病原DNA识别及其诱导天然免疫调节机制研究进展

机体天然免疫系统拥有一系列可以探测和抵制微生物侵袭的机制.目前,关于病原RNA的细胞内识别机制有了较为深入的研究和相关报道,但细胞内病原DNA的识别和相应的天然免疫应答机制仍未完全被揭示.阐明上述机制有助于了解和治疗一系列微生物感染相关的疾病,包括病毒和细菌感染类疾病、病毒相关的肿瘤、自身免疫性疾病等.近年来,细胞内多个充当"DNA传感器"的分子和干扰素调节分子被认为在细胞质DNA诱导宿主天然免疫反应过程中起着关键性调节作用.综述了对细胞内病原DNA的主要识别分子、信号通路以及相关的天然免疫调控机制.     

模式识别受体介导的病原免疫逃逸

天然免疫通过细胞模式识别受体识别病原相关分子模式来清除感染。但是,在长期的进化过程中,许多病原体已经形成了自身的保护机制,从而逃逸天然免疫的杀伤。综述了模式识别受体介导的病原体的主要逃逸机制,以期为疾病的控制和预防提供新认识。     

嗜神经性病毒感染与天然免疫受体

天然免疫系统作为机体的第一道防线,会采取多种措施应对病毒对神经系统的感染。天然免疫细胞有多种识别病原体相关分子模式的途径,这种识别的结果一般是Ⅰ型干扰素、炎症因子、趋化因子的产生。这种结果一般会减缓病毒感染的过程并降低感染对机体的负面效应,但有时天然免疫的信号通路会被病毒利用,导致侵染的加剧。Ⅰ型干扰素对干扰素刺激基因的激活会导致显著的抗病毒效应。天然免疫受体和产物在神经系统和非神经系统中存在差异性表达和效应。对于不可再生的神经细胞,免疫系统一般用温和的效应对抗病毒感染。     

重组腺相关病毒载体诱导的天然免疫反应及机制

重组腺相关病毒(rAAV)已成为基因治疗领域应用最广泛的载体之一。临床前研究显示其具有很高的安全性,但人体免疫毒性仍是制约其临床疗效的关键,因此有关rAAV免疫机制的研究成为近期热点。尽管天然免疫在获得性免疫反应中发挥重要作用,但与rAAV有关的天然免疫研究过去一直未被重视。直到最近,才确认有至少3种人体细胞(树突状细胞、巨噬细胞和内皮细胞)参与了rAAV的天然免疫,作用机制为可识别载体基因组的TLR9或病毒衣壳TLR2所介导,NF-κB或干扰素调节因子(IRFs)信号通路被激活,导致各种炎性因子及I型干扰素的大量表达。自身互补型rAAV诱导的TLR9依赖性天然免疫较单链rAAV更为强烈。本文重点对近期发现的激活天然免疫反应的宿主与rAAV的相互作用、涉及的信号通路、天然免疫对获得性免疫以及转基因表达的影响进行综述。     

内源性抗生素肽──天然免疫的重要介质

天然免疫在发生学上是古老的抗感染防御系统。由于对以克隆选择为基础的获得性免疫研究的长足进展,人们把主要注意力集中在获得性免疫上,以致忽略了天然免疫的重要性,甚至常常把天然免疫系统看成是一个"废弃"的器官,天然免疫的研究似乎已不再叫做"免疫学"。新近对天然免疫分子机制研究的进展以及天然免疫与获得性免疫反应之间重要功能联系的发现,上述传统观念受到挑战［１－４］。在分子水平上认识天然免疫机制,可能为一些重要感染性疾病的防治开辟新路。内源性抗生素肽是近１０年来在天然免疫分子机制研究方面所获得的重要进展之一［…     

细菌病原体突破天然免疫系统的策略

近10年来,天然免疫和病原微生物两个相关领域研究取得了巨大进展。面对功能完备的天然免疫系统,一些病原微生物感染宿主的机制逐步进化了,并且病原体通过此进化避免被识别,促进或避免炎症的产生。事实证明,病原体不仅能在天然免疫反应中幸存,而且还能利用天然免疫反应来提高它的致病性。     

天然免疫系统新成员Akirin的研究进展

天然免疫系统是多细胞动物抵御细菌感染的第一道防线。Akirin是新近发现于果蝇中的天然免疫系统新成员,它在果蝇免疫缺陷(Imd)通路中发挥重要作用。Akirin同源基因广泛存在于从低等多细胞生物到高等脊椎动物中,进化上高度保守。已有的研究表明:Akirin在果蝇Imd通路和脊椎动物TLR通路下游,与NF-κB家族转录因子形成复合物,参与调控免疫相关靶基因的转录,是天然免疫调控机制中不可或缺的转录因子,其过表达或缺失直接影响动物对细菌的防御能力。近年来,Akirin在相关信号通路中的功能研究取得重大进展。该文对Akirin的结构、参与天然免疫的分子调控机制以及基因进化等方面进行综述。     

