综述: 学习和记忆的跨代遗传：果蝇能告诉我们真相吗？

学习记忆是一个获取、储存和再巩固新知识的过程,并以行为作为输出信号.学习记忆是高等生物适应动态环境不可或缺的。学习和记忆能力缺陷会导致精神类疾病,如精神分裂症、抑郁症和阿尔兹海默病等.近年来,有研究发现这些精神类疾病能够遗传给后代,所以以动物模型来研究学习和记忆的跨代遗传机制已经开始.在这篇综述里,首先简要概括了目前有关学习和记忆的分子机制、神经环路和跨代遗传的可能机制;然后,讨论了利用果蝇模型来研究学习和记忆跨代遗传的可能性.最后,我们提供了可能的策略用以揭示果蝇学习和记忆跨代遗传的表观遗传机制.     

表观遗传跨代继承表型研究进展

表观基因组在配子发生和早期胚胎发育中经历一个重编程过程。因此, 人们认为表观遗传信息不可能代间传递。表观遗传跨代继承表型的出现, 说明某些表观遗传标志可能逃脱了重编程。尽管该观点尚存争议, 但日益增多的实验证据表明表观遗传记忆确实存在于哺乳动物中。由于表观遗传修饰具有可逆性, 表观基因组易受各种环境因子(如化学物质、营养和行为等)的影响而改变。因此, 表观基因组提供了跨代传递环境影响的可能机制。文章介绍了表观遗传跨代继承表型的概念, 论述了表观遗传重编程和表观遗传信息跨代传递的分子机制, 列举了一些环境因子与表观遗传跨代继承性疾病。     

用“增强子陷阱”技术构造并筛选果蝇UAS/GAL4系统中GAL4新品系及脑基因表达图谱数据库的开发

"增强子陷阱"技术是建立果蝇脑全基因组表达图谱及其数据库的重要方法.筛选获得新特异表达的GAL4品系,可为进一步研究果蝇脑神经在学习记忆功能提供强有力的基因工具.通过"增强子陷阱"技术来获得果蝇突变体,并与报告转基因果蝇(UAS-EGFP)杂交,用荧光显微镜观察成年果蝇脑内荧光分布,从而获得该突变体的脑基因表达图谱,在此基础上利用JavaScript来建立果蝇脑全基因组表达数据库.目前获得基因突变体果蝇2 677种,大部分在果蝇脑中有表达,其中在果蝇嗅觉学习记忆相关脑区蘑菇体表达的基因有368个,且有部分基因特异地表达在某些传导通路上.这些果蝇基因突变体库及其表达图谱为进一步研究各基因的功能及作为遗传工具来研究各脑区结构和功能提供极大方便.     

探索自然智慧本质,照亮类脑智能之路——果蝇学习记忆与抉择的神经环路机制研究

人们对智力本质和它的进化史知之尚少.智力的"演化与选择"机制是一个非常重要的科学命题.本文从跨物种和跨尺度的角度研讨了6个重要的脑认知功能神经回路:(ⅰ)果蝇的基于价值的抉择;(ⅱ)学习记忆的去抑制机制;(ⅲ)视觉和嗅觉的跨模态学习与记忆;(ⅳ)电突触参与视觉学习;(ⅴ)模式分割的去相关性机制;(ⅵ)多稳态视觉感知机制.本文还从以上脑认知功能和脑结构在物种间的相似和演进出发,强调了开展跨物种和跨越不同空间尺度的脑科学研究的重要性和必要性.     

与温度喜好行为有关的神经元

果蝇脑中蘑菇体结构内的神经元,是学习、记忆和睡眠调控等过程所必需的。Sung-Tae Hong等人所做的一项研究表明,它们在温度喜好行为中也起一定作用。一些动物,同我们人类一样,通过改变它们的代谢来从内部调控体温。但对像果蝇等其他动物来说,体温是与它们环境所进行的热交换的结果。果蝇能够本能地寻找一个与它们在遗传上所喜好的体温相匹配的环境,这个过程与哺乳动物设定固定体温的过程相似。当蘑菇体神经元中依赖于AMP的环状激酶活性被人为调低时,果蝇便不能找到它们所期望的温度;当这个活性增强时,它们便喜欢较高的温度。这项研究表明,温度感觉可能与学习和基因共享一些细胞机制。     

