泛素信号途径、自噬受体与细胞选择性自噬

蛋白质泛素化是真核生物细胞内蛋白质合成后最重要和最普遍的修饰方式之一。发生在蛋白质底物上的泛素化,由于其泛素化方式及形成泛素链的连接形式的多样性,又统称为泛素信号途径。研究表明,泛素信号途径对蛋白质的调节作用分为降解相关和非相关的两种。细胞内蛋白质的降解主要通过泛素-蛋白酶体或溶酶体-自噬途径来完成。一般认为,通过泛素-蛋白酶体降解的蛋白质具有很强的选择性,而通过溶酶体-自噬途径降解的蛋白质一般选择性较差。然而,近年来,细胞自噬受体如p62等的发现则表明细胞自噬同样具有很强的选择性,这一类由细胞自噬受体介导的细胞自噬被称为细胞选择性自噬(Selective autophagy)。蛋白质泛素化及降解调控几乎所有类型的细胞活动;与之对应的是,蛋白质泛素化及降解异常与包括肿瘤在内的多种人类疾病的发生发展密切相关。本文综述了泛素信号途径调控蛋白质通过蛋白酶体或自噬途径降解的基本过程和部分最新进展,并结合本实验室的研究成果介绍泛素化修饰细胞自噬受体调控细胞选择性自噬的新机制。     

内溶酶体–自噬溶酶体对阿尔茨海默症病理进程的影响

自噬是在细胞受到胞内应激或饥饿条件下,依赖于溶酶体将胞内异常蛋白质以及受损细胞器降解的过程。内体是由细胞内吞形成的单层膜结构细胞器,它可以内吞进入细胞的异常蛋白质将其送入自噬体或通过内溶酶体–自噬溶酶体途径降解。由于自噬体与内体在形态与功能上相互联系又有相似之处,从而构成内溶酶体–自噬溶酶体系统。在阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)患者的神经元中,两种异常蛋白质[β淀粉样物质(βamyloid,Aβ)和过度磷酸化的Tau蛋白]可以通过内溶酶体–自噬溶酶体系统清除;而当此系统功能受阻时,神经元中出现异常自噬体与内体形成的颗粒空泡变性体,导致AD病理改变加重。因此,内溶酶体–自噬溶酶体在阿尔茨海默病中扮演着重要角色。越来越多的研究结果提示,对内溶酶体–自噬溶酶体系统的调控可能为阿尔茨海默病的治疗提供新靶点和方向。     

自噬对胞内感染病原体的双重作用

自噬(autophagy)是细胞维持稳态的一种机制[1,2].在自噬发生过程中,来源不明的单层膜凹陷形成杯状双层膜的结构,包裹细胞质和细胞器部分,形成有双层膜的自噬体(autophagosome).自噬体随之与溶酶体融合形成自噬溶酶体,其中的细胞物质被溶酶体酶降解,降解后产生的氨基酸可以被细胞重新利用,参与物质的再循环.     

自噬的相关分子机制北大核心CSCD

细胞自噬是真核生物中高度保守的一类生物学途径,它通过降解细胞浆内不同组分,维持细胞自身平衡并帮助细胞在应激情况下生存。自噬在生物体生长发育、免疫防御、肿瘤抑制及神经退行性疾病中都有重大的意义。哺乳动物细胞中,自噬过程主要由自噬相关蛋白(Atg)所形成的一系列复合物所调控,这些蛋白质分别在自噬的启动、自噬泡的形成、延伸及成熟和降解过程中发挥重要的作用。在此,本文针对一些重要的自噬相关蛋白质对近年来自噬分子机制的研究进展做一总结。     

自噬的相关分子机制

细胞自噬是真核生物中高度保守的一类生物学途径,它通过降解细胞浆内不同组分,维持细胞自身平衡并帮助细胞在应激情况下生存。自噬在生物体生长发育、免疫防御、肿瘤抑制及神经退行性疾病中都有重大的意义。哺乳动物细胞中,自噬过程主要由自噬相关蛋白（Atg）所形成的一系列复合物所调控,这些蛋白质分别在自噬的启动、自噬泡的形成、延伸及成熟和降解过程中发挥重要的作用。在此,本文针对一些重要的自噬相关蛋白质对近年来自噬分子机制的研究进展做一总结。     

自噬过程的晚期阶段

自噬是高度保守的细胞内降解途径。在此过程中,部分细胞质和细胞器被双层膜的囊泡包裹形成自噬体,随后与溶酶体融合并降解被吞噬的物质。降解产物被释放到细胞质中重新用于必需的物质和能量合成。本文主要关注自噬的晚期阶段,即从自噬体合成结束到溶酶体再生过程。通过对这一过程相关基因及蛋白产物的研究,初步揭示了此过程的分子机制。     

