慢性肾脏病肾小管损伤诊断标志物的研究进展

肾小管萎缩和肾小管间质纤维化是慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)常见的病理表现，肾小管损伤的生物标志物通常可反映肾小管间质中直接组织损伤和修复的过程，其严重程度一直被证明是预测疾病进展的可靠指征。目前大部分研究常利用肾小球滤过率和尿白蛋白/肌酐比作为评估CKD的主要指标，而肾小管损伤诊断标志物在慢性肾脏病中的研究较少。因此，本文就肾小管损伤诊断标志物在CKD中的研究进展作一综述，以期最大限度地诊断、治疗和预防CKD，对肾脏健康进行更加全面的评估。     

骨化三醇对IgA肾病患者血清无机盐离子、肾小管间质损伤尿液生物学标志物及肾小球功能的影响

目的:探讨骨化三醇对Ig A肾病患者血清无机盐离子、肾小管间质损伤尿液生物学标志物及肾小球功能的影响。方法:选取我院收治的70例Ig A肾病患者,根据数字随机分组的方式分为对照组(35例)和观察组(35例)。对照组给予厄贝沙坦片,观察组给予厄贝沙坦片和骨化三醇胶丸。比较两组治疗前后血钾(K)、血钙(Ca)、血磷(P)、α1微球蛋白(α1-MG)、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿β2微球蛋白(β2-MG)及尿微量白蛋白(U-m Alb)水平的变化。结果:治疗后,两组血K、Ca、P含量与治疗前相比差异均无统计学意义(P0.05),且组间比较差异亦不显著(P0.05);观察组肾小管间质损伤尿液生物学标志物(血清α1-MG、NAG)水平均较治疗前显著降低(P0.05),且均明显低于对照组(P0.05);两组肾小球功能相关因子(血清β2-MG、U-m Alb)水平较治疗前均显著降低(P0.05),且观察组以上指标均明显低于对照组(P0.05)。结论:厄贝沙坦联合骨化三醇治疗Ig A肾病能有效减少肾小管损伤,并改善肾小球功能。     

NGAL与肾脏疾病相关性的研究进展

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)作为载脂蛋白家族的新成员,通过调节肾间充质细胞向肾小管上皮细胞转化、抑制肾脏纤维化、清除氧自由基参与肾脏的损伤修复。国内外研究报道,揭示了在急性肾损伤(AKI)及慢性肾脏病(CKD)等多种肾脏疾病发生发展中,在传统肾功能指标变化之前,尿液及血液中即可检测到NGAL浓度的变化,可见通过检测NGAL浓度对多种肾脏疾病的早期诊断、治疗及预后具有重要意义。     

免疫学方法作为早期诊断高血压患者肾损害的探讨

为了探讨高血压患者血压与肾脏损害的关系 ,分别以RIA和ELISA共同检测尿视黄醇结合蛋白、尿微量白蛋白、尿 β2 微球蛋白和血中半胱氨酸蛋白酶抑制物C。结果显示高血压组血CystatinC、尿RBP、mALB、β2 MG均显著高于对照组 (p <0 .0 1) ,且随病程的延长而有逐渐升高的趋势。血压昼夜节律异常组的血CystatinC、尿RBP、mALB和 β2 MG也明显高于血压昼夜节律正常组 (p <0 .0 1) ,提示高血压所致的肾损害不仅与血压增高程度有关 ,而且与血压在较高水平持续时间有关。结论 :高血压病引起的肾小球、肾小管损害 ,以检测CystatinC、RBP、mALB、β2 MG可作为早期诊断肾脏损害的敏感指标     

尿中微量白蛋白的测定及应用

应用免疫浊度法在自动分析仪上测定了尿中微量白蛋白.对140名健康人一次尿样品测定后求出排出率的参考范围(可信区间95%),上限为2.83g/mol肌酐.此法结合尿中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)测定应用于糖尿病和高血压患者以检测早期肾损伤.结果表明此法能灵敏地检出早期的尿中白蛋白漏出,对肾损伤早期诊断比传统的尿蛋白试验更为可靠.尿中溶酶体酶(如NAG)对肾小管损伤是更特异和灵敏的标志物.联合应用尿中微量白蛋白和酶的测定可进一步提高检出率,获得更有价值的信息.同时用血清Ⅳ型胶原测定对糖尿病人作了观察,结果糖尿病人血清Ⅳ型胶原均值也明显高于健康人对照组.这一指征反映了肾单位基底膜胶原蛋白的合成动态.     