真菌感染中天然免疫若干相关因子的研究

天然免疫应答是机体防御感染性疾病的第一道防线.在过去的几十年中,天然免疫一度被认为只是免疫系统应答外界刺激的一种低等形式,但随着研究的深入,天然免疫系统的重要性逐渐为越来越多的人所接受.真菌感染中天然免疫方面的研究近年来开展较多,以下介绍几种目前研究较多的与真菌感染天然免疫有关的因子.     

长链非编码RNA——抗病毒天然免疫应答的新兴调控因子

长链非编码RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs)是长度超过200nt的非编码RNA分子的总称。作为一类重要的基因调控因子,lncRNAs在表观遗传学、转录及转录后等多个水平调控靶基因的表达。近年来的研究表明,许多lncRNAs可被病毒或干扰素(interferon, IFN)诱导表达,并作为调控因子在IFN介导的抗病毒天然免疫应答中调节抗病毒相关基因的表达。本文重点阐述了lncRNAs在IFN介导的抗病毒天然免疫应答中的调控作用,尤其是对干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes, ISGs)转录的调控作用,并归纳了lncRNAs、IFN和ISGs形成的调控网络,以期为从事lncRNAs调控IFN介导的抗病毒天然免疫应答机制研究的相关科研人员提供参考。     

Toll样受体的研究进展

Toll样受体是近几年发现的天然免疫受体,它们不仅能特异性地识别病原微生物的结构成分,激活天然免疫,同时也为激活获得性免疫提供共刺激信号。Toll样受体是天然免疫与获得性免疫之间的连接点。     

肺表面活性物质相关蛋白A与肺部免疫防御研究进展

肺表面活性物质相关蛋白A（SP—A）是一种高度保守的亲水性糖蛋白,属于C-型凝素家族成员,相对分子质量为29～36kDa。SP—A是肺部重要的天然免疫防御分子,在肺的局部防御和天然免疫反应中起着十分重要的作用。它不仅可调节局部免疫和炎症反应、调理吞噬作用,还可凝集病原微生物、影响趋化作用及促进杀菌作用等。     

NOD1和NOD2：介导天然免疫的两种胞浆蛋白

NOD1和NOD2是新发现的一类参与天然免疫的胞浆蛋白质家族—核苷酸结合寡聚域样受体（the nucleotide bindingolig omerization domain-like receptor,NLRs）中的两个重要蛋白受体,它们通过识别外源病原菌的模式抗原分子而激活NF-κB等核转录因子,启动相关细胞因子的基因表达,释放炎性因子和抗菌肽等,其介导的信号通路在宿主抵御病原体感染的天然免疫中发挥着重要作用。     

猪流行性腹泻病毒与宿主抗病毒天然免疫抑制

猪流行性腹泻病毒(porcine epidemic diarrhea virus,PEDV)能引起猪腹泻等肠道疾病,属于α属冠状病毒,它的爆发给很多国家养猪业造成了严重的经济损失。2010年以来,PEDV感染在中国出现大规模爆发,一种突变型PEDV也于2013年在美国出现并迅速传播。 RNA病毒能够通过Toll样受体通路3（TLR3）和RIG-I样受体通路（RLR）诱导I型干扰素的产生。但以往的研究表明,PEDV感染能抑制I型干扰素的合成。近年来有关PEDV调节宿主天然免疫应答的研究取得了很大进展。PEDV主要通过编码作为干扰素拮抗剂的病毒蛋白以及隐藏病毒自身病原相关分子模式（PAMP）等两种方式逃逸宿主天然免疫应答。目前已报道,PEDV非结构蛋白1可通过降解CBP阻碍干扰素调节因子3(IRF-3)组装成增强子复合体;木瓜蛋白酶样蛋白酶可通过其去泛素化酶活性阻断天然免疫信号通路传递;3C样蛋白酶可通过剪切NEMO发挥干扰素拮抗剂活性;核衣壳蛋白通过结合TBK1抑制I型干扰素产生。PEDV也可通过合成加帽酶隐藏其病原相关分子dsRNA来避免激活天然免疫通路。PEDV抗病毒天然免疫机制阐明为研究PEDV感染免疫和致病机制提供了重要的理论依据,为研发抗PEDV新型疫苗和药物提供了基础。     

