内源性鸦片样物质的生理作用

对吗啡作用的深入研究导致内源性鸦片样物质(OLS)的发现。从目前资料看,脑啡肽在脑内合成、释放、作用于受体引起生理效应以及酶促降解等过程已渐趋明确,基本符合作为神经介质的条件。垂体内的β-内啡肽则很可能是一种与ACTH功能密切相关的激素。     

在体内有内源性抗鸦片物质吗?

自从1975年Hughes从脑内发现有内源性鸦片样物质以来,有许多作者相继报道从体内分离出许多具有吗啡或鸦片样活性的物质,主要有亮啡肽、甲啡肽,β-内啡肽,α-内啡肽,γ-内啡肽、垂体吗啡样物质,快泳动性吗啡样物质和非肽类的吗啡样物质等近10种。它们总称为内啡素(endorphins)或内源性鸦片样物质(endogenous opiate like substances,OLS)。     

非肽类的内源性吗啡样物质

迄今为止从动物脑内发现的内源性吗啡样物质已达20余种,均为肽类物质,分属于脑啡肽、内啡肽和强啡肽三个系统。曾有报告发现了内源性非肽类的吗啡样物质(如镇痛素),但未经后人证实。1984年7月在英国剑桥举行的国际麻醉性镇痛药研究学会上,美国斯坦福大学药理系教授、成瘾药物研究所所长A.哥德斯坦报告,应用吗啡的抗体作放射免疫测定,从牛脑和垂体中检出了吗啡样活性。他们     

吗啡和内啡素对生殖内分泌活动的影响

内源性鸦片样物质(endogenous opiate 1ike substance)亦称内啡素(endorphins),主要分布在脑、垂体和胃肠道等处。在脑内,内啡素具有选择性的分布。在下丘脑正中隆起区域含量较高,提示它可能对垂体激素的分泌具有重要作用。许多作者报告,给动物脑室注射微量的β-内啡肽或脑啡肽,即可明显地促进垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长     

从兔脑中分离得到的一个具有甲硫氨酸脑啡肽样免疫活性的多肽

近两年来,对于脑啡肽类似物及前体的研究,取得了较大的进展。Lewis等从牛肾上腺髓质中分离到大小不同的包含脑啡肽顺序的多种多肽。Goldstein等从猪垂体中分离得到强啡肽(Dynorphin)。Kangawa等从猪下丘脑中分离得到α-新内啡肽。Minamino等从猪下丘脑中分离得到β-新内啡肽。这些肽都含有甲硫氨酸脑啡肽(MEK)或亮氨酸脑啡肽(LEK)的肽段。它们的N-末端大多是酪氨酸,也有个别的为苯丙氨酸或丝氨酸。我们最近从兔脑中分离得到一个具有MEK免疫活性的多肽,它的N-末端为丙氨酸。一、材料和方法     

吗啡和内啡素对生殖内分泌活动的影响

内源性鸦片样物质(endogenous opiate like substance)亦称内啡素(endorphins),主要分布在脑、垂体和胃肠道等处。在脑内,内啡素具有选择性的分布。在下丘脑正中隆起区域含量较高,提示它可能对垂体激素的分泌具有重要作用。许多作者报告,给动物脑室注射微量的β-内啡肽或脑啡肽,即可明显地促进垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)和促甲状腺激素(TSH)的分泌,同时对垂体促性腺激素的分泌亦有明显的影响。因此内啡素是体内调制生殖内分泌活动的一个重要因素。     