脂代谢异常对肾病的影响

肾脏疾病发展为慢性肾衰竭是个不可逆的过程,脂质代谢的异常,对肾病患者具有重要的影响。多项实验已经证实,即使在肾病的早期阶段,也会出现不同程度的脂质及脂类代谢的异常,高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、脂联素、瘦素等脂类代谢相关物质发生改变,不仅对血浆脂代谢产生影响,对于肾小球及肾小管的结构及功能也会有一定的损伤作用。肾病患者,如肾病综合征、慢性肾衰竭等疾病,多数有肾小球及肾小管间质的损伤,肾脏的脂毒性加重肾单位的破坏。随着人们对于慢性肾脏病认识的逐渐深入,降脂治疗的普遍应用,人们普遍认为改善血浆中脂类的水平,对于肾病的治疗,尤其对于慢性肾衰竭的预防具有重要作用。     

血清胱抑素C测定对早期肾脏疾病的临床应用价值

目的:探讨检测血清胱抑素C(cystain C,cys C)的水平在肾功能损害及肾损伤时作为早期敏感标志物临床诊断的应用价值。方法:采用胶乳增强免疫比浊法测定血清cys C,同时测定血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。结果:血清cys C在对照组、肾功能不全组、肾衰组的值分别为0.42±0.61、2.83±1.34、6.99±2.15mg/L,3组之间有明显的差异(P0.01)。结论:血清cys C是反应肾脏早期损伤的敏感指标,由于方法简单易于标准化,可以用来判断肾小球滤过功能。     

过敏毒素受体(C3aR)在db/db糖尿病肾病小鼠肾脏中的表达及病理意义分析

利用半定量RT-PCR、免疫组化和Western blotting的方法,同时从mRNA水平和蛋白质水平对过敏毒素受体(C3aR)在不同病理阶段的2型糖尿病肾病模型小鼠——db/db小鼠肾脏中的表达情况进行了较为系统的分析．结果发现：a．在糖尿病前的db/db小鼠(4周龄的db/db小鼠),C3aR与作为正常对照的db/m小鼠相比没有明显差异．随着肥胖的加剧,高血糖、蛋白尿的发生和发展,C3aR在db/db小鼠肾脏中的表达显著升高．b．免疫组化分析显示,C3aR广泛地表达于db/m和db/db小鼠肾脏的皮质和髓质,分布于肾脏的上皮细胞中(包括肾小管上皮细胞、肾小球中的脏层上皮细胞(足细胞)和壁层上皮细胞)．从部位来看,皮髓交界处的肾小管中C3aR表达量明显要比其他部位的多．在肾小球,C3aR特异地存在于足细胞部位．在db/m小鼠,不同周龄小鼠肾脏中C3aR的表达量并没有明显变化,但在db/db小鼠,从8周龄开始,分布在db/db小鼠肾小管上皮细胞和小球足细胞中的C3aR均随小鼠周龄的增加而增加,至少在时间上,与小鼠糖尿病肾病的发生发展相关,其中尤以足细胞中和皮髓交界处肾小管上皮细胞中的变化最为明显． c．在糖尿病肾病小鼠中高表达C3aR的肾小管上皮细胞常有空泡变性的情况．上述工作印证了先前对2型糖尿病肾病患者肾小球基因表达谱的分析结果,更加明确了C3aR与糖尿病肾病的相关性,同时揭示了C3aR在正常小鼠和糖尿病肾病小鼠肾脏中的表达、分布和变化规律,有利于进一步揭示C3aR的功能及其在糖尿病肾病发生、发展过程中的可能作用,探讨糖尿病肾病的分子机制．     

胱蛋白酶抑制剂C与肌酐评价儿童肾小球滤过功能中的作用比较

用胱蛋白酶抑制剂C与肌酐、内生肌酐清除率评价儿童肾小球滤过功能,并将其作用进行比较,确定胱蛋白酶抑制剂C在儿童中的正常参考范围。采用颗粒增强散射免疫比浊法检测150例出生后2d～13岁正常儿童及90例1～16岁患不同程度肾脏疾病的儿童血清中胱蛋白酶抑制剂C和血肌酐的浓度,并比较胱蛋白酶抑制剂C与血肌酐的相关性。结果发现胱蛋白酶抑制剂C在出生后四个月内水平明显高于成人,但在出生5个月以后下降至接近成人参考范围。血清胱蛋白酶抑制剂浓度C与尿素清除率之间有显著相关性(P<0.01)。此外,在内生肌酐清除率CCr>80(属于正常参考范围)的肾脏疾病的患儿中有56%胱蛋白酶抑制剂C异常,说明胱蛋白酶抑制剂C比血肌酐更能够敏感地反应儿童肾小球滤过功能的损伤,建议用胱蛋白酶抑制剂C作为儿童肾脏疾病的患者肾小球滤过功能的损伤指标。     

