TLR8-Mediated Metabolic Control of Human Treg Function: A Mechanistic Target for Cancer Immunotherapy

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Clinical Perspectives to Overcome Acquired Resistance to Anti–Programmed Death-1 and Anti–Programmed Death Ligand-1 Therapy in Non-Small Cell Lung Cancer

Immune checkpoint inhibitors have changed the paradigm of treatment options for non-small cell lung cancer (NSCLC). Monoclonal antibodies targeting programmed death-1 (PD-1) and programmed death ligand-1 (PD-L1) have gained wide attention for their application, which has been shown to result in prolonged survival. Nevertheless, only a limited subset of patients show partial or complete response to PD-1 therapy, and patients who show a response eventually develop resistance to immunotherapy. This article aims to provide an overview of the mechanisms of acquired resistance to anti–PD-1/PD-L1 therapy from the perspective of tumor cells and the surrounding microenvironment. In addition, we address the potential therapeutic targets and ongoing clinical trials, focusing mainly on NSCLC.     

细胞休眠在肿瘤耐药和复发中的作用

目前对于肿瘤的药物治疗已经取得了一定的进展,然而,治疗后残存肿瘤细胞的复发仍然是导致肿瘤治疗失败的主要原因．肿瘤细胞休眠在肿瘤复发及耐药中发挥着重要的作用．近年来,研究发现上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的肿瘤细胞,肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)以及循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)都显示出细胞周期阻滞的状态．因此,对于休眠阶段肿瘤细胞的研究将可能促进肿瘤的治疗及预防肿瘤的复发．本文总结了药物治疗诱导肿瘤细胞发生休眠的具体过程,同时认为休眠是肿瘤细胞面对药物治疗所采取的主动防御措施,而非被动逃避过程．探究药物诱导性肿瘤细胞的休眠机制对于靶向休眠肿瘤细胞治疗及提高临床治疗效果都具有非常重要的意义．     

非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)为最常见的肺癌病理类型,约占肺癌总数的 85%。大多数肺癌患者在确诊时已属晚期,失去手术机会, 保守治疗成为其重要治疗手段,但晚期肺癌患者的预后仍不理想。近年来,分子靶向治疗在肿瘤治疗领域取得重要进展,亦有研究显示 其在 NSCLC 的临床实践中发挥显著疗效。除表皮生长因子受体(EGFR)和间变淋巴瘤激酶(ALK)等主要基因突变之外,血管内皮生 长因子(VEGF)、ROS1、c-MET、RET、K-RAS、BRAF 也是目前 NSCLC 分子靶向治疗的相关靶点。综述 NSCLC 分子靶向药物治疗 的研究进展,旨在为该疾病的治疗提供参考。     

Generation of Tumor Antigen-Specific iPSC-Derived Thymic Emigrants Using a 3D Thymic Culture System

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Immune Cell Types and Secreted Factors Contributing to Inflammation-to-Cancer Transition and Immune Therapy Response

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阿帕替尼联合多西他赛对多线治疗晚期非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物、免疫功能及生活质量的影响

目的:分析阿帕替尼联合多西他赛用于多线治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床效果.方法:选择我院2017年1月到2019年8月共86例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象,按照随机抽签法分为对照组、观察组各43例,地塞米松预处理后,对照组仅应用多西他赛治疗,观察组联合应用阿帕替尼与多西他赛治疗,3周为1个治疗周期,均治疗4个周期.比...     