果蝇长时程记忆缺陷型突变体的鉴定

长时程记忆作为依赖蛋白合成的记忆组分,对于了解高等认知活动的分子机制有着重要意义.与此同时,细胞粘连分子作为影响突触可塑性的重要因子在学习与记忆研究领域也日益得到重视.为探索作用于长时程记忆的细胞粘连分子,利用P因子在果蝇基因组随机插入制造突变体,并通过大规模行为筛选得到了一个可能的长时程记忆突变体RUO. 测序结果表明,突变体RUO的P因子位于果蝇中selectin超家族对应的furrowed同源基因功能片段和未知功能的CG1806基因编码片段之间,且更靠近furrowed片段.RT-PCR结果和互补遗传学实验均表明,突变体RUO主要影响furrowed基因的表达.为了进一步确认furrowed基因与长时程记忆的相关性,引入已知的furrowed基因突变体fw1.结果表明,fw1同样具有长时程记忆缺陷,同时具备正常的学习能力.荧光共聚焦扫描成像显示,该基因特异性的表达在果蝇大脑两个对称的未知神经元中.此项工作不仅证明了furrowed基因在果蝇长时程记忆中的重要作用,而且在解剖学上揭示了果蝇神经系统中可能参与长时程记忆形成的新的神经元.     

配子介导的哺乳动物获得性性状的跨代遗传

越来越多的证据表明,某些亲代的环境暴露,如化学物质接触、饮食习惯改变、精神刺激等均可以通过DNA序列之外的表观遗传途径"记忆"在配子中,并将亲代获得性性状传递给后代。近年来,有关配子介导的获得性性状跨代遗传的研究正在逐渐升温,使得过去曾被视为异端的"拉马克遗传"学说重新走上了科学舞台,并被认为是今后表观遗传学领域最具挑战、最有意义的研究方向之一。配子中的DNA甲基化、染色质改型及组蛋白修饰,以及非编码RNA均是潜在的表观遗传信息的携带者,深入研究这些表观遗传信息携带与传递规律,将为阐明配子介导的跨代遗传分子机制提供重要的理论依据。     

国际权威学术期刊Science发表郭爱克院士、郭建增博士果蝇学习与记忆的最新成果

2005年7月8日,国际权威学术期刊Science发表了中科院上海生命科学研究院神经科学研究所、中科院生物物理研究所郭爱克院士和中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所郭建增博士研究的果蝇学习与记忆的最新成果：果蝇跨模态学习的相互作用。这是由郭爱克领导的学习与记忆实验室再度以全本土研究工作在Science上发表论文,文章向人们讲述了在一定的时间一空间条件下,果蝇在视觉和嗅觉不同模态之间的学习与记忆的协同双赢和相互传递的科学发现。全部实验和科学发现是以果蝇为模式动物,在精巧的飞行模拟器上完成的,历时三年半,实验严格证明了视／嗅双模态之间的“协同共赢”、“互利互惠”和“相互传递”都对双模态信息输入的时间一致性有严格要求的论断。     

果蝇的采集与识别

果蝇属于双翅目(Diptera)果蝇科(Drosophi-lidae),是昆虫中果蝇类的统称。这些蝇类广泛分布在世界各国,全世界约有60属,2600多种。通常用来当做实验材料的多是果蝇属(Drosophila)中的Droso-phila melanogaster种族。果蝇的生活史周期短,容易饲养管理,用它们为对象,来研究遗传的基因与变异,为遗传学的发展做出了贡献,因此果蝇这个名字不仅为生物学界所熟悉,也逐渐为其他行业的人们所了解。下面仅将果蝇类的习性、诱集、采集、形态特征以及与果蝇科相近似的蝇类识别,作一简单介绍。果蝇的栖息地果蝇常常在腐烂的水果中生长和繁殖,所以在人群居住的地区,若能稍加注意就可能见     

果蝇视觉学习记忆能力与脑部cAMP水平的相关性

利用闭环飞行模拟系统研究果蝇视觉飞行定向行为的操作式条件化 ,证明正常果蝇视觉学习记忆能力与日龄有关 ,即 3～ 4d龄果蝇的学习记忆能力明显优于1～ 2d龄果蝇 ,蝇脑内的cAMP含量也呈现随果蝇日龄增加而增加的趋势 .同时对学习记忆缺陷型果蝇进行检测 ,其脑内cAMP含量高于正常对照组果蝇 .通过喂食PDEase抑制剂咖啡因扰乱cAMP代谢 ,使果蝇cAMP水平异常提高 ,导致果蝇学习记忆能力显著下降 ,表明果蝇视觉学习记忆需要脑内cAMP水平处于一适当范围 ,过高或过低的cAMP水平都将影响果蝇的视觉学习记忆能力     