运动性急性肾损伤与新型肾功能生物标志物

大强度运动中,非创伤性急性肾损伤（acute kindey injury, AKI）经常发生,表现为血尿、蛋白尿、血红蛋白尿等。一般认为,中低程度的运动性急性肾损伤是可逆的,可完全恢复。但动物实验与人类研究均发现,严重的运动性肾损伤会导致“功能性”急性肾损伤发展为“结构性”急性肾损伤,并增加慢性肾病的风险。运动性急性肾损伤对机体的潜在健康威胁已引起国内外相关领域学者的广泛关注。血清肌酐 (serum creatinine, Scr)和尿量作为肾功能的传统经典标志物,不能特异性反映早期肾损伤,而新型肾损伤标志物可进一步明确损伤的位置及严重程度。在运动领域,利用新型生物标志物进行无创性检查,识别早期运动性急性肾损伤非常必要。本文综述了反映肾小球或肾小管损伤、细胞周期停滞和肾损伤修复的新型生物标志物,着重论述了尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL)和肾损伤分子-1（KIM-1)与肾功能的关系,以及长时间耐力运动、急性运动和高强度间歇阻力运动3种运动形式对肾功能的影响,旨在引起重视,精准识别风险,及时进行早干预。     

运动性急性肾损伤与新型肾功能生物标志物

大强度运动中,非创伤性急性肾损伤（acute kindey injury, AKI）经常发生,表现为血尿、蛋白尿、血红蛋白尿等。一般认为,中低程度的运动性急性肾损伤是可逆的,可完全恢复。但动物实验与人类研究均发现,严重的运动性肾损伤会导致“功能性”急性肾损伤发展为“结构性”急性肾损伤,并增加慢性肾病的风险。运动性急性肾损伤对机体的潜在健康威胁已引起国内外相关领域学者的广泛关注。血清肌酐 (serum creatinine, Scr)和尿量作为肾功能的传统经典标志物,不能特异性反映早期肾损伤,而新型肾损伤标志物可进一步明确损伤的位置及严重程度。在运动领域,利用新型生物标志物进行无创性检查,识别早期运动性急性肾损伤非常必要。本文综述了反映肾小球或肾小管损伤、细胞周期停滞和肾损伤修复的新型生物标志物,着重论述了尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL)和肾损伤分子-1（KIM-1)与肾功能的关系,以及长时间耐力运动、急性运动和高强度间歇阻力运动3种运动形式对肾功能的影响,旨在引起重视,精准识别风险,及时进行早干预。     

毒蛇咬伤患者尿内某些蛋白成分的分析

本文对76例毒蛇咬伤患者尿内某些蛋白成分进行了动态检测,结果发现,尿内溶菌酶(LEM),白蛋白的含量显著增高,揭示肾小球,肾小管均有明显损害,补体C_1检查为阴性,表明肾小球基底膜无明显病变,经治疗,肾功能逐渐恢复,证实毒蛇咬伤并发急性肾脏损害,而大多数属于功能性损害。     

西格列汀对早期2型糖尿病肾病患者肾功能的影响

目的:研究西格列汀对早期2型糖尿病肾病患者肾小球、肾小管标志性蛋白/酶的影响。方法:早期2型糖尿病肾病患者72例,随机数字表分为对照组36例、治疗组36例;两组均采用糖尿病饮食管理、运动治疗,在控制血糖、血脂、血压的基础上,治疗组给予磷酸西格列汀100 mg 1粒/次,1次/天,持续服药6月。观察治疗前、后两组血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、糖化血红蛋白(Hb A1c)、血脂、空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2 h PBG)、血清胱抑素-C(Cys-C)及24 h尿微量白蛋白(24 h UAE)、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)的变化。结果:治疗后,治疗组血脂、Hb A1c、FBG、2 h PBG较对照组明显下降,差异有显著性(P0.05)。两组患者24 h UAE、NAG、β2-MG和Cys-C较治疗前均下降,差异有显著性(P0.05);两组治疗后相比,差异具有统计学意义(P0.05)。结论:西格列汀可以有效控制早期DN患者的血糖水平,减少血清Cys-C、尿微量白蛋白水平,减轻肾小管损伤,有利于延缓DN的病程和进展。     

