IL-13Rα2介导的毒素融合蛋白在肿瘤治疗中的应用

近年来IL-13受体IL-13Rα2的研究已经成为一个新兴热点,IL-13Rα2在许多肿瘤细胞细胞表面存在特异性高表达,而在正常组织中不表达或表达量很低,通过IL-13Rα2介导的毒素融合蛋白靶向治疗肿瘤也已成为肿瘤诊断和免疫治疗研究中的重要方面。随着对IL-13Rα-结构和功能及其与肿瘤关系研究的不断深入,将为肿瘤的靶向治疗提供新的思路,为肿瘤的临床治疗提供新的理论依据。对IL-13Rα2在不同肿瘤中的表达及IL-13和不同毒素融合得到的毒素融合蛋白在细胞和动物体内等不同水平上对肿瘤治疗的作用做出了相应概括,并对通过IL-13Rα2介导的毒素融合蛋白治疗肿瘤机理的研究以及融合蛋白方法改进及其它相关治疗方法等方面作出综述。     

靶向HER2的CAR-T细胞构建与抗肿瘤活性的体外分析

CAR-T细胞疗法通过靶向识别肿瘤细胞表面抗原,特异性杀伤肿瘤细胞,近年来已经成为肿瘤免疫疗法的研究热点。通过基因工程方法构建靶向人类表皮生长因子受体2(HER2)的CAR慢病毒表达质粒,以磷酸钙沉淀辅助多质粒共转染HEK293T细胞包装,制备CAR慢病毒颗粒lenti-car,感染人外周血单核细胞获得HER2靶向的CAR-T细胞,并分析其对HER2阳性和阴性肿瘤细胞的特异性抑制效果。研究结果表明,构建的CAR-T细胞可被HER-2阳性的肿瘤细胞特异性激活,分泌大量炎症性细胞因子IFN-γ和IL-2。在同样效靶比等处理条件下,构建的HER2靶向CAR-T细胞对HER2阳性的人卵巢癌细胞株SK-OV-3的生长抑制率为(58.47±1.72)%,显著高于对照组(P0.05);而对HER2阴性的人慢性髓原白血病细胞株K562的生长抑制率为(11.74±2.37)%,与对照组无显著差异(P0.05)。进一步,在K562细胞中转染人HER2表达载体使其成为HER2阳性,则HER2靶向CAR-T细胞对其的生长抑制率上升为(30.41±7.59)%,较HER2阴性K562具有明显差异(P0.05)。研究结果表明,构建的HER2靶向的第二代CAR-T细胞可选择性地抑制高表达HER2蛋白的肿瘤细胞的生长,暗示了其对HER2阳性肿瘤进行细胞免疫治疗的临床应用前景。     

超抗原及靶向治疗肿瘤作用进展

超抗原作为一种强大的T细胞激活荆,单用极低浓度便可激活大量的T淋巴细胞克隆来杀伤肿瘤细胞,但这种杀伤作用缺乏特异性.靶向治疗是现阶段肿瘤治疗的新技术,可针对各种机制来抑制肿瘤的发生和发展或消除肿瘤.时此,通过单抗导向或将超抗原结合于肿瘤细胞表面以及基因工程等手段,国内外的学者已在超抗原的靶向抗肿瘤治疗方面开展了大量工作,为肿瘤的防治提供了参考依据.     

以整合素αvβ3为靶点的肿瘤靶向制剂

整合素αvβ3在肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中高表达,RGD序列作为其配体,可与其进行特异性结合,为肿瘤的诊断和靶向治疗提供了理论基础。RGD诊断试剂的前期研究和临床试验数据表明其具有良好的肿瘤组织靶向性。RGD-纳米抗肿瘤制剂(RGD-脂质体、RGD-胶束和RGD-纳米粒)在体外可提高细胞对药物的吸收率,增强细胞毒性;在动物移植瘤模型中,能更好地抑制肿瘤的生长,延长了动物的生存时间。在肿瘤发病率居高不下,治疗手段和疗效都较为有限的今天,RGD靶向制剂在肿瘤诊断和治疗中所具有的优势值得特别关注。     