哺乳动物中由精子RNA介导的跨代遗传的研究进展

随着表观遗传学的飞速发展,拉马克的获得性遗传理论又重新得到了学术界的关注．近年,哺乳动物获得性性状的跨代遗传现象也得到了较为深入的研究．在获得性性状的跨代遗传过程中,由环境压力导致的表观遗传信息经由生殖系在代际间传递．其中,在环境压力相关的表观遗传信息的建立及传递过程中,精子小非编码RNA(small non-coding RNA,sncRNAs)发挥关键作用,环境压力信息以sncRNAs的形式储存在成熟精子中,通过受精作用,精子sncRNAs参与胎儿原始生殖细胞基因组的表观遗传修饰,将表观遗传信息跨代传递,进而影响获得性性状相关的基因表达．本文主要综述了精子sncRNAs参与获得性性状跨代遗传的机制,为研究遗传性的代谢疾病、促进人类生殖健康及家畜良种繁育提供新思路．     

记忆水平依赖的海马-前额叶神经节律交互

海马(HPC)和前额叶皮层(PFC)的协同作用是记忆加工过程的关键,其相互作用对学习和记忆功能至关重要.大量证据表明,情景记忆的形成、巩固与检索依赖于特征神经节律在PFC和HPC脑区间的同步作用,这些节律包括theta节律、gamma节律和sharp wave ripples (SWRs)节律等.在精神类疾病中患者往往伴随出现学习记忆功能障碍,基于人类和动物的脑电研究均发现以上3种神经节律在HPC和PFC之间的同步性下降,可能作为反映精神病理下认知功能障碍的重要指标.本文从HPC-PFC网络中的神经节律研究出发,总结了theta节律、gamma节律和SWRs节律在两脑区间的协调交互模式在情景记忆中的作用,以及精神分裂症和抑郁症状态下HPC-PFC通路上神经节律的异常表现及其潜在损伤机制,为今后精神疾病的快速诊断提供客观依据.     

基因敲除与学习、记忆：现状、问题和展望

基因敲除技术的应用使学习、记忆分子机制的研究出现了新的突破.目前已报道了多种学习、记忆以及LTP、LTD有缺陷的基因敲除动物,发现多种基因在学习、记忆的形成过程中必不可少.然而,现有研究的一个较大问题是忽视了遗传背景基因在表型改变中的作用,被认为由突变靶基因造成的表型缺陷实际上可能是由背景基因而不是由突变基因造成的.要排除背景基因的作用,必须建立新的ES细胞,选择纯遗传背景的小鼠品系,并且在时间、范围和程度上对基因敲除进行精细的控制.     

RNA参与获得性性状代际/跨代遗传的功能与机制研究进展

获得性遗传这一概念在19世纪初被提出后就一直饱受争议,直到近几十年,随着分子生物学和表观遗传学的发展,科学家们才开始重新审视和探究获得性遗传现象的真实性,并对获得性遗传现象的遗传规律、分子载体和调控机制进行了深入的研究.作为新型表观遗传调控因子,非编码RNA表现出多维调控能力,在细胞命运决定、自我更新、细胞增殖和凋亡中发挥着不可或缺的调控作用.近年来的研究发现,非编码RNA及其RNA修饰可以作为表观遗传信息载体介导获得性遗传,为获得性性状的跨代遗传研究提供新的研究思路和视角.本文将针对近年来获得性遗传的研究进展,综述RNA在跨代遗传中的功能及调控机制.     

神经元的突触可塑性与学习和记忆

大量研究表明,神经元的突触可塑性包括功能可塑性和结构可塑性,与学习和记忆密切相关.最近,在经过训练的动物海马区,记录到了学习诱导的长时程增强(long term potentiation,LTP),如果用激酶抑制剂阻断晚期LTP,就会使大鼠丧失训练形成的记忆.这些结果指出,LTP可能是形成记忆的分子基础.因此,进一步研究哺乳动物脑内突触可塑性的分子机制,对揭示学习和记忆的神经基础有重要意义.此外,在精神迟滞性疾病和神经退行性疾病患者脑内记录到异常的LTP,并发现神经元的树突棘数量减少,形态上产生畸变或萎缩,同时发现,产生突变的基因大多编码调节突触可塑性的信号通路蛋白,故突触可塑性研究也将促进精神和神经疾病的预防和治疗.综述了突触可塑性研究的最新进展,并展望了其发展前景.     