家兔伏核—杏仁核神经通路在吗啡镇痛中的作用

用辐射热照射家兔鼻嘴侧部皮肤,测量其躲避反应潜伏期作为痛反应阈,简称痛阈。通过预先埋植的慢性套管向伏核或杏仁核内进行注射,结果表明:(1)在家兔的伏核内微量注射吗啡可产生镇痛作用,该作用可被杏仁核内注射纳洛酮所削弱,并有量效依从关系;在杏仁核内注射甲啡肽抗血清(ME AS)或β-內啡肽抗血清(β-EP AS)亦可削弱上述镇痛作用;(2)在杏仁核内微量注射吗啡可产生镇痛作用,此作用不能被伏核内注射纳洛酮所阻断;(3)在伏核内注射吗啡所产生的镇痛作用可被同一部位注射γ-氨基丁酸(GAEA)受体阻断剂氯甲基荷包牡丹碱所增强,被 GABA 受体激动剂异鹅羔胺所削弱。上述结果提示:在家兔脑内从伏核到杏仁核可能存在一条与镇痛有关的神经通路,伏核内的阿片样物质及杏仁核内的甲啡肽,β-内啡肽可能参与镇痛信息的传递,而伏核内的 GABA 可能有对抗吗啡镇痛的作用。     

家兔杏仁核内的5-羟色胺和内源性吗啡样物质在电针镇痛和吗啡镇痛中起重要作用

本工作的目的是要确定杏仁核内的吗啡样物质(内啡素)和5-羟色胺(5-HT)是否参与电针镇痛和吗啡镇痛。经慢性埋植套管向家兔杏仁核内微量注射阿片受体阻断剂纳洛酮,或5-HT受体阻断剂肉桂硫胺,可使电针的镇痛效果显著减弱,尤以注入中央杏仁核作用最为显著,双侧注射效果大于单侧,注入核外则无效。杏仁核内注入5-HT 的前体5-HTP,或脑啡肽降解酶抑制剂 D-苯丙氨酸可使电针镇痛显著加强。上述措施凡是加强或对抗电针镇痛的,也能加强或对抗吗啡镇痛。以上结果表明,电针刺激或注射吗啡可能在杏仁核内引起5-HT 和内啡素(很可能是脑啡肽)的释放,而发挥镇痛效应。     

内啡肽的生物化学

内啡肽的研究是神经生物学中迅速进展的领域,近来陆续发现了一些新的内啡肽。结构活性相关研究表明,脑啡肽的五肽是最基本的活性单位,氨末端的酪氨酸是一个必要残基。下丘脑和垂体均可合成一个 ACTH 和β-内啡肽的共同前身(前 ACTH/内啡肽),分子量大于30,000;在下丘脑和垂体有特异的酶,前身物在此酶作用下可形成β-内啡肽。脑啡肽与β-内啡肽可能有不同的前身。体内许多组织中存在特异与非特异降解内啡肽的酶。目前已合成出一系列活性超过吗啡而较稳定的肽类物质。     

内啡素的生成释放和降解

自从1975年Hughes等发现两种脑啡肽(甲啡肽,MEK;亮啡肽,LEK)以来,陆续发现存在于体内具有阿片样作用的肽类物质不下20余种。Simon曾建议用endorphins一词泛指内源性吗啡样肽,中文译为内啡肽。但以后此名称多用作β-趋脂素(β-LPH)分子中的特定片断如β-内啡肽(31肽,β-EP)、δ-内啡肽(19肽)、γ-内啡肽(17肽)、α-内啡肽(16肽)等的总称,而不包括脑啡肽、强啡肽等在内。看来,内源性阿片(吗啡)样     

钙离子对小鼠电针镇痛和吗啡镇痛影响的相似性

本工作以小鼠为对象研究了脑 Ca~(2 )水平与吗啡及电针镇痛的相互关系。脑室内注射杆菌肽和亮-脑啡肽能增强电针镇痛,后者可被腹腔注射 Ca~(2 )对抗。用多巴胺受体激动剂阿朴吗啡和拮抗剂氟派啶预处理并不改变 Ca~(2 )对电针镇痛的对抗作用,这表示脑内多巴胺类似不直接参与 Ca~(2 )对抗电针镇痛的作用。Ca~(2 )对抗电针镇痛和吗啡镇痛的时程十分相似。所有的结果表明,吗啡镇痛与电针镇痛的机理很可能是相同的。     

