转录因子EB和自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用

自噬广泛存在于真核细胞中,与机体生理和病理过程的发生发展密切联系.自噬主要参与长寿蛋白质的降解,以清除受损或多余的蛋白质和细胞器,是细胞自我降解的过程之一.自噬通常被分为三类:大自噬、分子伴侣介导的自噬和小自噬.自噬溶酶体途径(ALP)功能障碍导致蛋白质聚集,从而产生异常蛋白质和无效细胞器的积累,这些特征是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)和亨廷顿病等神经退行性疾病(Huntington disease,HD)的标志.自噬的过程受一系列复杂的信号分子的调控,其中一个主要调节因子是转录因子EB(TFEB),是转录因子MiT家族的成员之一.研究表明,TFEB可通过积极调节自噬体形成和自噬体-溶酶体融合参与自噬,此外它还通过溶酶体胞吐作用提高细胞内的清除作用.因此作为自噬溶酶体生物发生的主要调节因子,TFEB已被广泛证明激活后可以从病理方面改善这些疾病.我们回顾分析ALP和TFEB的调节及其对神经退行性疾病的影响,同时展望ALP和TFEB在疾病病理中的复杂作用及其治疗意义.     

GAPDH降解途径在鱼藤酮诱导多巴胺能神经元损伤中的作用

目的探讨GAPDH降解途径在鱼藤酮(rotenone)诱导的多巴胺能神经元损伤中的作用。方法用鱼藤酮诱导多巴胺能神经细胞SH-SY5Y建立帕金森病(Parkinson’s disease,PD)细胞模型,并分别加入蛋白酶体和自噬抑制剂和激活剂,显微镜观察细胞形态,MTT法检测细胞活性,Western blot检测GAPDH的表达及降解。结果鱼藤酮、蛋白酶体和自噬途径抑制剂可导致细胞活性下降,各药物组细胞生长受抑制;在鱼藤酮诱导的SH-SY5Y细胞内GAPDH水平上调,加入蛋白酶体和自噬途径抑制剂能够进一步上调GAPDH水平,而加入两个降解途径的激活剂则显著抑制鱼藤酮对GAPDH水平的上调作用。结论蛋白酶体和自噬溶酶体途径功能异常在GAPDH代谢中发挥重要作用,两者均参与GAPDH的降解。激活这两条降解途径可增加过表达的GAPDH的清除,可能成为PD治疗潜在的新靶点。     

线粒体自噬

细胞自噬(autophagy)是细胞依赖溶酶体对蛋白和细胞器进行降解的一条重要途径.目前,将通过细胞自噬降解线粒体的途径称为线粒体自噬(mitophagy).最近几年的证据表明,线粒体自噬是一个特异性的选择过程,并受到各种因子的精密调节,是细胞清除体内损伤线粒体和维持自身稳态的一种重要调节机制.自噬相关分子,如“核心”Atg 复合物,酵母线粒体外膜分子Atg32、Atg33、Uth1和Aup1,哺乳细胞线粒体外膜蛋白PINK1、NIX和胞质的Parkin等,在线粒体自噬中起关键的作用. 线粒体自噬异常与神经退行性疾病如帕金森氏病（Parkinson’s disease,PD）的发生密切相关. 本文就线粒体自噬的研究进展做简要的介绍.     

自噬在孤独症谱系障碍中的研究进展

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一种广泛性发育障碍,以社会交流障碍和刻板重复行为为主要临床表现。ASD的发生受到遗传和环境等因素的影响,但具体发病机制尚未明确,且目前尚无有效治疗方法。自噬(autophagy)是一种维持蛋白质和细胞稳态的庞大代谢系统,参与多种神经发育性疾病的遗传和分子发病机理,也参与调控ASD样行为和疾病发生。该文着重探讨自噬在ASD中的研究进展,分析自噬基因和通路蛋白等在ASD中的调控作用,为ASD的治疗干预提供潜在的靶标。     

细胞自噬在多发性硬化中的作用

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种以白质脱髓鞘、胶质细胞增殖、轴突损伤和进行性神经功能障碍为主要特点的中枢神经系统慢性炎症脱髓鞘疾病,其病因和发病机制尚未完全明确。既往在对MS及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎的研究中发现了细胞自噬也参与了其发病,涉及到的主要有T淋巴细胞、B淋巴细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞、树突状细胞、神经元。因此,本文将对以上细胞自噬在MS中的作用进行综述,以期为研究MS的发病机制和治疗研究提供参考。     