健忘的果蝇

研究人员已经认识到在神经细胞之间的连接处有一分子通道,如突触,控制着长期记忆力的形成。在曼彻斯特剑桥哈佛大学的SamKunes和他的同事研究了叫做RISC的蛋白复合体,这一复合体能够形成部分的RNA干扰机制来帮助小的RNA诸如MicroRNAs来关闭基因。在研究果蝇的过程中,他们显示是合成RISC蛋白复合体中一种支持记忆产生的蛋白质Annitage的特定突触遭到了破坏。而Armitage发生变化的果蝇就会失去长期记忆的能力。在哺乳动物中也已发现了RISC通道,相同的机制在人类中也可能存在。Celt24：191—205（2006）     

利用帕金森症的果蝇模型测试具有神经保护作用的化学活性分子(英文)

帕金森症的果蝇模型对解析疾病的分子细胞机制贡献极大.为探讨利用地中海黑腹果蝇的疾病模型来筛选新型治疗帕金森症药物的可能性,我们构建了基于DJ-1A和PINK1两个遗传致病因子的帕金森症果蝇模型,测试抗氧化和消炎活性分子米诺环素和辅酶Q10对脑多巴胺浓度的影响.结果表明,米诺环素对DJ-1A果蝇模型有明显保护作用,能显著提高脑多巴胺的浓度,但是对PINK1果蝇模型没有保护作用;辅酶Q10对两种模型均有保护作用.因此,帕金森病的果蝇模型能够反映药物分子的特异性作用,为筛选新的帕金森病治疗药物提供了一条便捷的途径.     

Gamma节律：认知障碍疾病的潜在诊断靶点

神经精神类疾病是威胁人类健康的重大疾病,具有高患病率的特点,且患者通常伴随有认知障碍.长期以来,临床针对神经精神疾病的诊断主要是根据患者的临床表现,缺乏统一的客观标准,治疗手段也具有一定的难度且会产生副作用.因此开发高效客观的诊疗方式是神经精神疾病研究和临床实践的重难点.脑电图是反映脑功能变化的一种临床检查方式,其特征性节律的检测可作为大脑损伤的指标. Gamma节律(γ节律)作为与认知相关的一个重要神经节律,在大脑高级功能中扮演重要角色.众多研究发现神经精神类疾病的患者和动物模型伴随有γ节律的紊乱,这预示着基于认知核心脑区γ节律的神经检测与调控可能实现精准诊疗.本文综述了面向神经退行性疾病和精神类疾病开展的γ节律研究进展,通过梳理以往研究中γ节律在调节认知、学习记忆时的特征规律和相关分子基础,提出γ节律可能成为未来临床检测神经精神疾病无创高效的客观靶标,并在此基础上对未来的研究进行了展望.     

研究报告：果蝇习得性无助影响空间位置记忆

目的 习得性无助（learned helplessness）是指动物经历了不可逃避性刺激后而产生的无助状态。它对随后实验动物的运动能力、生理状态等多方面都会产生影响,也是人类抑郁症的有效动物模型之一。目前已在多种动物模型中建立了研究习得性无助神经机制的行为实验范式,包括黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）。之前的研究发现,经历过不可逃避高温惩罚的果蝇在活跃程度等方面有显著改变。然而,果蝇的习得性无助状态是否也影响学习认知能力,目前仍然未知。本文对果蝇空间位置学习能力是否受到习得性无助状态影响进行了研究。方法 此研究中,我们完善实验范式,分别检测果蝇在新范式中的空间位置学习行为和习得性无助行为,以及经过长时程随机刺激后果蝇空间位置学习能力的变化。结果 野生型果蝇可在此范式中展现空间位置学习能力与习得性无助状态,而经过长时程不可逃避刺激训练的果蝇,空间位置记忆有显著下降。结论 此研究完善了果蝇习得性无助行为实验范式,实验结果表明习得性无助对果蝇空间位置记忆存在影响。这将对进一步加深对动物习得性无助行为的理解,进而其发生机制研究起到推进作用。     

昆虫记忆的形成机制及生态适应性

介绍近十几年来利用蜜蜂Apis mellifera L.、果蝇Drosophila melanogaster Meigen和寄生蜂等昆虫对学习和记忆行为研究的成果。这些研究表明昆虫的记忆形成是多阶段的。从短时记忆向长时记忆的形成过程中,cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-bindingprotein,CREB)起重要的作用;而蘑菇体是学习、记忆形成的主要位点。已有的研究还表明昆虫记忆的动态是适应于不同物种的生态学需要。这些研究为探索昆虫和其它动物记忆的形成和生态适应性提供了理论基础。