阿托伐他汀可有效改善急性心肌梗死患者的心功能,减少不良心血管事件,这可能与其降低血清IL-6、IL-8、CRP及血脂水平有关。     

心肌坏死标志物联合检测对急性心肌梗死早期诊断及鉴别的价值

目的:探讨心肌坏死标志物联合检测在急性心肌梗死早期诊断及鉴别中的意义。方法:选取2010年12月至2013年5月我院收治的90例患者,45例确诊急性心肌梗死患者为观察组,其余45例非急性心肌梗死患者为对照组。分别采集两组患者静脉血4 m L用于检验。采用免疫抑制法测定患者血清中肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量,采用电化学发光法检测肌钙蛋白I(c Tn I)和肌红蛋白(MYO)含量。观察并比较不同时间点两组患者血清中CK、CK-MB、c TnⅠ及MYO含量的变化情况。结果:与对照组比较,观察组的血清CK、CK-MB、c TnⅠ及MYO的含量明显升高,其中CK及MYO升高最为显著,差异具有统计学意义(P0.05)。CK、CK-MB在发病3~6 h后快速升高,24 h达高峰;c TnⅠ前24 h与CK-MB同步,但维持时间较长;MYO在发病后1~2 h发生异常,12 h达峰值(P0.05)。结论:心肌坏死标志物联合检测可提高急性心肌梗死的检出率,有助于疾病的及时发现、诊断和治疗。     

糖尿病合并急性心肌梗死患者PCI术后造影剂肾病的危险因素及SHI、HbA1c的预测价值研究

摘要 目的：探讨糖尿病合并急性心肌梗死（AMI）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后造影剂肾病（CIN）的危险因素,并分析应激性高血糖指数（SHI）和糖化血红蛋白（HbA1c）对CIN的预测价值。方法：选取2019年1月～2022年1月我院收治的102例接受PCI治疗的糖尿病合并AMI患者,根据PCI术后是否发生CIN分为CIN组26例和非CIN组76例。收集患者基线资料和计算SHI,采用单因素和多因素Logistic回归分析糖尿病合并AMI患者PCI术后CIN的影响因素,受试者工作特征（ROC）曲线分析SHI、HbA1c对糖尿病合并AMI患者PCI术后CIN的预测价值。结果：单因素分析显示,CIN组年龄大于非CIN组,高血压比例、Killip分级≥Ⅱ级比例和心肌肌钙蛋白T、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血糖、HbA1c、血尿酸、血尿素氮、血肌酐、SHI高于非CIN组,淋巴细胞计数、白蛋白、估算肾小球滤过率（eGFR）低于非CIN组（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析显示,年龄增加、高血压、Killip分级≥Ⅱ级、NT-proBNP升高、白蛋白降低、hs-CRP升高、HbA1c升高、血肌酐升高、eGFR降低、SHI升高为糖尿病合并AMI患者PCI术后CIN的独立危险因素（均P＜0.05）。ROC曲线分析显示,SHI、HbA1c联合预测糖尿病合并AMI患者PCI术后CIN的曲线下面积大于两者单独预测的曲线下面积。结论：年龄增加、高血压、Killip分级≥Ⅱ级、NT-proBNP、hs-CRP、HbA1c、血肌酐、SHI升高及白蛋白、eGFR降低为糖尿病合并AMI患者PCI术后CIN的独立危险因素,SHI联合HbA1c对糖尿病合并AMI患者PCI术后CIN的预测价值较高。     

低分子肝素联合丹参注射液治疗急性心肌梗死的临床研究

目的:观察低分子肝素联合丹参注射液治疗急性ST段抬高型心肌梗死的临床疗效及安全性。方法:按照随机原则将78例急性心肌梗死患者分成两组,在常规溶栓治疗的基础上,其中对照组39人采用低分子肝素治疗,治疗组患者在对照组治疗的基础上给予丹参注射液治疗,对两组临床费用、住院时间和冠脉再通进行评价。结果:治疗组的临床费用、住院时间和冠脉再通与对照组相比,有统计学差异(P0.05)。结论:低分子肝素联合丹参注射液治疗急性心肌梗死的临床疗效确切,值得临床推广。     

心导管介入冠状动脉封堵兔急性心肌梗死模型的建立

目的应用心导管介入方法封堵冠状动脉制备兔急性心肌梗死模型。方法选择雄性新西兰兔,先行冠状动脉造影,利用导引钢丝将微导管置于左前降支远端,将高分子栓塞剂与碘油混合配制成封闭胶,经微导管注入血管,造成急性心肌梗死。术前、术中和术后l周记录心电图变化。实验终点切取心肌组织标本分别行苏木素一伊红（H．E）染色、氯化硝基四氮唑蓝（NBT）染色、免疫组化染色。结果造模动物20只,存活16只。冠脉造影显示封闭胶持续滞留于左前降支远端,提示血管完全堵塞。心电图提示存在动态变化,ST段抬高,病理性Q波逐渐形成。心脏大体观测提示左心室前侧壁呈灰白色为梗死区。E染色提示梗死区局部纤维组织增生、疤痕形成、钙盐沉积,缺血区肌束变性、炎症细胞浸润,符合典型心肌梗死的病理变化。NBT染色后测定梗死面积为28．32％±5．21％。免疫组化染色提示缺血区CD34阳性面积和血管新生密度明显高于梗死区及正常组织区（P〈0．05）。结论通过心导管介入方法制备兔急性心肌梗死模型成功,避免了开胸损伤对实验结果的影响,更符合临床急性心肌梗死的病理特点。     

血清ANGPTL4联合Nesfatin-1对急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后无复流的预测价值研究

摘要 目的：探讨血清血管生成素样蛋白 4（ANGPTL4）联合摄食抑制因子1（Nesfatin-1）对急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后无复流的预测价值。方法：选择2017年2月至2020年10月我院收治的339例ASTEMI患者,根据术后心肌梗死溶栓治疗（TIMI）分级将患者分为无复流组（TIMI血流0～2级,61例）和正常血流组（TIMI血流3级,278例）。比较两组患者基线资料、血清ANGPTL4和Nesfatin-1水平、实验室指标。多因素Logistic回归分析ASTEMI患者PCI术后发生无复流的影响因素,受试者工作特征（ROC）曲线分析血清ANGPTL4、Nesfatin-1预测ASTEMI患者PCI术后发生无复流的效能。结果：无复流组年龄、PCI术前心率、左室重量指数（LVMI）、休克指数、冠脉痉挛、血糖、冠脉病变长度、冠脉病变支数、白细胞计数、中性粒细胞计数、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）高于正常血流组（P＜0.05）,收缩压、左心室射血分数（LVEF）、血清ANGPTL4和Nesfatin-1水平低于正常血流组（P＜0.05）。低水平Nesfatin-1、低水平ANGPTL4、高休克指数、冠脉痉挛是ASTEMI患者PCI术后发生无复流的危险因素（P＜0.05）。联合ANGPTL4、Nesfatin-1预测ASTEMI患者PCI术后发生无复流的曲线下面积（AUC）为0.885,高于ANGPTL4、Nesfatin-1单独预测的0.751、0.725。结论：PCI术后无复流ASTEMI患者血清ANGPTL4、Nesfatin-1水平降低,且血清Nesfatin-1、ANGPTL4水平降低与ASTEMI患者PCI术后无复流的发生密切相关,对ASTEMI患者PCI术后无复流具有一定的预测价值。