胰高血糖素样多肽-1拮抗2型糖尿病胰岛细胞凋亡损伤（英文）

胰高血糖素样多肽-1(glucogen-like peptide-1,GLP-1)在胰岛素分泌过程中扮演重要角色,并在改善β细胞功能方面有着令人瞩目的效应,但有关其作用机制尚需更深入研究。本研究探讨GLP-1对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠模型胰岛细胞损伤的影响,观察GLP-1在T2DM大鼠胰岛细胞凋亡损伤机制中所发挥的作用。HE染色结果发现,糖尿病大鼠胰岛损伤。ELISA结果表明,糖尿病患者和糖尿病大鼠血清中GLP-1表达水平上调。放射免疫结果表明,GLP-1和谷氧还蛋白1(Grx1)促进HIT-T 15细胞分泌胰岛素,Cd抑制胰岛素的分泌。免疫组化结果表明,糖尿病大鼠GLP-1加药处理后,各组与糖尿病组相比,药物提高了Grx1和胰岛素表达水平,降低了胰高血糖素表达水平,同时降低了活性胱天蛋白酶3(caspase-3)的表达。本研究结果提示,GLP-1在肥胖T2DM大鼠胰岛细胞凋亡中起保护作用,同时可调节胰岛素和胰高血糖素水平,其机制可能与Grx1相关。     

胰高血糖素样多肽-1拮抗2型糖尿病胰岛细胞凋亡损伤

胰高血糖素样多肽-1（glucogen like peptide 1, GLP-1）在胰岛素分泌过程中扮演重要角色,并在改善β细胞功能方面有着令人瞩目的效应,但有关其作用机制尚需更深入研究。本研究探讨GLP-1对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）大鼠模型胰岛细胞损伤的影响,观察GLP-1在T2DM大鼠胰岛细胞凋亡损伤机制中所发挥的作用。HE染色结果发现,糖尿病大鼠胰岛损伤。ELISA结果表明,糖尿病患者和糖尿病大鼠血清中GLP-1表达水平上调。放射免疫结果表明,GLP-1和谷氧还蛋白1（Grx1）促进HIT-T 15细胞分泌胰岛素,Cd抑制胰岛素的分泌。免疫组化结果表明,糖尿病大鼠GLP-1加药处理后,各组与糖尿病组相比,药物提高了Grx1和胰岛素表达水平,降低了胰高血糖素表达水平,同时降低了活性胱天蛋白酶3（caspase-3）的表达。本研究结果提示,GLP-1在肥胖T2DM大鼠胰岛细胞凋亡中起保护作用,同时可调节胰岛素和胰高血糖素水平,其机制可能与Grx1相关     

阿必鲁肽：一种超长效Ⅱ型糖尿病治疗新药

阿必鲁肽(Albiglutide)为新型GLP-1受体激动剂,可通过与胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合,激活由细胞膜偶联G蛋白调控的胞内信号传导系统,修复及促进胰岛β细胞功能,增加胰岛素的分泌,从而降低血糖浓度及糖化血红蛋白(Hb A1c)水平,是治疗Ⅱ型糖尿病的理想药物。目前开发的各种长效GLP-1受体激动剂成为近二十年糖尿病药物的研究热点。本文对一种极具市场潜力的新型GLP-1受体激动剂阿必鲁肽(Albiglutide)的分子结构、作用机制、剂量研究、药代动力学、药效学以及副作用等临床试验研究进展进行综述。     

GLP-1受体激动剂肾功能调节作用的研究进展

GLP-1受体是广泛分布于人体多个组织和器官中的一种G蛋白偶联受体,它参与体内糖代谢的调控,是糖尿病领域的研究热点。GLP-1受体激动剂能够作用于胰岛,调节胰岛素和胰高血糖素的分泌,促进胰岛B细胞增殖并抑制其凋亡;作用于胃肠道,延缓胃排空和抑制糖脂吸收;作用于中枢神经细胞发挥神经保护作用。越来越多的研究发现,GLP-1受体激动剂对肾脏功能具有调节作用。在动物实验中,大鼠给予GLP-1受体激动剂后尿排出量显著增加,尿液中钠离子浓度大幅度升高,此外,钾、碳酸氢等离子的排泄量均有不同程度地增加;同时,肾小球滤过率和肾血流量均明显升高。其作用机制可能涉及两个方面:GLP-1受体激动剂直接作用于肾脏GLP-1受体调节电解质的转运以及作用于肾脏脉管系统影响肾脏血流动力学。本文将对此作用的研究现状做简要综述。     