脂质运载蛋白-2在肿瘤进展中的作用

铁元素通过参与氧化损伤、分泌炎性因子、改变信号通路、影响免疫系统等过程,在肿瘤的发生发展中发挥重要的促进作用。靶向铁的治疗是肿瘤治疗的重要策略之一。转铁蛋白参与肿瘤细胞铁的运输,是肿瘤治疗的重要靶标。脂质运载蛋白-2(lipocalin-2,LCN2)是由肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞分泌的胞内可运输铁离子的蛋白质。LCN2在多种类型的肿瘤中表达均明显升高,有望成为相关癌症不良预后的标志物,是近年来研究的热点。LCN2主要通过结合不同的配体与受体参与铁的运输,保护基质金属蛋白酶-9活性,分泌细胞因子等机制,参与肿瘤细胞的增殖与凋亡、肿瘤细胞的侵袭与转移,以及肿瘤血管生成过程而影响肿瘤的治疗与预后。其中,LCN2的存在形式不同,对铁的运输方式不同,决定其对肿瘤细胞增殖与凋亡的调控作用不同,以及LCN2对信号通路影响的差异,造成LCN2在不同肿瘤,甚至相同肿瘤的研究中获得不一致结果,具体机制尚待进一步研究。本文就LCN2蛋白的结构特征、LCN2蛋白与肿瘤进展的关系,及其在肿瘤进展中可能的作用机制进行综述,为进一步的药物开发与临床研究提供理论参考。     

抗体靶向超抗原的抗肿瘤作用研究进展

作为一种强大的T细胞激活剂,超抗原具有激活T细胞杀伤HLA-DR 肿瘤细胞的能力,但这种杀伤作用无特异性。抗体靶向超抗原通过抗肿瘤抗体与超抗原偶联,既具有超抗原活性,又具有肿瘤靶向性,从而可以选择性地结合到目标细胞,进行有效的特异性杀伤,因此,抗体靶向超抗原在肿瘤的生物治疗领域具有广泛的应用前景。     

细菌小细胞在癌症治疗中的应用

癌症一直是危害人类健康的主要疾病之一。传统的癌症治疗方法包括放疗、化疗和手术,均具有明显的毒副作用或局限性。脂质体和纳米颗粒作为被广泛研究的药物递送载体,在人体临床试验中也出现了药物渗漏和装载功能不全等问题。目前而言,应用具有肿瘤靶向性的载体递送抗肿瘤药物或小分子,是有希望介导安全、有效的肿瘤治疗的策略之一。近年来,细菌来源的非复制型小细胞已受到越来越多的关注。小细胞是细菌异常分裂时期产生的纳米级无核细胞,其直径为200–400 nm,因而具有较大的药物装载能力。对小细胞的表面进行修饰,例如,装配能与肿瘤细胞表面特异性抗原或受体结合的抗体/配体,可显著提高小细胞的肿瘤靶向性。这种具有靶向性的纳米材料能将抗肿瘤的化疗药物、功能性核酸或编码功能性小分子的质粒靶向递送至肿瘤,而减少药物在正常组织器官的集聚。因此,使用小细胞作为靶向递送载体有助于降低药物对机体的毒性,从而最大限度地发挥药物分子在体内的抗肿瘤活性。文中将对小细胞的产生与纯化、药物装载、肿瘤细胞靶向性、内化过程以及其用于递送抗肿瘤药物的研究进展等方面进行综述,为开发基于小细胞的癌症治疗策略提供一定的参考。     

纳米疫苗在肿瘤免疫疗法中的应用

近年来肿瘤免疫疗法成为癌症治疗领域的热点,其中结合肿瘤疫苗和纳米技术的纳米疫苗为肿瘤免疫疗法提供了新思路.纳米疫苗可以实现疫苗和佐剂的共载,且智能化的纳米载体进一步实现了抗原有效的靶向递送,促进了抗原的摄取和递呈,激活抗原特异性免疫应答,有效杀伤肿瘤细胞.本文就纳米疫苗的原理、优势、纳米材料的类型、临床疗效进行综述,为后期纳米疫苗的设计提供更可靠的参考依据.     