脑室内注射高张盐水抑制近曲小管对水和钠的重吸收

实验在麻醉大鼠上进行。用锂清除率为指标观察脑室内注射高张盐水对近曲小管重吸收水和钠的影响。在切断单侧肾神经的动物中,脑室内注射高张盐水后的锂清除率与肾小球滤过率比值在去神经侧肾脏从0.37±0.04增加至0.51±0.05(P<0.01);神经完好侧肾脏则从0.26±0.03增加至0.31±0.04(P<0.05);双侧肾脏的肾小球滤过率、尿量、尿钠和尿钾量均增加,且去肾神经肾脏的增加幅度高于肾神经完好肾脏。在肾小管微穿刺实验中,脑室内注射高张盐水后,近曲小管末段小管液流量从24.42±1.84nl/min增加至31.86±3.09nl/min(P<0.01),小管液的渗透压无显著变化。以上实验结果表明,脑室内注射高张盐水引起的利尿、尿钠增多反应与肾小球滤过率增加和近曲小管对水、钠重吸收减少有关,体液因素在该反应中可能起主要作用。     

PKB/ Akt 在高脂诱导鼠肾脏损害中的作用

目的:通过建立高脂血症大鼠模型,探讨单纯高脂对肾脏的损伤机制以及胰岛素传导通路中的关键酶PKB/Akt(丝氨酸/苏氨酸激酶)在高脂所致肾脏损害中的变化和意义。方法:高脂高胆固醇喂养Wistar雄性大鼠,建立胰岛素抵抗模型。分别在4周、8周、12周测定大鼠的肾功,包括血尿素蛋(BUN),肌酐(CREA);16周时测定甘油三酯(TG),胆固醇(TC),以及血糖(FBS)和胰岛素(FINS)。8周时行胰岛素增敏剂文迪雅(3mg/kg)灌胃干预四周,并行肾脏病理检查,应用免疫组化法监测PKB/Akt在肾脏的表达。结果:高脂喂饲大鼠4周后,进食量开始减少,体重增加减慢;血BUN、血CREA在4周时已升高,至8周时增加更明显(p<0.001)。文迪雅灌胃四周后肾功改善,但仍高于正常组(p<0.05)。血TG和血TC较正常组升高显著,统计学差异显著(p<0.05)。血胰岛素升高,但胰岛素敏感性降低,胰岛素抵抗指数增加显著,提示胰岛素抵抗形成。肾脏免疫组化PKB/Akt的表达呈现为在肾小球和肾小管分布不均,出现PKB/Akt在损伤较重的肾小球不表达,而在损伤较轻的肾小管表达减弱的现象。结论:饮食诱导的高脂血症可导致健康大鼠产生脂质肾毒性损害以及肾功的降低,并可产生胰岛素抵抗。胰岛素传导通路的损害在肾小球和肾小管表达不同,说明其可能是产生肾脏损伤及胰岛素抵抗的又一原因。胰岛素增敏剂可改善胰岛素抵抗及肾功。     

检测指标对糖尿病慢性肾脏疾病诊断率的影响

为研究常见临床检测指标糖尿病慢性肾脏疾病诊断率的影响,本次研究选取了143例Ⅱ型糖尿病患者,按照尿白蛋白排泄率(UAER)将患者则会分为A组(单纯糖尿病组)、B组(合并早期慢性肾病组,UAER大于20μg/min,且小于200μg/min)、C组(合并临床期慢性肾病组,UAER大于200μg/min)。检测患者糖化血红蛋白(Hb A1c)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血清尿酸(SUA)、血清甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、肾小球过滤率(GFR)、尿转铁蛋白(TF)以及身体质量指数(BMI),并分析上述指标与糖尿病慢性肾脏疾病的关系。研究显示,TC、TF是与糖尿病慢性肾病关系最为密切的危险因素(p0.05),且与UAER具有正相关性(p0.05);TC、TF联合诊断曲线下面积(AUC)为0.96。这提示TC、TF两种指标联合检测可能会提高糖尿病慢性肾病的诊断率。     