靶向治疗联合介入治疗对晚期非小细胞肺癌疗效及远期复发率的影响

摘要 目的：探讨靶向治疗联合介入治疗对晚期非小细胞肺癌疗效及远期复发率的影响。方法：选取我院2017年1月到2019年12月收治的220例晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象进行回顾性分析,依照患者选择的不同治疗方式进行分组,将选择单纯PP方案化疗的110例患者分为对照组,将选择在PP方案化疗基础上增加靶向治疗联合¹²⁵I放射性粒子植入介入治疗的110例患者分为观察组,对比两组患者生存情况,治疗前与治疗3个月后血管生成因子与肿瘤标志物水平,1年、2年、3年复发率情况以及不良反应情况。结果：观察组中位PFS为11.26（2.38~24.13）,对照组中位PFS为9.25（2.24~17.22）,观察组高于对照组,差异具有统计学意义（x²=4.536,P=0.041）。观察组中位OS为21.23（4.84~62.73）,对照组中位OS为16.52（5.27~50.27）,观察组高于对照组（x²=5.262,P=0.022）;两组患者治疗前碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）血管生成因子,人细胞角蛋白21-1片段（Cyfra21-1）、糖类抗原125（CA125）肿瘤标志物水平对比无明显差异（P＞0.05）,治疗后两组患者bFGF、VEGF血管生成因子,CA125、Cyfra21-1肿瘤标志物水平均降低,且观察组低于对照组（P＜0.05）;观察组患者治疗后远期总复发率明显低于对照组（P＜0.05）;两组患者0~Ⅱ和Ⅲ~Ⅳ不良反应情况对比无明显差异（P＞0.05）。结论：对晚期非小细胞肺癌患者在常规化疗基础上增加靶向治疗联合125I放射性粒子植入介入治疗能够提升患者生存期和无进展生存期,同时能够改善患者机体炎症标志物水平,降低远期复发率,安全性较高,值得临床推广。     

Tissue-resident memory and circulating T cells are early responders to pre-surgical cancer immunotherapy

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Rocaglamide enhances NK cell-mediated killing of non-small cell lung cancer cells by inhibiting autophagy

Targeting macroautophagy/autophagy is a novel strategy in cancer immunotherapy. In the present study, we showed that the natural product rocaglamide (RocA) enhanced natural killer (NK) cell-mediated lysis of non-small cell lung cancer (NSCLC) cells in vitro and tumor regression in vivo. Moreover, this effect was not related to the NK cell recognition of target cells or expressions of death receptors. Instead, RocA inhibited autophagy and restored the level of NK cell-derived GZMB (granzyme B) in NSCLC cells, therefore increasing their susceptibility to NK cell-mediated killing. In addition, we further identified that the target of RocA was ULK1 (unc-51 like autophagy activating kinase 1) that is required for autophagy initiation. Using firefly luciferase containing the 5´ untranslated region of ULK1, we found that RocA inhibited the protein translation of ULK1 in a sequence-specific manner. Taken together, RocA could block autophagic immune resistance to NK cell-mediated killing, and our data suggested that RocA was a promising therapeutic candidate in NK cell-based cancer immunotherapy.     

血清肿瘤标志物检测对晚期非小细胞肺癌靶向治疗的预后分析

目的：探究检测血清肿瘤标志物对预测晚期非小细胞肺癌靶向治疗预后的影响。方法：选取2010年4月至2012年12我院收治的晚期非小细胞肺癌患者70例,均予以吉非替尼进行治疗,检测治疗前及治疗后2个月肿瘤标志物癌胚抗原CEA、角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21—1）、癌抗原125（CA125）的表达水平,观察其表达水平与患者疗效之间的关系。结果：治疗后,患者完全缓解1例,部分缓解37例,疾病稳定19例,疾病进展13例,有效率为54．3％。治疗后,治疗有效的患者CEA、CA125明显比治疗前降低,结果具有统计学意义（P〈0．05）;而疾病稳定、疾病进展的患者治疗后CEA、CA125与治疗前比却无明显差异（P〉0．05）。治疗有效与疾病稳定的患者治疗后CYFRA21．1有明显降低,但与治疗前比却无明显差异（P〉0．05）;而疾病进展患者的CYFRA21—1却明显升高,与治疗前比有显著差异（P〈0．05）。而治疗前,治疗有效的患者血清中CEA、CA125比疾病稳定、疾病进展的患者明显较高,结果具有统计学意义（P〈0．05）;疾病稳定患者的CEA、CA125与疾病进展患者的相比,治疗有效的患者CYFRA21-1与疾病稳定、疾病进展的相比,结果均不具有统计学意义（P〉0．05）。结论：治疗前CEA、CA125浓度较高则治疗效果不错．治疗后效果较好则CEA、CA125浓度较低,效果不好则CYFRA21-1浓度较高。利用血清肿瘤标志物可显著反映肿瘤靶向药物治疗的预后情况,为临床判断其治疗效果提供依据。     

Renal Cell Carcinoma-Infiltrating CD3low Vγ9Vδ1 T Cells Represent Potentially Novel Anti-Tumor Immune Players