溶瘤病毒靶向治疗肿瘤的策略

近年来,随着国内外几款溶瘤病毒制剂的相继上市,溶瘤病毒疗法成为肿瘤免疫治疗的焦点。溶瘤病毒可选择性感染并裂解肿瘤细胞,同时释放肿瘤相关抗原激活机体的抗肿瘤免疫反应,达到杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤生长的目的。溶瘤病毒对肿瘤的靶向杀伤作用决定了其安全性和溶瘤效果。为了开发出安全高效的溶瘤病毒,目前主要采用以下策略：利用某些病毒载体对肿瘤细胞的天然靶向性,使溶瘤病毒选择性地在肿瘤细胞内复制并杀伤肿瘤细胞;或者对病毒基因组进行缺失和插入等修饰,通过靶向肿瘤细胞特异性表面受体、胞内信号通路或者肿瘤微环境等提高溶瘤病毒的肿瘤靶向性。其中,肿瘤微环境中的低氧状态、新血管生成以及免疫抑制状态等都可成为溶瘤病毒的靶点。而溶瘤病毒通过表达细胞因子和免疫检查点抑制剂,或者与CAR-T细胞联合作用,靶向调节肿瘤微环境中免疫抑制状态,成为提高溶瘤病毒肿瘤靶向性的常用方法。本文将对以上溶瘤病毒靶向治疗肿瘤策略的研究进展进行综述。     

白细胞介素2受体在人各种肿瘤细胞表面的表达

鉴于白细胞介素2受体(IL-2R)在某些恶性骨髓瘤、白血病及异常的T、B细胞和单核细胞表面异常高表达,近年来对IL-2与IL-2R结合肽P1-30的研究不断深入。简要综述了近年来国内外报道的IL-2R及其各组分在多种肿瘤细胞表面的分布情况,为以IL-2R或其不同组分为靶标的靶向治疗药物研究提供理论依据。     

聚合物纳米粒在肿瘤光动力治疗中的研究进展

光动力治疗创伤小,在恶性肿瘤治疗方面的应用已经得到了临床认可。治疗过程中需要给予光敏剂,在光照下产生分子氧对肿瘤细胞产生杀伤作用。但是,大多数光敏剂缺乏对肿瘤细胞的特异性,其在肿瘤中的富集主要与细胞高代谢有关,并且在水相媒介中溶解度比较差。纳米技术应用于光动力治疗提供了一种有效地体内运输光敏剂的方式。目前,聚合物纳米粒与光动力药物传递的研究越来越多,光敏剂通过纳米粒的运输为弥补光动力治疗的不足提供了可能,这是因为纳米载体可以将治疗浓度的光敏剂运送到肿瘤细胞而不造成非靶向组织的副损伤。本文将介绍对肿瘤光动力治疗中具有特异性的聚合物纳米粒的种类及在临床中的应用情况,为肿瘤靶向治疗提供新思路。     

基于水疱性口炎病毒(VSV)的溶瘤病毒研究进展

溶瘤病毒利用肿瘤细胞抗病毒信号通路缺损或病毒受体过表达的特点,实现在其中选择性高复制进而杀伤肿瘤细胞,同时刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应,是目前肿瘤治疗研究领域的热点。水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus,VSV)能依赖肿瘤细胞干扰素信号通路的缺陷特异性靶向肿瘤细胞,具有复制高效、广泛组织嗜性、人群低致病性、基因组较小且易操纵等优势,是一种具有发展潜力的溶瘤病毒载体。对水疱性口炎病毒的病毒学特征以及目前基于VSV溶瘤病毒关于提高肿瘤选择性、延长半衰期、增强溶瘤效果的研究进展进行综述,为基于VSV溶瘤制剂的开发提供依据,为肿瘤治疗提供新的策略。     