EPO对肾脏缺血再灌注损伤大鼠肺内氧化应激状态的影响

目的:探讨促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)对大鼠肾脏再灌注损伤模型肺内氧化应激状态的影响。方法:清洁级Sprague-Dawly(SD)大鼠36只适应性喂养1周后,随机分为3组,即假手术组(A组)、肾脏再灌注损伤组(B组)和EPO预处理组(C组),每组12只。A组大鼠只打开腹腔,游离双侧肾蒂但不夹闭;B组与C组都建立了大鼠肾脏再灌注损伤模型,且C组在夹闭肾蒂前2 h腹腔注射人重组EPO(5000 U/kg)。术后24 h,处死大鼠,检测肺内氧化应激水平。结果:A组大鼠精神状态良好,肾小管结构正常,未见明显上皮细胞肿胀、脱落,肺泡结构基本完整,肺泡间隔未增厚,有少量炎性细胞浸润;B组鼠毛耸立,无光泽,饮水量减少,肾小管结构破坏消失,肾小管扩张,可见大量蛋白管型,肺泡结构破坏,肺泡腔缩窄,肺泡间隔增厚,组织水肿,大量炎性细胞浸润;C组大鼠精神状态有所恢复,一般状况尚可,肾小管损伤较B组轻似,肾小管坏死区域有所减少,坏死偶见,肺泡壁轻度破坏,结构较为清晰,可见少量炎性细胞浸润。B组与C组大鼠的血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)与血肌酐(serum creatinine,Scr)水平、肺组织血红素氧合酶(heme oxygenase, HO)-1与丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平都显著高于A组,C组以上指标均显著低于B组(P0.05)。B组超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的水平均显著高于A组(均P0.05),而C组SOD和GSH-Px的水平均显著高于B组(均P0.05),A组与C组间对比无显著差异。结论:EPO用于大鼠肾脏再灌注损伤模型能缓解肺内氧化应激状态,促进肾功能及肺组织恢复,发挥肾脏保护作用。     

血清NGAL 在大鼠肾脏缺血再灌注损伤不同时段 的表达及其意义

目的:观察大鼠肾脏缺血再灌注损伤不同时段血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)的表达并探讨其在急性肾脏缺血再灌注损伤中的意义.方法:建立大鼠肾脏缺血再灌注损伤模型,将50只大鼠随机分为假手术组(S组)和模型组(M组),每组分为5个亚组,包括2h、6h、12h、24h、48h,每亚组大鼠5只.观察各组血NGAL,β2-微球蛋白及血尿素氮,肌酐的变化.结果:M组血NGAL于再灌注损伤后早期(2h)即开始升高,于24h达高峰,至48h仍高于正常(P＜0.05);β2-微球蛋白于12h升高至48h达高峰(P＜0.01);尿素氮于6h升高于48h达高峰(P＜0.01);而血肌酐则于48h才显著升高(P＜0.05).病理显示:M组2h时可见受损肾小管上皮细胞肿胀,管腔扩张、刷状缘消失,至6h时少量上皮细胞脱落、变性甚至坏死,管腔内可见坏死脱落的细胞碎屑,蛋白管型出现,12h时可见间质水肿压迫至管腔明显狭窄,于24h、48h可见蛋白管型显著增多.结论:血NGAL可作为肾脏缺血再灌注损伤早期敏感的生物标志物.     

肾脏生物钟研究概况

越来越多的证据表明生物钟(biological clock)对哺乳动物肾脏功能有重要的调控作用。首先,所有的核心时钟基因(core clock gene)在肾脏中都有表达,而且它们的表达水平表现出显著的近日节律(circadian rhythm);同时,小鼠肾脏相比绝大多数其它组织脏器表达有更多的钟控基因(clock controlled gene,CCG)。另外,肾血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收,以及激素分泌等多种肾脏生理过程呈现出昼夜节律的变化。最后,生物钟紊乱与多种肾脏疾病的进展和预后密切相关。本文将结合最新的一些研究工作从生理和疾病两个角度对肾脏生物钟进行简要综述。     

C肽对糖尿病大鼠肾脏的影响

比较C肽和胰岛素对大鼠糖尿病肾病的治疗作用。方法:选取Wistar大鼠40只,分为正常对照组(NG组)和糖尿病组(DM组),糖尿病组链脲佐菌素诱发大鼠成模后,随机分为三组:糖尿病组(DM组)、胰岛素组(IG组)和C肽组(ICG组)。治疗8周后测定各组大鼠24小时尿白蛋白排泄率(UAER)、肾重/体重,并观察糖尿病大鼠肾脏超微结构变化。结果:24小时尿白蛋白排泄率:糖尿病组明显增加,C肽组明显低于糖尿病组和胰岛素组,差异具有显著性。大鼠肾脏超微结构变化:各组大鼠肾小球截面积、肾小球平均体积(MGV)、细胞外基质/肾小球截面积比值、细胞外基质截面积、肾小球基底膜厚度相比,糖尿病组明显升高,C肽组较胰岛素组和糖尿病组明显下降,差异具有显著性。结论:C肽治疗可以降低24小时尿白蛋白排泄率,改善糖尿病大鼠肾脏超微结构病变。