Toll样受体对病原真菌的天然免疫识别

天然免疫系统是宿主抵御病原入侵的第一道防线,在机体抗感染免疫中发挥重要作用。Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是天然免疫系统最重要的模式识别受体(pattern recognitionreceptors,PRRs)之一,通过识别病原真菌的病原相关分子模式(pathogen-associated molecularpatterns,PAMPs),招募特异接头蛋白,激活一系列信号级联反应,引发炎症因子、趋化因子等的释放和树突状细胞(dendritic cells,DCs)的成熟,发挥抗真菌感染作用。通过简要介绍宿主的TLRs及信号通路的研究进展,总结了目前TLRs对不同病原真菌PAMPs的天然免疫识别及信号通路研究现状,以期对进一步研究宿主天然免疫系统与病原真菌相互作用的分子机制提供参考。     

凝血相关分子在病毒感染方面的研究进展

从生物进化角度,天然免疫系统、凝血系统、获得性免疫系统依次产生,且三者存在千丝万缕的联系.以病毒为研究对象对凝血系统作为免疫系统的一个独立部分进行研究,分两部分:感染初期,通过对凝血系统的调控来加强天然免疫和获得性免疫的对话,以此"通畅气血""增强免疫力",清除体内病毒;感染末期合并细菌感染,对凝血系统进行快速干预,既调动该系统自身的免疫力,也疏通天然免疫和获得性免疫的交流通道,有效逆转DIC状态挽救生命,为此,首先要了解各凝血相关分子在抗病毒感染中的作用.本综述分别介绍了多种病毒侵入后,所导致机体凝血功能紊乱的特点,以及在感染过程中凝血相关分子与免疫关联性特征,即病毒毒力分子如何通过调节凝血相关分子的表达,来影响免疫细胞的功能.同时,病毒毒力因子导致免疫系统的改变,又是如何间接影响凝血相关反应.将为包括新型冠状病毒在内的所有病毒的防控提供新的思路.     

抗原非特异性T细胞对天然免疫炎性反应的调控

天然免疫是抵御微生物入侵的第一道防线,其稳态的建立与维持须受到精确调控。近期研究进展表明,传统意义上抗原特异性免疫细胞——T细胞,能够以抗原非特异的方式在天然免疫阶段调节炎性反应,并决定了机体对微生物的免疫应答稳态。因此,深入了解T细胞以及不同T细胞亚型对天然免疫炎性反应的调控机制,有助于绘制天然免疫新的调控网络,阐述炎性疾病的发病机制,并提供新的治疗策略。     

Toll样受体(TLRs)的信号转导与免疫调节

Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是进化中比较保守的一个受体家族,至少包括10个成员.TLRs能特异地识别病原相关的分子模式(PAMPs),不仅在激活天然免疫中发挥重要的作用,而且还调节获得性免疫,是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁.近年来,TLRs信号转导的研究,特别是在负调控研究领域,进展非常迅速.对TLRs信号通路新进展以及TLRs在抗感染免疫中的作用进行了综述.     

代谢在宿主抗病毒天然免疫的重要作用

抗病毒天然免疫是宿主抗病毒感染的第一道防线。研究证明,病毒感染时,几乎所有细胞都能诱导I型干扰素(IFN-I)及其下游的干扰素刺激基因(ISG)的表达,进而介导宿主的抗病毒天然免疫。最新研究发现,细胞组分,尤其是脂质代谢几乎可以促进病毒复制周期的所有阶段,包括病毒与宿主细胞的初始相互作用、囊膜与细胞膜融合、病毒组装和出芽等。这些阶段均是宿主抗病毒天然免疫的作用靶点,也是预防和治疗病毒感染的有效途径。因此,细胞代谢(尤其是脂代谢)在病毒感染诱导的天然免疫中必定发挥极为关键的作用。代谢在抗病毒天然免疫中作用的研究,必将为预防和治疗病毒感染新途径和新方法的开发提供新的思路。综述将重点探讨代谢在线粒体、过氧化物酶体和少数ISG参与的抗病毒天然免疫中的作用。     

肠粘膜上皮细胞在天然免疫中的作用

粘膜免疫是机体防御系统的主要成分。致病性细菌侵入机体后,首先遭遇到天然免疫的抵抗,随后产生获得性免疫,两共同执行机体的防御功能,消灭入侵细菌。最近的研究表明上皮细胞对细菌感染有重要的免疫调节作用,在天然免疫与获得性免疫防御机制中起重要作用。本重点介绍肠上皮细胞在天然免疫中的作用。     

Toll样受体家族与天然免疫

Toll受体是近年来发现的跨膜信号传递受体蛋白,它在哺乳动物,昆虫及植物的信号转导通路中有类似的作用。TLR可选择性识别病原微生物而启动天然免疫,因此,它在宿主的天然免疫中具有重要作用。本文主要对TLR家族的研究进展及其在天然免疫中的作用加以综述。