细胞自噬在阿尔茨海默症中作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是一种神经退行性疾病,学习和认知障碍是其主要特征。细胞自噬存在于真核细胞中,异常蛋白质及受损细胞器通过自噬降解。近年来自噬在AD中作用和治疗等方面有了一系列新进展。本文对自噬及其相关的基因、分子、信号通路、功能以及在AD早期阶段变化等方面进行论述,并对自噬在AD发病机制和临床治疗方面进行综述。     

p62与蛋白降解途径的研究进展

p62是一种多功能泛素结合蛋白,参与泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)和自噬-溶酶体系统两种蛋白降解过程。p62作为一种信号转导途径中的支架和适配子蛋白,其分子结构中的多个功能结构域可与其它蛋白质相互作用,介导多种细胞功能,特别是在细胞的选择性自噬和细胞抗氧化反应中发挥重要作用,因而p62与许多疾病的发病机制密切相关。本文主要综述p62的结构特征及其与UPS和自噬的相互关系,旨在为相关领域的研究提供参考。     

Kv1.5通道蛋白参与人脑胶质瘤细胞的自噬

脑胶质瘤是原发性颅内恶性肿瘤。患者的5年存活率不足1%。目前,除手术切除外,尚无有效的治疗手段。近年来发现,脑胶质瘤发病可能与多种钾离子通道的异常表达有关。自噬是膜包裹部分胞质和细胞内需降解的蛋白质、细胞器,并与溶酶体一起降解其所包裹内容物的生理过程。诱导胶质瘤细胞的自噬,促进其凋亡是肿瘤治疗的一种新策略。本室前期研究发现,电压依赖型钾通道1.5(Kv1.5)参与胞膜小窖标志蛋白质(caveolae,Cav-1)介导的多种肿瘤细胞的增殖和凋亡,但是否参与胶质瘤细胞的自噬并不清楚。本文首先利用不同浓度的K+通道阻断剂四乙胺(tetra-ethylammonium,TEA)、Kv通道阻断剂四氨基吡啶(4-amino-pyridine,4-AP)和Kv1.5通道特异性阻断剂DPO-1(diphenyl phosphine oxide-1)分别在不同时间,作用于人脑胶质瘤细胞U251,观察其对细胞存活的影响。发现DPO-1对U251细胞具有双向作用:低浓度促进存活,高浓度抑制存活。其中,1 mmol/L DPO-1处理6 h,可促进自噬相关蛋白质LC3的表达,而抑制mTOR信号蛋白质的磷酸化水平,表明Kv1.5通道可能参与胶质瘤细胞的自噬。然后,利用基因转染技术分别敲低和过表达Kv1.5通道的蛋白质水平,发现敲低Kv1.5通道蛋白,促进胶质瘤细胞的自噬,激活ERK信号通路,而过表达Kv1.5通道蛋白,则抑制胶质瘤细胞的自噬。进一步利用流式细胞技术观察细胞凋亡,发现改变Kv1.5通道蛋白的表达水平,可诱发细胞早期凋亡。提示Kv1.5通道参与人脑胶质瘤细胞的自噬过程。这为临床利用特异性Kv通道阻断剂靶向治疗胶质瘤提供了新的理论和实验依据。     

自噬对胞内感染病原体的双重作用

自噬(autophagy)是细胞维持稳态的一种机制[1,2].在自噬发生过程中,来源不明的单层膜凹陷形成杯状双层膜的结构,包裹细胞质和细胞器部分,形成有双层膜的自噬体(autophagosome).自噬体随之与溶酶体融合形成自噬溶酶体,其中的细胞物质被溶酶体酶降解,降解后产生的氨基酸可以被细胞重新利用,参与物质的再循环.     

自噬与肿瘤耐药的研究进展

自噬(autophagy)是真核细胞特有的普遍生命现象,通过降解受损细胞器和大分子并实现细胞内成分的循环利用。在维持细胞自我稳态、促进细胞生存方面起重要作用,广泛参与多种生理和病理过程。自噬活性与肿瘤及其耐药密切相关,所以就自噬及其在肿瘤耐药中作用的研究进展进行简要综述。