重组胰高血糖素样肽-1与人血清白蛋白融合蛋白的纯化及活性研究

利用构建的重组菌株Pichia pastoris GS115/GLP-1/HSA,在10L发酵罐中表达了胰高血糖素样肽-1与人血清白蛋白融合蛋白(GLP-1/HSA),表达量为63.6mg/L。发酵液经中空纤维柱浓缩、疏水层析、阴离子交换层析和凝胶过滤分离纯化,获得了较高纯度的GLP-1/HSA,经HPLC分析纯度达95.8%。进一步的体内活性分析结果表明,GLP-1/HSA不仅具有天然GLP-1的生物活性,而且在给药后4h仍能发挥显著性降血糖作用。以上结果表明,利用Pichia pastoris分泌型表达系统和建立的分离纯化方法,能获得大量较高纯度的GLP-1/HSA,为进一步研究和开发能够用于糖尿病临床治疗的长效GLP-1类似物奠定了基础。     

胰高血糖素样肽1受体--治疗糖尿病新药的研究热点

胰高血糖素样肽l(glucagon—like peptide—l,GLP-1)与胰岛素分泌和糖代谢调节密切相关。GLP-1与其受体(GLP-1receptor,GLP-1R)结合后,主要通过cAMP和P13K两条信号途径,促进胰岛素的分泌,刺激胰岛β细胞的增殖和分化。对GLP-1R结构和信号传导机制的研究,有助于了解其在糖尿病病理进程中的作用,为开发新型糖尿病治疗药物指明方向。     

室旁核注射胰高血糖素样肽-1对不同病程糖尿病大鼠胃排空的影响

目的:研究下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)注射胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对糖尿病早期大鼠胃排空的影响,并探讨其相关作用机制.方法:60只清洁级雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组(NC组),糖尿病组(DM组),GLP-1干预组(GLP-1组),每组各20只,后两组腹腔注射链脲佐菌素(STZ)制备糖尿病模型,分别于注射STZ2周、6周后每组随机取半数进行实验,实验前于无菌条件下大鼠一侧下丘脑PVN区埋置套管,GLP-1组经套管注入GLP-1,NC组及DM组注入等体积生理盐水.酚红灌胃法检测胃排空率,酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆GLP-1浓度,半定量RT-PCR法测定胃窦、胃底GLP-1RmRNA表达.结果:注射STZ2周后,DM组较NC组胃排空率显著升高(P＜0.01).GLP-1组胃排空率低于DM组(P＜0.01),血浆GLP-1浓度高于DM组及NC组(P均＜0.05),胃窦GLP-1RmRNA表达明显高于DM组、NC组(P均＜0.01).注射STZ 6周后,DM组胃排空率高于NC组(P＜0.01).GLP-1组较DM组胃排空率显著降低(P＜0.01),血浆GLP-1浓度、胃窦GLP-1RmRNA表达显著高于DM组、NC组(P均＜0.01).结论:下丘脑PVN区注射GLP-1后,可减慢糖尿病大鼠初期加速的胃排空,原因可能与血浆GLP-1浓度及胃窦GLP-1RmRNA表达增加有关.     

取代环丁烷结构的非肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂

应用胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）及其类似物治疗2型糖尿病是代谢性疾病研究领域近年来的热点,尤其是胰高血糖素样肽-1独特的作用机制倍受业界的关注。它能同时作用于2型糖尿病的多个发病环节,在有效降低血糖的同时,避免低血糖的发生并能减轻体重。但这类药物因其多肽性质而存在诸多的使用限制（如需反复注射）。简要介绍一类取代环丁烷结构的新型非肽类胰高血糖素样肽-1受体小分子激动剂的发现过程、基本药理学特征和体内抗糖尿病和抗肥胖症效应。     

GLP-1及其受体激动剂在缺血再灌注损伤中的研究进展

GLP-1受体激动剂是一种新型的降糖药物,具有有效降低糖化血红蛋白、减轻体重和避免低血糖的发生等特点,目前在2型糖尿病的临床治疗中应用越来越广泛.近年来,许多临床前和人体生理研究已经证明GLP-1受体激动剂对多种组织器官的缺血再灌注损伤具有保护作用.本文主要就GLP-1及其在心、脑、肾脏及肝脏等重要脏器缺血再灌注损伤中...     