肿瘤导向肽的研究进展

恶性肿瘤是造成人类死亡的主要原因之一,其早期诊断和早期治疗很关键。鉴于目前大多数抗癌药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞,研究有效的肿瘤特异性药物输送系统很有必要。应用噬菌体展示技术,已经发现一类能够特异识别并结合到肿瘤细胞或肿瘤血管的多肽——肿瘤导向肽,它能够靶向在体肿瘤,特异性地传递抗癌药物、显像剂、无机纳米粒子、脂质体等到达肿瘤组织。肿瘤导向肽作为目前研究的热点,相比于抗体导向药物具有相对分子质量小、渗透性高、特异性高、成本低等诸多优点,已经在肿瘤靶向诊断和治疗方面显示出独特的优势。本文将对肿瘤导向肽的研究进展进行较为全面的综述。     

以整合素αvβ3为靶点的RGD配体在抗肿瘤血管新生中的应用

整合素αvβ3是一种能特异性识别RGD序列的膜受体蛋白,其与含RGD（Arg-Gly-Asp）模体的蛋白质结合的特异性在肿瘤细胞的粘附、迁移、浸润及肿瘤血管新生中起重要作用.由于整合素αvβ3在多种肿瘤细胞表面高表达而在正常细胞中低表达或不表达,因此其成为肿瘤治疗的理想靶点.肿瘤新生血管为肿瘤的生长提供营养,因此近年来抑制肿瘤血管新生也成为肿瘤治疗的重要途径.有研究显示,几种RGD毒素蛋白不但以整合素αvβ3为靶点靶向结合到肿瘤部位从而具有直接抗肿瘤细胞增殖、黏附、迁移及浸润功能,而且它们还具有抗肿瘤血管新生的作用,因此RGD毒素蛋白可从上述两方面抑制肿瘤生长与转移.本文就整合素αvβ3为靶向的RGD配体结构特点及其在肿瘤治疗中的靶向治疗和抗血管新生应用及前景加以综述.     

靶向肿瘤治疗的腺相关病毒载体

靶向性是肿瘤治疗取得成功的关键因素。病毒载体用于治疗肿瘤的过程中必须要求特异性作用于肿瘤细胞的同时降低对正常细胞的毒性。腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)较其他病毒载体具有免疫原性小、宿主范围广和介导基因可长期表达等优点,因此得到了广泛的应用。然而,AAV载体针对肿瘤的靶向性一直是近年研究的热点和难点。现就AAV载体治疗肿瘤的概况和靶向策略以及其安全性等方面作一综述。     

放射性药物在肿瘤靶向治疗中的应用

放射性药物指供临床诊断或治疗用的放射性核素制剂或其标记化合物。放射性核素靶向治疗是利用对肿瘤细胞具有特异高亲和力的分子载体将核素定向导入特定的肿瘤组织,对肿瘤进行治疗。与传统的放疗和化疗相比,其具有选择性杀伤肿瘤细胞的特点。随着核医学的发展,SPECT/CT、PET/CT的普及,新靶点的发现和新型放射性药物的研发,利用放射性药物进行靶向治疗在肿瘤临床治疗中占据的地位越来越重要。本文简述了放射性药物的分类、组成及特点;综述了针对肿瘤相关抗原的放射免疫药物在非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌和前列腺癌中的应用;受体介导的放射性核素药物在治疗神经内分泌肿瘤、前列腺癌和乳腺癌中的临床应用以及基于基因修饰的放射性药物在肿瘤靶向治疗中的实验研究进展。最后总结了放射性药物在肿瘤靶向治疗中的应用前景与面临的挑战,以期为靶向治疗肿瘤的放射性药物的开发和临床应用提供一些参考。     