自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能

细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新,即它们在不断地被降解,并被新合成的蛋白质取代。细胞内蛋白的降解主要通过两个途径,即自噬和泛素蛋白酶体系统。自噬是一种由溶酶体介导的细胞内过多或异常蛋白质的降解机制。在细胞内主要有3种类型的自噬,即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。泛素蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制,它参与降解细胞内许多蛋白质并且这个过程具有高度特异性。细胞内蛋白质的降解参与调节许多细胞过程,包括细胞周期、DNA修复、细胞生长和分化、细胞质量的控制、病原生物的感染反应和细胞凋亡等。许多严重的人类疾病被认为是由于蛋白质降解系统的紊乱而引起的。文章综述了自噬和泛素化途径及其分子机制,以及蛋白质降解系统紊乱的病理学意义。     

自噬过程的晚期阶段

自噬是高度保守的细胞内降解途径.在此过程中,部分细胞质和细胞器被双层膜的囊泡包裹形成自噬体,随后与溶酶体融合并降解被吞噬的物质.降解产物被释放到细胞质中重新用于必需的物质和能量合成.本文主要关注自噬的晚期阶段,即从自噬体合成结束到溶酶体再生过程.通过对这一过程相关基因及蛋白产物的研究,初步揭示了此过程的分子机制.     

转录因子EB和自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用

自噬广泛存在于真核细胞中,与机体生理和病理过程的发生发展密切联系.自噬主要参与长寿蛋白质的降解,以清除受损或多余的蛋白质和细胞器,是细胞自我降解的过程之一.自噬通常被分为三类:大自噬、分子伴侣介导的自噬和小自噬.自噬溶酶体途径(ALP)功能障碍导致蛋白质聚集,从而产生异常蛋白质和无效细胞器的积累,这些特征是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)和亨廷顿病等神经退行性疾病(Huntington disease,HD)的标志.自噬的过程受一系列复杂的信号分子的调控,其中一个主要调节因子是转录因子EB(TFEB),是转录因子MiT家族的成员之一.研究表明,TFEB可通过积极调节自噬体形成和自噬体-溶酶体融合参与自噬,此外它还通过溶酶体胞吐作用提高细胞内的清除作用.因此作为自噬溶酶体生物发生的主要调节因子,TFEB已被广泛证明激活后可以从病理方面改善这些疾病.我们回顾分析ALP和TFEB的调节及其对神经退行性疾病的影响,同时展望ALP和TFEB在疾病病理中的复杂作用及其治疗意义.     

细胞自噬在个体发育和肿瘤发生中的作用

细胞自噬是一种广泛存在于真核生物细胞中的代谢过程,参与调控胞内物质合成、降解和重新利用之间的代谢平衡。自噬体与溶酶体的有效融合能有效地保障胞内多余物质的降解及其再利用,是真核细胞所特有的一种自我保护机制。细胞自噬近年来受到广泛的关注,其不仅能充当胞内一个合格的质检员,有效地降解胞内受损的蛋白质成分和细胞器,进而阻止细胞损伤和凋亡,也与肿瘤发生、衰老、神经退行性疾病、人体自身免疫性疾病、肥胖症和糖尿病等多种疾病的发生及发展密切相关。本文旨在对细胞自噬过程和其调控机制进行介绍,并侧重对自噬在生长发育和肿瘤发生中的作用进行综述,为预防与治疗多种人类重大疾病提供理论依据。     

植物细胞自噬研究进展

细胞自噬是一类依赖于溶酶体和液泡的蛋白质降解途径。在动物细胞中, 靶物质通过自噬体包裹被运送到溶酶体中,由特定的水解酶降解; 而植物和酵母细胞中该过程在液泡内进行。近年来, 在模式植物拟南芥(Arabidopsis thaliana)中鉴定到多个关键ATG基因, 它们对植物细胞自噬体的形成及自噬调控起到关键作用。该文全面综述了植物细胞自噬的调控及其在植物逆境胁迫中的生理功能。     

