内脏脂肪组织中免疫细胞与炎症的关系

长期以来,人们对免疫系统有了一定的认识和研究。无论在病理状态还是非病理状态,免疫系统都会监视和作用被称之为"免疫代谢"。大量的事实显示,肥胖及相关疾病,均能激活先天性免疫系统和获得性免疫系统。肥胖相关的慢性炎症,是内脏脂肪发生胰岛素抵抗的始动因素。脂肪因子和天然免疫淋巴细胞,尤其是巨噬细胞调节脂肪炎症和葡萄糖稳态。本综述就脂肪组织中的免疫细胞类型及对炎症和胰岛素抵抗的调节过程进行讨论。     

抵抗素的研究进展

抵抗素（resistin）是近年来发现的一个新脂肪细胞因子,最初在动物实验被用于联系肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病。但随着进一步在人类实验的研究中发现,抵抗素能调节炎症反应而非胰岛素敏感性,研究发现抵抗素能促进炎症发生,炎症因子也能调节抵抗素的表达。动脉硬化是一种慢性亚临床性炎症,大量的体外研究提示抵抗素有可能作为一种促炎因子,通过激活内皮功能,诱导平滑肌增殖迁移,促巨噬细胞的脂质沉积,导致脂质代谢紊乱等途径,促进动脉粥样硬化的发生与发展。     

抵抗素的研究进展

抵抗素(resistin)是近年来发现的一个新脂肪细胞因子,最初在动物实验被用于联系肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病.但随着进一步在人类实验的研究中发现,抵抗素能调节炎症反应而非胰岛素敏感性,研究发现抵抗素能促进炎症发生,炎症因子也能调节抵抗素的表达.动脉硬化是一种慢性亚临床性炎症,大量的体外研究提示抵抗素有可能作为一种促炎因子,通过激活内皮功能,诱导平滑肌增殖迁移,促巨噬细胞的脂质沉积,导致脂质代谢紊乱等途径,促进动脉粥样硬化的发生与发展.     

半乳糖苷凝集素Galectin3直接诱发胰岛素抵抗

肥胖时,巨噬细胞和其他免疫细胞在胰岛素靶组织大量聚集,分泌一系列促炎症细胞因子[包括TNFα(tumor necrosis factorα)和IL1β(interleukine 1β)],导致慢性炎症状态。研究表明,由CD11c阳性巨噬细胞引起慢性炎症诱发胰岛素抵抗。然而,通过抑制TNFα或IL1β等方法来改善胰岛素抵抗的临床研究并不成功。该课题组之前的研究发现,将肥胖小鼠由高脂饮食更换到正常饮食后,脂肪组织中CD11c阳性巨噬细胞所表达的半乳糖苷凝集素3(Galectin3,Gal3)水平大幅降低。同时,在这些更换饮食的小鼠中,尽管脂肪组织CD11c阳性巨噬细胞数目相比高脂饮食喂养时并没有变化,但炎症和胰岛素抵抗却得到了明显改善。因此,该课题组提出,Gal3是介导炎症致胰岛素抵抗的关键分子。Gal3是一种主要由巨噬细胞分泌的凝集素,其水平在肥胖病人和肥胖小鼠中都显著增加。在胰岛素敏感性正常小鼠上,给予Gal3可导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受,通过基因敲除或药物抑制Gal3则可在肥胖小鼠上改善胰岛素抵抗。体外实验表明,Gal3可直接增加巨噬细胞的化学趋化性,减少肌肉细胞和3T3-L1脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取,并可在原代肝细胞中阻碍胰岛素对肝糖输出的抑制作用。更重要的是,该课题组发现,Gal3可与胰岛素受体结合并抑制其下游信号传导。这些发现阐明了Gal3在胰岛素三大作用靶细胞中的新作用,Gal3为连接炎症和胰岛素敏感性减低的关键分子,抑制Gal3有望成为胰岛素抵抗和糖尿病的新治疗手段。     

肥胖诱发胰岛素抵抗的炎性机制

肥胖可诱发一系列慢性代谢性疾病,如2型糖尿病、血脂障碍、高血压和非酒精性脂肪肝等.这些疾病构成了当今世界人类健康的极大威胁.胰岛素抵抗是这些疾病的共有特征.胰岛素抵抗的发生与慢性低度系统炎性密切相关,涉及多条炎性信号通路的激活和胰岛素信号转导的缺陷.本文综述了肥胖、炎性与胰岛素抵抗之间的本质联系,以及肥胖诱发胰岛素抵抗的炎性机制,以期为肥胖相关疾病的防治提供重要参考.     