重组胰高血糖素样肽-1与人血清白蛋白融合蛋白的纯化及活性研究

利用构建的重组菌株Pichia pastoris GS115/GLP-1/HSA,在10L发酵罐中表达了胰高血糖素样肽-1与人血清白蛋白融合蛋白（GLP-1/HSA）,表达量为63.6mg/L。发酵液经中空纤维柱浓缩、疏水层析、阴离子交换层析和凝胶过滤分离纯化,获得了较高纯度的GLP-1/HSA,经HPLC分析纯度达95.8%。进一步的体内活性分析结果表明,GLP-1/HSA不仅具有天然GLP-1的生物活性,而且在给药后4 h仍能发挥显著性降血糖作用。以上结果表明,利用Pichia pastoris分泌型表达系统和建立的分离纯化方法,能获得大量较高纯度的GLP-1/HSA,为进一步研究和开发能够用于糖尿病临床治疗的长效GLP-1类似物奠定了基础。     

室旁核注射胰高血糖素样肽-1对不同病程糖尿病大鼠胃排空的影响（英文）

目的：研究下丘脑室旁核（paraventricular nucleus,PVN）注射胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对糖尿病早期大鼠胃排空的影响,并探讨其相关作用机制。方法：60只清洁级雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组（NC组）,糖尿病组（DM组）,GLP-1干预组（GLP-1组）,每组各20只,后两组腹腔注射链脲佐菌素（STZ）制备糖尿病模型,分别于注射STZ2周、6周后每组随机取半数进行实验,实验前于无菌条件下大鼠一侧下丘脑PVN区埋置套管,GLP-1组经套管注入GLP-1,NC组及DM组注入等体积生理盐水。酚红灌胃法检测胃排空率,酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆GLP-1浓度,半定量RT-PCR法测定胃窦、胃底GLP-1RmRNA表达。结果：注射STZ 2周后,DM组较NC组胃排空率显著升高（P〈0.01）。GLP-1组胃排空率低于DM组（P〈0.01）,血浆GLP-1浓度高于DM组及NC组（P均〈0.05）,胃窦GLP-1RmRNA表达明显高于DM组、NC组（P均〈0.01）。注射STZ 6周后,DM组胃排空率高于NC组（P〈0.01）。GLP-1组较DM组胃排空率显著降低（P〈0.01）,血浆GLP-1浓度、胃窦GLP-1RmRNA表达显著高于DM组、NC组（P均〈0.01）。结论：下丘脑PVN区注射GLP-1后,可减慢糖尿病大鼠初期加速的胃排空,原因可能与血浆GLP-1浓度及胃窦GLP-1RmRNA表达增加有关。     

一种GLP-1过表达肠类器官构建的方法

胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)作为一种肠促胰岛素,主要由肠道L细胞分泌,由于其能够有效促进胰岛素的释放从而降低血糖,因此GLP-1及其类似物在2型糖尿病的治疗上具有良好的应用前景.本研究优化了慢病毒感染类器官的方法,利用该方法成功构建了GLP-1过表达的小鼠小肠类器官(o...     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂抑制大鼠进食效应的比较研究（英文）

胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)在小肠细胞和脑干神经元中都有表达,起着抑制进食的作用。然而,目前对生理状态下影响进食的GLP-1的来源或是GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists, GLP-1RA)的相关作用机制尚不明确。本研究选择即刻早期基因产物c-Fos作为特异抗原进行免疫组化染色以显示被GLP-1RA激活的中枢神经系统特定区域。将30只正常SD大鼠随机分为3组,分别一次性腹腔注射利拉鲁肽(200μg/kg)、艾塞那肽(10μg/kg)和生理盐水,检测给药后早期大鼠的摄食总量和血糖。结果显示,急性腹腔注射药理浓度的GLP-1RA能显著地影响摄食。然而,血糖的比较研究显示,在正常大鼠,GLP-1RA抑制进食的作用可能与血糖的变化相分离。与对照组相比,GLP-1RA组c-Fos表达主要在与摄食相关的核团中显著升高,并且在脊髓中发现了c-Fos的表达。以上结果果提示,急性注射药理浓度的GLP-1可以通过循环和迷走神经的途径影响中枢神经系统,尤其是作用于弓状核(arcuate nucleus, ARC)和孤束核(nucleus of solitary tract, NTS),GLP-1能同时调节自主神经的活动。     

sGLP-1对Ⅱ型糖尿病大鼠治疗效果的研究

目的 研究人工合成胰高血糖素样截短肽(sGLP-1)对Ⅱ型糖尿病大鼠的治疗效果.方法 Ⅱ型糖尿病GK大鼠随机分为三组,以合成的GLP-1为阳性对照,观察sGLP-1对Ⅱ型糖尿病GK大鼠血糖水平、胰岛素分泌以及糖耐量的影响,通过MTT法测定sGLP-1对胰岛β细胞系β-TC3增殖作用.结果 与GLP-1相比sGLP-1能够长效控制的血糖水平,明显改善糖尿病大鼠的糖耐量(P<0.01).同时sGLP-1能促进胰岛素分泌和胰岛β-TC3细胞的增殖,使得胰岛体积增大,数量增多.结论 sGLP-1控制血糖的长效能力优于GLP-1,可能从刺激胰岛素分泌和促进胰岛β细胞增殖两个方面对Ⅱ型糖尿病具有治疗作用.     