花青素转录因子调控机制及代谢工程研究进展

花青素是广泛存在于植物中的一类重要的类黄酮化合物, 在植物生长发育和人类营养保健方面具有重要价值。花青素的生物合成途径已经解析得比较清楚, 但花青素的代谢调控网络还在不断完善。调控花青素生物合成的转录因子主要包括MYB、bHLH和WD40三大类, 这些转录因子通过激活或抑制CHS、ANS和DFR等花青素途径关键结构基因的表达水平, 进而决定花青素积累的部位与水平。该文结合国内外花青素生物合成与转录调控方面的研究进展, 简要介绍了花青素的生物合成途径, 归纳总结了模式植物中花青素代谢调控的分子机理, 尤其是MYB、bHLH和WD40三类主要转录因子的调控机理, 以及这些转录因子在观赏植物和水果等经济作物花青素代谢工程中的应用。该文将为系统阐明花青素的转录调控机制和利用代谢工程改良花青素的相关研究提供有益参考。     

油菜素甾醇调控水稻盐胁迫应答的作用研究

油菜素甾醇(BR)作为植物内源激素, 广泛参与植物的生长发育过程及逆境应答。虽然BR调控生长发育的分子机制目前已相对清楚, 但在水稻(Oryza sativa)中, BR在逆境反应中的功能还鲜有报道。该研究系统分析了BR在高盐胁迫过程中的作用, 表明盐胁迫和逆境激素脱落酸可抑制BR合成基因D2和D11的表达, 典型的BR缺陷突变体(如d2-2和d61-1)则表现出对盐胁迫敏感性增强。此外, 通过对BR核心转录因子OsBZR1的过表达株系进行分析, 发现BR可显著诱导OsBZR1的去磷酸化, 盐胁迫对OsBZR1蛋白的积累水平和磷酸化状态均有调控作用。转录组数据分析表明, BR处理前后差异表达基因中有38.4%同时受到盐胁迫调控, 其中91.5%受到BR和高盐一致调控, 并显著富集在应激反应过程中。研究结果表明, BR正调控水稻的耐盐性, 而盐胁迫通过抑制BR合成来限制水稻的生长。     

高等植物热激转录因子生物学特性及其在非生物胁迫适应中的作用

热激转录因子(HSFs)参与了植物生长发育的调控以及多种非生物胁迫适应基因的表达调控。HSFs通常形成同源三聚体,激活转录活性从而发挥功能。本文综述了热激转录因子的基本结构、亚细胞定位、转录调控、功能多样性及其在植物适应极端温度、盐害、干旱、强光和氧化胁迫等非生物胁迫过程中的作用。HSFs是提高高等植物抗多重胁迫的优质候选基因,对其深入研究具有重要的应用价值。未来,通过生物基因工程等手段利用HSFs提高各类作物抗性具有广阔的发展前景。     

CBF:平衡植物低温应答与生长发育的关键

低温是影响植物生长发育以及植被分布的重要环境因子。目前,低温信号研究中比较清楚的是CBF依赖的低温信号途径。该文总结了近年来有关CBF的研究成果,详细介绍了CBF家族成员在植物耐寒性中的重要作用,着重分析与讨论CBF介导的低温调控网络及一系列复杂调控机制。理解CBF的复杂作用机制有助于了解植物中CBF介导的冷信号如何平衡耐寒性与生长发育,进而有助于耐寒作物的培育。     

植物内源ABA水平的动态调控机制

ABA具有调节植物生长发育和对环境胁迫做出快速反应的重要功能, 植物内源ABA水平受到ABA合成、代谢及转运等途径的复杂调控。该文综述了近年来植物ABA从头合成、羟基化代谢、可逆糖基化代谢及ABA转运等领域的最新研究进展, 重点讨论ABA合成与代谢基因的表达调控机制, 并展望了今后的研究方向。     

植物泛素/26S蛋白酶体途径的研究进展

泛素/26S蛋白酶体途径（ubiquitin/26S proteasome pathway,UPP）是目前已知最有效的、最具特异性的蛋白质降解途径。该途径介导了真核生物80%-85%的蛋白质降解,参与了细胞多项生命活动过程,对于维持细胞正常生理功能具有重要意义。研究结果表明,植物生长发育的诸多方面以及干旱胁迫响应等过程都受到该途径的调控。概述了泛素/26S蛋白酶体途径及其在植物生长发育过程中的作用,并着重阐述了由泛素-蛋白连接酶E3介导的植物干旱胁迫响应及其作用机制的研究进展。     

植物内源ABA水平的动态调控机制

ABA具有调节植物生长发育和对环境胁迫做出快速反应的重要功能, 植物内源ABA水平受到ABA合成、代谢及转运等途径的复杂调控。该文综述了近年来植物ABA从头合成、羟基化代谢、可逆糖基化代谢及ABA转运等领域的最新研究进展, 重点讨论ABA合成与代谢基因的表达调控机制, 并展望了今后的研究方向。