溶瘤性流感病毒的研究进展

溶瘤病毒疗法属于免疫治疗的手段之一。其可通过病毒特异性地感染裂解肿瘤细胞和激活肿瘤免疫两种途径来达到杀伤肿瘤的目的;同传统疗法比,具有安全、高效、副作用小等优点。流感病毒自1900年代首次发现其可能作为“有益”的病毒缓解白血病病情以来,不断有研究证明流感病毒具有杀伤肿瘤细胞的能力;利用反向遗传操作技术对病毒进行改造,有望将其发展成为一种更加安全、有效的肿瘤治疗生物制剂。本文将对近年来溶瘤流感病毒利用肿瘤分泌的胰蛋白酶促进病毒感染并在RAS基因突变导致干扰素缺陷的肿瘤中复制来提高肿瘤靶向性,编码CTLA-4的单链抗体或HER-2增强流感病毒的抗癌特异性及作为外源基因IL-2、IL-15、GM-CSF和抗PD-1单克隆抗体的载体激活机体免疫几个方向进行综述。     

IL-13受体介导的融合蛋白在肿瘤靶向治疗中的研究进展

恶性肿瘤是当今世界范围内人类最重要的死亡原因之一。目前治疗肿瘤的三种主要方法是外科手术、放射治疗和化学治疗。近年来,随着肿瘤相关分子生物学及病理生理学研究的迅猛发展,肿瘤的相关发病机制也得到进一步阐明,肿瘤的特异性治疗—靶向治疗由此应运而生。白细胞介素-13受体(主要是interleukin-13 receptorα2)在肿瘤细胞上高表达,而在正常组织细胞中不表达或极低表达,此特性使得IL-13Rα2介导的融合蛋白在肿瘤靶向治疗方面成为当前研究的热点与重点之一,并为融合蛋白在临床中的应用提供了新的理论依据。该文将主要对IL-13及其受体特点,IL-13受体在肿瘤中表达的相关研究及其受体介导的融合蛋白在肿瘤治疗中的研究进展等作一综述。     

抗 HER2-hTNF-α新型免疫毒素的制备及功能研究

HER2/neu 基因在肿瘤中的过度表达使其成为许多肿瘤的标志分子 . 为了增加过度表达 HER2/neu 的肿瘤细胞对肿瘤坏死因子 (TNF) 的敏感性和提高 HER2/neu 抗体的肿瘤杀伤效应,将抗 HER2/neu 单链抗体 C6.5 与人肿瘤坏死因子 hTNF-α融合,构建了 scFvC6.5-hTNF-α融合蛋白,完成了重组蛋白在大肠杆菌中的表达,产率为 400 μg/L 菌液 . 经过亲和层析和柱复性,融合蛋白的纯度达 95％以上 . ELISA 试验表明, scFvC6.5-hTNF-α能够特异结合 HER2/neu 阳性卵巢癌细胞 SKOV-3 和乳腺癌细胞 MCF-7 ,而不结合 HER2/neu 阴性的黑色素瘤细胞 A375. MTT 试验表明, scFvC6.5-hTNF-α能够选择性地杀伤 SKOV-3 和 MCF-7 细胞,而不影响 A375 细胞的生长 . 这种肿瘤细胞特异性杀伤作用提示该免疫毒素具有肿瘤靶向治疗的潜在应用价值 .     

细胞穿透肽设计及肿瘤靶向治疗

细胞穿透肽是近年来发现的具有穿透生物膜功能,并能介导大分子物质跨膜转导的一类小分子短肽。该肽段以其转导效率高,速度快,生物活性好,对细胞损害小等特点,成为药物导向治疗方法研究领域的热点。肿瘤靶向治疗的一个局限性是不能使药物有效地进入肿瘤细胞内,极大地降低了肿瘤靶向药物治疗的疗效。因此,如何使抗癌药物特定输送至肿瘤细胞群是当前亟需研究设计的课题,本文就特异性靶向穿膜肽在肿瘤靶向治疗方面的设计、应用作一综述。