Due to the highly immunogenic nature of renal cell carcinoma (RCC), the tumor microenvironment (TME) is enriched with various innate and adaptive immune subsets. In particular, gamma-delta (γδ) T cells can act as potent attractive mediators of adoptive cell transfer immunotherapy because of their unique properties such as non-reliance on major histocompatibility complex expression, their ability to infiltrate human tumors and recognize tumor antigens, relative insensitivity to immune checkpoint molecules, and broad tumor cytotoxicity. Therefore, it is now critical to better characterize human γδ T-cell subsets and their mechanisms in RCCs, especially the stage of differentiation. In this study, we aimed to identify γδ T cells that might have adaptive responses against RCC progression. We characterized γδ T cells in peripheral blood and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in freshly resected tumor specimens from 20 RCC patients. Furthermore, we performed a gene set enrichment analysis on RNA-sequencing data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) derived from normal kidneys and RCC tumors to ascertain the association between γδ T-cell infiltration and anti-cancer immune activity. Notably, RCC-infiltrating CD3^low Vγ9Vδ1 T cells with a terminally differentiated effector memory phenotype with up-regulated activation/exhaustion molecules were newly detected as predominant TILs, and the cytotoxic activity of these cells against RCC was confirmed in vitro. In an additional analysis of the TCGA RCC dataset, γδ T-cell enrichment scores correlated strongly with those for CTLs, Th1 cells, “exhausted” T cells, and M1 macrophages, suggesting active involvement of γδ T cells in anti-tumor rather than pro-tumor activity, and Vδ1 cells were more abundant than Vδ2 or Vδ3 cells in RCC tumor samples. Thus, we posit that Vγ9Vδ1 T cells may represent an excellent candidate for adoptive immunotherapy in RCC patients with a high risk of relapse after surgery.     

miR-126增加非小细胞肺癌细胞A549对顺铂的敏感性

miR-126在多种恶性肿瘤中存在表达下调并显示抑癌基因的功能,然而其在肿瘤敏感性中的作用仍不明确.为了探讨miR-126在非小细胞肺癌细胞A549对顺式铂氨(cis-diammine dichloroplatoum, cisplatin, CDDP)敏感性中的作用及可能机制,本研究用MTS法检测非小细胞肺癌细胞A549及其衍生的CDDP耐受细胞A549/DDP对CDDP的敏感性.结果表明,A549/DDP细胞对CDDP的耐受性是A549细胞的4.05倍(P=0.0078)|用qRT-PCR检测发现,相比于A549细胞,A549/DDP细胞中miR-126的表达下调了8.45倍(P=0.0063),而survivin和Bcl-2的表达明显上调|通过MTS、qRT-PCR及Western印迹实验发现,miR-126 mimics使A549/DDP细胞中miR-126的表达上调了12.63倍(P=0.0013),并明显增加A549/DDP细胞对CDDP的敏感性及下调survivin和Bcl-2的表达;相反,miR-126 inhibitor能明显增加A549细胞对CDDP的耐受性及增加survivin和Bcl-2的表达.本研究结果提示,miR-126在非小细胞肺癌CDDP耐受细胞中的表达下调,上调miR-126的表达能增加耐药细胞对CDDP的敏感性. miR-126是逆转肺癌CDDP耐受的可能潜在靶标.     

三维适形放疗与调强放疗对晚期非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物及剂量学参数比较研究

目的:对比晚期非小细胞肺癌患者经三维适形放疗(3D-CRT)与调强放疗(IMRT)后,其血清肿瘤标志物及剂量学参数的变化。方法:选择2015年1月-2016年12月期间我院收治的非小细胞肺癌患者120例,根据放疗方案将其分为IMRT组60例与3D-CRT组60例。比较两组临床疗效、药物毒副反应、1年内的生存率、放射剂量参数,以及治疗前与治疗后血清肿瘤标志物的变化。结果:IMRT组治疗的总有效率与3D-CRT组对比差异无统计学意义(P0.05)。IMRT组血小板减少、Ⅲ度放射性食管炎、Ⅲ度消化道反应、Ⅲ度放射性肺炎、Ⅲ度白细胞减少的发生率均低于3D-CRT组(P0.05)。IMRT组1年内的生存率90.00%,高于3D-CRT组的75.00%(P0.05)。IMRT组CI值与HI值均高于3D-CRT组(P0.05),IMRT组与3D-CRT组平均剂量对比差异无统计学意义(P0.05)。治疗后两组鳞状细胞癌抗原(SCC)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)与肿瘤特异性生长因子(TSGF)水平均显著降低,且IMRT组低于3D-CRT组(P0.05)。结论:IMRT与3D-CRT对于晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效相当,但IMRT药物毒副反应少、放射剂量低,可能通过控制肿瘤来降低肿瘤标志物水平。     

Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity

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人参多糖注射液联合TP方案对晚期非小细胞肺癌患者Th1/Th2免疫平衡和血清肿瘤标志物的影响

摘要 目的：探讨人参多糖注射液联合多西他赛和顺铂（TP方案）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及对患者辅助性T细胞（Th）1/Th2免疫平衡和血清肿瘤标志物的影响。方法：选取我院2019年3月~2021年2月收治的80例晚期NSCLC患者。按随机数字表法分为对照组（TP方案治疗,40例）和观察组（人参多糖注射液联合TP方案治疗,40例）。对比两组疗效、血清肿瘤标志物、Th1/Th2免疫平衡指标、生存质量和不良反应发生率。结果：观察组的客观缓解率、疾病控制率分别为55.00%、85.00%,分别高于对照组的32.50%、57.50%,差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗4个疗程后肺癌患者生存质量量表（FACT-L）各领域评分均较治疗前升高,且观察组高于对照组（P<0.05）。两组治疗4个疗程后血清肿瘤标志物糖类抗原19-9（CA19-9）、细胞角蛋-19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平下降,且观察组低于对照组（P<0.05）。两组治疗4个疗程后血清γ-干扰素（INF-γ）、白介素-2（IL-2）水平升高,且观察组高于对照组（P<0.05）。两组治疗4个疗程后血清白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）水平降低,且观察组低于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生率对比无统计学差异（P>0.05）。结论：晚期NSCLC在TP化疗基础上结合人参多糖注射液治疗,可更好的降低血清肿瘤标志物水平,控制疾病进展,同时还可调节Th1/Th2免疫平衡,促进患者生存质量改善。     

槐耳颗粒联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及对Th1/Th2免疫平衡和血清肿瘤标志物的影响

摘要 目的：观察晚期非小细胞肺癌（NSCLC）采用吉西他滨+顺铂（GP方案）联合槐耳颗粒治疗的疗效及对Th1/Th2免疫平衡和血清肿瘤标志物的影响。方法：选取2020年01月~2022年02月期间来成都市第六人民医院接受治疗的晚期NSCLC患者80例。采用双色球法将患者分为对照组（40例,GP方案治疗）和研究组（40例,槐耳颗粒联合GP方案治疗）。对比两组临床疗效、血清肿瘤标志物[糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段21-1（CYFRA21-1）]、Th1/Th2免疫平衡和不良反应。结果：研究组客观缓解率、疾病控制率高于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生率组间对比无差异（P>0.05）。研究组治疗后卡式评分（KPS）、Th1、Th1/Th2高于对照组（P<0.05）,Th2低于对照组（P<0.05）。治疗后研究组血清CA125、CYFRA21-1、CEA水平较对照组低（P<0.05）。结论：槐耳颗粒联合GP方案治疗晚期NSCLC,可有效降低血清CA125、CEA、CYFRA21-1水平,改善Th1/Th2免疫平衡,安全可靠。     

Metabolic flexibility determines human NK cell functional fate in the tumor microenvironment

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帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的疗效及对肿瘤标志物和细胞免疫功能的影响

摘要 目的：探讨卡铂和培美曲塞联合帕博利珠单抗治疗对晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）细胞免疫功能和肿瘤标志物的影响。方法：选取2018年10月~2021年2月期间徐州医科大学附属医院收治的78例晚期非鳞状NSCLC患者,按照随机数字表法分为对照组（n=39,接受培美曲塞联合卡铂治疗）和联合组（n=39,在对照组的基础上接受帕博利珠单抗治疗）。对比两组疗效、肿瘤标志物水平、细胞免疫功能指标、不良反应发生情况。结果：联合组的客观缓解率、疾病控制率均高于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生率对比无差异（P>0.05）。治疗后,两组癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）水平下降,且联合组低于对照组（P<0.05）。治疗后,两组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺下降,但联合组高于对照组（P<0.05）;治疗后,两组CD8⁺升高,但联合组低于对照组（P<0.05）。结论：帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗晚期非鳞状NSCLC,可有效控制疾病进展,改善患者免疫功能,降低CEA、CYFRA21-1、CA125水平。     

Molecular,metabolic, and functional CD4 T cell paralysis in the lymph node impedes tumor control

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