蛋白质组学在胰岛素抵抗研究中的应用

胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）即指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后所产生的生物效应低于正常。表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱．是肥胖、高血压、糖尿病及动脉粥样硬化等多种疾病的共同危险因素和基础。蛋白质组学技术的不断发展和完善,为真正了解胰岛素抵抗发生发展规律提供了可能,该文介绍蛋白质组学在胰岛素抵抗发生机制、标志物的寻找及治疗胰岛素抵抗新药开发中的应用．     

脂肪组织氧化应激与运动干预

脂肪组织在调控代谢稳态和运动适应中扮演着重要的角色。肥胖引起的脂肪组织氧化应激是2型糖尿病与代谢综合征等的重要病理特征,是促进脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的重要机制。氧化应激可以引起脂肪细胞趋化因子表达,募集炎症细胞浸润脂肪组织,炎症细胞分泌大量的炎症因子,并促进了局部和系统的胰岛素抵抗与慢性炎症。运动对肥胖相关的慢性代谢病的有效干预与运动的抗氧化效应相关。本文总结了氧化应激在脂肪组织炎症和胰岛素抵抗中的作用,以及运动对脂肪组织氧化应激的调控。     

胰岛素信号通路、炎症信号通路与泛素-蛋白酶体系统的交互作用

胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病的主要表征。胰岛素信号通路根据是否需要胰岛素受体底物（insulin receptor substrate, IRS）介导可分为IRS介导和非IRS介导的信号通路,其中以IRS介导的信号通路为主。肥胖可增强炎性细胞因子表达并活化IKKβ/NF κB和JNK等炎症信号通路,抑制IRS酪氨酸磷酸化,从而阻止胰岛素的信号转导,降低胰岛素的敏感性,表现为胰岛素抵抗。泛素 蛋白酶体系统作为机体蛋白降解的主要途径,与胰岛素和炎症信号通路联系密切,一方面胰岛素信号通路的阻断可活化泛素依赖的蛋白降解,另一方面,泛素依赖的蛋白降解系统也可直接降解胰岛素和炎症信号通路的关键蛋白,影响胰岛素的作用。本文拟综述肥胖时,胰岛素信号通路、炎症相关信号通路和泛素 蛋白酶体系统之间的交互作用,在分子水平上探讨胰岛素抵抗的发生机制。     

代谢性炎症在代谢综合征中的作用

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是由代谢紊乱引发的一系列病理状况,如肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝病等.研究表明,代谢性炎症与胰岛素抵抗有着密切而复杂的联系,在MS的发生与发展中起到重要的作用.针对代谢性炎症信号通路进行研究,可为代谢性疾病的防治提供新思路.该文综述了代谢性炎症...     

肥胖与慢性炎症

肥胖及其相关的代谢类疾病严重影响人类的健康,而肥胖诱导的慢性炎症是胰岛素抵抗和代谢综合症发病的关键因素.脂肪组织慢性炎症发生的机制及其与代谢综合症的关系已经成为全球瞩目的研究热点.慢性炎症的特征主要包括脂肪组织中促炎细胞因子表达量增加,抗炎细胞因子表达量降低以及大量巨噬细胞浸润.鉴于肥胖及其相关代谢综合症对人类健康的巨大危害,现对慢性炎症的发生机制,肥胖和慢性炎症之间的关系,脂肪组织炎症中巨噬细胞浸润以及和信号传导通路进行综述.     