伏核和杏仁核在脑啡肽和β-内啡肽的释放中的相互作用

本工作应用核团推挽灌流技术和放射免疫测定方法,研究了家兔伏核和杏仁核相互促进阿片肽释放的现象。在两核团中任何一个注射微量吗啡,均可引起另一核团内脑啡肽和β-内啡肽的释放增加。这些结果提示伏核和杏仁核之间具有功能上的双向联系,并可能参与形成脑内镇痛系统中的某种正反馈机制。     

羟甲芬太尼──高选择性μ阿片受体激动剂及与μ-阿片受体相互作用的研究

吗啡的强效镇痛功能及广泛的生理、药理作用是几百年来药学、药理学研究的重要对象,但其作用机理未能得到阐明。70年代初发现脑内存在阿片受体以来,随之在脑内找到内源性阿片肽──甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽;接着又发现了β内啡肽、强啡肽等多种内啡肽（endophines）,从而在学术界里掀起一股研究神经肽的热潮,对吗啡药理机理研究又进入一个新的阶段,对阿片肽的生理功能成为研究的热点。利用各种阿片受体配体特性功能表达的差异,证明脑内存在多种阿片受体类型。公认的主要有μ、三种亚型。要深入研究阿片受体亚型的结构功能,必须…     

抗阿片肽血清对催产素增强电针镇痛的影响

本工作观察了大鼠侧脑室注射抗阿片肽血清对催产素增强电针镇痛作用的影响。脑室注射抗Beta-内啡肽血清(AEPS)使电针镇痛效应明显降低,但在注射催产素前预先注射AEPS对催产素增强电针镇痛作用无明显影响。注射抗强啡肽Al-13血清使电针镇痛明显降低,但却使催产素增强电针镇痛作用明显增强。无论抗甲-脑啡肽血清还是抗亮-脑啡肽血清对电针镇痛都无明显影响,对催产素增强电针镇痛的作用也不产生影响。上述结果说明,催产素增强电针镇痛的作用虽被脑内强啡肽Al-13部分对抗,但不受Beta-内啡肽和脑啡肽的影响,表明催产素增强针刺镇痛的作用不依赖于脑内内源性阿片肽系统。     

损毁弓状核区对大鼠脑内β-内啡肽、5-羟色胺、去甲肾上腺素含量及其对针刺镇痛的影响

下丘脑弓状核区是脑内合成β-内啡肽等物质的主要部位,并与脑内中缝背核、蓝斑等结构有密切的交互纤维支配。本实验用新生期大鼠注射谷氨酸—钠(MSG)损毁弓状核区的方法,观察对脑内β-内啡肽、5-羟色胺、去甲肾上腺素含量及针刺镇痛的影响。MSG 处理组大鼠下丘脑弓状核神经元减少72%左右,脑β-内啡肽含量降低67%,针刺镇痛效应明显下降,电针后脑去甲肾上腺素含量明显高于电针对照组;将 MSG 处理大鼠的垂体摘除后,针刺镇痛效应几乎消失,同时电针后脑去甲肾上腺素含量则显著高于单纯 MSG处理组。本文对可能的机理进行了讨论。     

吗啡和内啡素对摄食活动的影响

人们早已发现,下丘脑控制摄食行为。近年来的研究结果表明,存在于中枢神经系统,特别是下丘脑的一些单胺和神经肽类,参与摄食活动的调节,内源性阿片样物质(e(?)dogenous opiate like substance),亦称内啡素(endorphins)便是其中的一种。一、脑内注射吗啡或内啡素可增加摄食β-内啡肽被发现不久,有人发现将它注入大鼠下丘脑的腹内侧核引起摄食增加,并持续1.5小时以上。后来,Tepperman等和Reid等又证明,向该部位注射吗啡(2.7～10.6nMol)也有同样的效应,注射后3小时最明显。Morley等向大鼠侧脑室内注射强啡肽(1～10μg),间隔20分钟后摄食增加;人工合成的脑啡肽类似物——2-丙氨酸甲硫脑啡肽(dalamet)亦有这种作用。在上述实验中,预先或同时中枢或外周给予纳洛酮,则可减弱     