胰高血糖素样肽-1与受体相互作用研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、刺激胰岛β细胞的增殖和分化、抑制β细胞凋亡、抑制胃排空等作用,近年来成为治疗糖尿病药物研究中的热点。GLP-1与受体的相互作用一直备受关注,我们从4个方面对GLP-1与受体相互作用的研究进行了综述:GLP-1的二级结构、GLP-1单个残基改变及残基间的相互作用、GLP-1不同残基片段对GLP-1结合并激活受体的影响和GLP-1受体的相互作用模式。     

sGLP-1对GK糖尿病大鼠治疗效果的研究

目的研究人工合成胰高血糖素样截短肽（sGLP-1）对II型糖尿病大鼠的治疗效果。方法GKⅡ型糖尿病大鼠随机分为三组,以合成的GLP-1为阳性对照,观察sGLP-1对GKⅡ型糖尿病大鼠血糖水平、胰岛素分泌以及糖耐量的影响。结果与GLP-1相比sGLP-1能够长效控制的血糖水平,明显改善糖尿病大鼠的糖耐量（P〈0.01）。结论sGLP-1控制血糖的长效能力优于GLP-1,可能从刺激胰岛素分泌方面对Ⅱ型糖尿病具有治疗作用。     

治疗糖尿病的短肽药物GLP-1在毕赤酵母中的分泌表达

利用毕赤酵母表达治疗糖尿病的短肽药物GLP-1(胰高血糖素样肽-1)。以pUC18GLP-1 为模板进行PCR,将获得的GLP-1基因片段克隆到pMD18T-vector上,然后将SmaI和NotI双酶切获得的基因小片段插入到表达载体pPIC9上,完成表达载体pPIC9GLP-1的构建,SacI线性化重组质粒,通过醋酸锂转化法转化毕赤酵母GS115感受态细胞,成功构建了能够分泌抗二肽酶Ⅳ降解的长效促胰岛素激素的毕赤酵母工程菌株。结果表明毕赤酵母6号菌株的GLP-1分泌表达产量最高可达 100．00 mg／L．实现了GLP-1在毕赤酵母中的表达,为进一步开发治疗糖尿病新型短肽药物的研究奠定了基础。     

胰高血糖素样肽1对胰腺β细胞的作用及其机制

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种主要由肠道L细胞分泌的肠促胰素。GLP-1能通过葡萄糖依赖模式刺激胰岛素的分泌,同时有延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌、降低体重的作用,有利于维持体内血糖稳态。目前,基于GLP-1的药物作为新的糖尿病治疗手段已越来越受到重视。我们简要综述GLP-1对胰腺β细胞的作用及机制研究进展。     

GLP-1R结构和功能及小分子药物筛选研究进展

胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)作为2-型糖尿病(T2DM)药物研发和治疗的靶点有着十分重要的临床意义。尽管通过结构生物学,蛋白质工程等方法和手段对于GLP-1R结构的研究有了较大突破。但是关于其全长结构解析,多肽结合受体的分子机理及受体激活的内在机制还不曾得到解决。近些年有关GLP-1R相关研究发展较快,简述了该受体的结构与功能以及已有的小分子药物先导化合物,并讨论GLP-1受体分子结构作用机制的发展方向及应用前景,旨为进一步探寻2型糖尿病的治疗方案提供有利的帮助。     

长效促胰岛素降糖酵母的构建及其对糖尿病模型小鼠的治疗效果

益生菌生物药物是指通过口服表达药用多肽(蛋白)的重组益生菌活细胞达到治疗疾病的新型口服给药系统。为了构建一种能有效防治2型糖尿病的酵母生物药物,文章首先构建了酿酒酵母(S.cerevisiae)整合型表达载体pNK1-PGK,并且通过绿色荧光蛋白(GFP)证明其表达功能正常,利用该载体将10×GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)基因转化到酿酒酵母INVSc1中,通过营养缺陷型和Western blotting成功筛选出表达10×GLP-1的长效促胰岛素降糖酵母(Long-acting GLP-1 hypoglycemic yeast, LHY)。该酵母生长迅速,外源基因10×GLP-1表达稳定,表达量达到1.56 mg/g细胞湿重。通过链脲佐菌素和高脂高糖饮食联合诱导的方法构建了2型糖尿病小鼠模型,用LHY对其进行口服灌胃治疗,证明LHY具有较好疗效,明显降低血糖水平。