胰岛素抵抗中细胞因子的作用因素分析

在Ⅱ型糖尿病中,胰岛素抵抗中的细胞因子具有十分重要的影响。众多研究成果表明,胰岛素抵抗是系统的慢性炎症反应。从胰岛素抵抗中细胞因子产生的影响作用及因素分析,为相关研究提供参考。     

炎症-内质网应激-肠道菌群在胰岛素抵抗发病中的作用

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是肥胖导致的代谢综合征的典型表现,因其作用器官广泛和作用机制复杂成为糖尿病等代谢性疾病治疗中的一大难题。胰岛素抵抗涉及多个代谢器官、多种细胞因子和多条信号转导通路的交互作用,呈现出极其复杂的作用网络。目前认为,炎症、内质网应激和肠道菌群失调是引起胰岛素抵抗的最主要的三大机制。本文将综述胰岛素抵抗的三大病理机制,并探讨三者之间的关联性。     

NLRP3炎症小体与2型糖尿病的研究进展

NLRP3炎症小体作为固有免疫系统的重要组成部分,在2型糖尿病的发病过程中起着重要作用,而白细胞介素1β(IL-1β)是介导其发挥作用的关键因子。核糖体蛋白质合成、嘌呤受体P2X7、活性氧敏感的硫氧还原蛋白相互作用蛋白(TXNIP)与NLRP3炎症小体激活密切相关。肥胖时胰岛素作用的靶组织中NLRP3、IL-1β表达均增高,其介导的炎症反应在胰岛β细胞功能障碍、凋亡以及胰岛素抵抗发生过程中起关键作用。NLRP3炎症小体被多种途径激活,从而上调胰岛和脂肪组织中IL-1β的表达,促进胰岛β细胞凋亡及胰岛素抵抗的发生发展,导致糖尿病的产生。     

巨噬细胞炎症状态与过氧化物酶体增殖的相关性研究

肥胖引起巨噬细胞浸润机体组织,诱发慢性低度炎症反应,是形成胰岛素抵抗的重要诱因。因此研究影响巨噬细胞炎症状态的因素,有助于深入了解胰岛素抵抗的形成机理。该文通过免疫荧光、Real-time PCR等技术,研究巨噬细胞炎症状态与胞内过氧化物酶体数量之间的关系。结果表明,当巨噬细胞极化为炎症状态的M1型,胞内过氧化物酶体数量变化不显著;当巨噬细胞极化为抗炎状态的M2型,胞内过氧化物酶体数量显著升高。当饱和脂肪酸诱导巨噬细胞极化为炎症状态的类M1型,胞内过氧化物酶体数量变化不显著;当不饱和脂肪酸诱导的抗炎症状态的类M2型,胞内过氧化物酶体数量显著升高。此外,使用过氧化物酶体增殖缺陷型(Pex3~(–/–))巨噬细胞重复上述实验,也可以极化为M2/类M2型,呈现抗炎状态,但胞内过氧化物酶体数量无显著变化。综上所述,该研究发现巨噬细胞M2/类M2型极化能够诱导胞内过氧化物酶体增殖,但过氧化物酶体增殖不是M2/类M2型极化的必要条件。     

Toll样受体2与巨噬细胞极化在胰岛素抵抗中的作用

胰岛素由胰岛β细胞分泌,经胰岛素信号通路发挥作用。当机体肥胖或其他原因导致胰岛素信号通路受阻时,引起体内胰岛素抵抗(insulin resistance, IR),胰岛素抵抗与低度炎症关系密切。促炎因子,例如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等可抑制胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)酪氨酸磷酸化,发生丝氨酸磷酸化,导致胰岛素受体细胞或靶器官对葡萄糖的摄取和利用下降。Toll样受体2(Toll-like receptor 2, TLR2)是一种重要的模式识别受体,可与TLR1或TLR6结合形成二聚体,与炎症和胰岛素信号通路关系密切,TLR2通过髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖途径激活核因子-κB(nuclear factor, NF-κB)和激活蛋白1(activator protein 1, AP-1),上调促炎基因的转录。巨噬细胞是天然免疫系统中重要一员,可参于体内促炎因子和抗炎因子的调节。TLR2于巨噬细胞表面表达。在脂肪酸(fatty acids)的诱导下,TLR2通过上调促炎基因使巨噬细胞向M1表型极化,M1表型巨噬细胞分泌促炎因子,下调胰岛素靶器官对胰岛素的敏感性。本文拟对TLR2基因和巨噬细胞极化对胰岛素抵抗的影响,以及三者的相关性做一简要综述,从分子水平探讨胰岛素抵抗的发生机制,为胰岛素抵抗的相关研究提供理论参考。     