下丘脑弓状核区参与由中脑导水管周围灰质到伏核的上行镇痛通路

在家兔中脑导水管周围灰质(PAG)内微量注射吗啡产生的镇痛作用可被伏核内注射β-内啡肽抗体所对抗,在损毁下丘脑弓状核区(ARH)后该对抗效应消失。但损毁ARH并不影响PAG注射吗啡所引起的镇痛作用,也不影响伏核注射纳洛酮对于PAG内注射吗啡引起镇痛的对抗作用,以上结果提示,(1)从PAG到伏核的上行镇痛通路中有ARH及β-内啡肽能纤维参与;(2)除β-内啡肽以外,伏核内尚有其它阿片肽发挥镇痛作用。     

八肽缩胆囊素影响β-内啡肽样免疫活性物质分泌

β-内啡肽(β-Ep)是分布于垂体、脑、肠及胰腺的一种内源性吗啡肽。缩胆囊素(CCK)是一种存在于脑及肠道的神经肽。有CCK-39肽,CCK-33肽,CCK-8肽及CCK-4肽等几种形式。下丘脑CCK-8肽的浓度提高,说明它是一种神经激素或神经递质。Vijayan曾报道,CCK-8肽有刺激大鼠生长素及催乳素分泌的效应。但CCK-8肽对垂体前叶β-Ep的分泌有何影响尚不清楚。Matsumura研究了整体及离体情况下,CCK-8肽对大鼠β-内啡肽样免疫活性物质(β-EpLI)释放的影响以及Ca~(++)与这一影响的关系。作者给成年雄性大鼠静脉注射CCK-8肽,然后断头取血,用放射免疫法测定血浆β-EpLI含量。再分     

吗啡和内啡素对摄食活动的影响

人们早已发现,下丘脑控制摄食行为.近年来的研究结果表明,存在于中枢神经系统,特别是下丘脑的一些单胺和神经肽类,参与摄食活动的调节,内源性阿片样物质(endogenous opiate like substance),亦称内啡素(endorphins)便是其中的一种.一、脑内注射吗啡或内啡素可增加摄食β-内啡肽被发现不久,有人发现将它注入大鼠下丘脑的腹内侧核引起摄食增加,并持续1.5小时以~[1].后来,Tepperman~[2]等和Reid~[3]等又证明,向该部位注射吗啡(2.7～10.6nMol)也有同样的效应,注射后3小时最明显.Morley~[4]等向大鼠侧脑室内注射强啡肽(1~10μg),间隔20分钟后摄食增加;人工合成的脑啡肽类似物——2-丙氨酸甲硫脑啡肽(dalamet)亦有这种作用.在上述实验中,预先或同时中枢或外周给予纳洛酮,则可减弱     

阿片肽类物质对大鼠黄体细胞孕酮生成的影响

本文观察了外源性阿片肽对大鼠离体黄体细胞孕酮生成的影响,结果表明:β-内啡肽以剂量-反应依赖方式促进黄体细胞孕酮生成,有效浓度范围是10~(-8)-10~(-6) mol/L;强啡肽仅在浓度为10~(-6)mol/L时才显示刺激孕酮生成的作用;而甲硫-脑啡肽无明显作用。μ-阿片受体激动剂DAGO和乙基吗啡也能明显促进孕酮的生成。纳洛酮可完全阻断β-内啡肽,DAGO和乙基吗啡的作用。由于大鼠血液中β-内啡肽含量较低,而卵巢局部具有较高浓度的β-内啡肽。因此,我们认为,β-内啡肽可能在卵巢局部参与黄体细胞孕酮生成的调节,是卵巢内促黄体因子之一,这种作用可能是由μ-型阿片受体介导的。