KLF家族在胰岛素抵抗中的研究进展

胰岛素抵抗是以胰岛素生物学效应下降为特点的全身代谢性疾病,发病机制复杂,目前主要认为与脂质超载和炎症有关。Krüppel样转录因子(Krüppel-like factors, KLFs)是Cys2/His2锌指结构DNA结合蛋白的一个亚家族,参与调节心血管、内分泌、造血、免疫等系统的等多个生理过程。本文重点介绍了近年来KLF家族在肥胖、炎症和糖尿病发生发展过程中的最新研究进展,为深入了解KLF家族在胰岛素抵抗发病机制中的作用以及寻找药物治疗靶点提供参考。     

抵抗素与胰岛素抵抗

抵抗素是最近发现的一种主要由脂肪细胞分泌的激素,因有对抗胰岛素的作用而得名。它在肥胖和胰岛素抵抗时表达明显增加,所以,有学者认为抵抗素是联系肥胖和胰岛素抵抗的中介。但也有实验结果不支持这些观点。抵抗素的表达受胰岛素增敏剂、营养状态及抵抗素拮抗剂等调节。     

2型糖尿病内脏脂肪含量与胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的关系研究

目的:研究2型糖尿病患者内脏脂肪含量与胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的关系。方法:对65例初诊2型糖尿病患者采用256 CT平脐经L4、5水平进行扫描并测量皮下及内脏脂肪含量,并以BMI不同进行分组,即体重正常组、超重组、肥胖组。采用稳态模式评估法(HOMA)计算胰岛素抵抗指数、胰岛B细胞分泌功能,测量入组患者的相关人体指标、空腹血生化检查指标。结果:超体重组、肥胖组患者腰围、体重指数(body mass index, BMI)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、空腹血糖,(fasting blood-glucose, FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)INS、稳态模型胰岛素抵抗指数(Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance, HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(Homeostasis model assessment-β,HOMA-β)指标肥胖组、超重组均明显高于正常体重组(P0.05),超体重组、肥胖组内脏脂肪含量、内脏脂肪面积、皮下脂肪含量、脂肪总含量、脂肪百分比,超重组、肥胖组均明显高于正常体重组(P0.05),且肥胖组各项指标明显高于超重组(P0.05)。多元回归分析显示腹部脂肪总含量、内脏脂肪含量、皮下脂肪含量、内脏脂肪面积、BMI与胰岛素抵抗呈正相关,而其中内脏脂肪含量及面积关系最密切。结论:内脏脂肪含量是2型糖尿病胰岛素抵抗及B细胞功能变化的独立影响因素。     

氧化应激与2型糖尿病

胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因。高血糖、高血脂导致在代谢过程中,线粒体产生大量活性氧,其可损坏线粒体功能,引起氧化应激反应。氧化应激可以激活细胞内的一系列应激信号通路,如JNK／SAPK、p38MAPK、IKKβ／NF-kβ和氨基己醣通路等。这些应激通路的激活可以产生以下结果：（1）阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;（2）降低胰岛素基因表达水平;（3）抑制胰岛素分泌;（4）促进β细胞凋亡等。本文主要针对活性氧的产生、氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机理。     

新发现:脂肪“燃烧”的开关——IRE1α蛋白

<正>在肥胖者的脂肪组织中,免疫细胞的激活和浸润引起的慢性炎症在胰岛素抵抗的产生和2型糖尿病的发展中有着重要作用。脂肪巨噬细胞(ATMs)是调节脂肪组织代谢性炎症的主要效应细胞,分两种表型:M1和M2。ATM M1可分泌炎症因子,促进炎症的发展,诱导胰岛素抵抗和2型糖尿病;ATM M2则可抑制炎症,同时活化棕色脂肪以及启动白色脂肪棕色化和米色化,促进脂肪产热。