高通量药物筛选技术的研究现状及光学编码技术在其中的应用

高通量药物筛选是创新药物研究的重要内容,本文综合介绍了高通量药物筛选的研究现状及发展趋势,及目前遇到的一些问题,如随着样品的体积达到微升量级时,目前所采用的孔板筛选遇到了一些难以克服的障碍,使化合物和药物靶点的相互作用难以进行等。针对这些问题,本文介绍了一种新的以自编码光谱识别微球为基础的新型高通量药物筛选技术在高通量药物筛选中的应用,同时简要介绍了我们目前所做的一些工作。     

黄酮类化合物抑制微生物活性及其作用机制

本文综述了黄酮类化合物抑制细菌、病毒和真菌的活性及可能的作用机制,黄酮类化合物结构与抑菌活性之间的关系。结果表明,黄酮类化合物主要通过抑制细菌DNA旋转酶,抑制细菌细胞质膜的功能,抑制细菌能量代谢等方面发挥抑菌功效。指出黄酮类化合物是今后抗病源微生物药物开发新的研究方向。     

高通量药物筛选技术进展及新药开发策略

新药研发过程中．通过筛选而获得具有生物活性的先导化合物．是创新药物研究的关键．目前药物筛选模型已经从传统的整体动物、器官和组织水平发展到细胞和分子水平。创新药物的发现都离不开采用适当的药物作用靶点对大量化合物样品进行筛选．而且筛选规模越大,发现新药的机会就越多。随着计算机技术、生物芯片、蛋白质组学、组合化学等的发展．高通量药物筛选技术应运而生。高通量筛选体系在创新药物筛选中的应用是新药开发研究的一个重要领域。     

海洋糖类创新药物研究进展

海洋生物资源作为一种可持续利用的再生性资源,为我们提供了丰富的海洋特征化合物,特别是糖类化合物已经成为寻找和发现海洋创新药物的重要源泉。海洋糖类化合物依据其来源可分为:海洋植物来源、动物来源及微生物来源糖类分子,而不同来源的糖类化合物由于其结构存在较大差异,可被用于不同功能的糖类药物研发。综述了海洋来源糖类化合物的结构与活性特征、修饰与衍生方法以及相关糖类药物研发的最新进展。尽管我国有丰富的海洋生物资源,且在海洋糖药物研发方面走在世界前列,然而目前糖类药物开发仍面临巨大挑战,亟需有效解决糖类先导化合物的作用靶点、作用机制、药代动力学性质以及安全性评价等方面问题,进而建立完善的糖类药物研发技术平台,加快推进我国具有自主知识产权的海洋糖类创新药物的研究与开发。     

小分子药物靶标寻找方法研究进展

许多微生物的次生代谢物属于小分子活性化合物,在医疗及农业领域发挥着重要的作用。在基因组学、蛋白质组学与生物信息学等技术的推动下,一些新的小分子药物靶标寻找方法应运而生了,这些新的方法主要是基于细胞中基因或蛋白质的表达量、蛋白质的亲和性、稳定性等各种特性进行靶标寻找的。小分子药物靶标寻找方法的发展加快了阐明小分子药物作用机理的历程,也为发现新的靶标资源以便于进一步筛选活性更高的药物提供了技术保障。     

海洋药物的抗病毒研究

海洋由于其特殊的生态环境,包含着极其丰富的生物来源的天然产物。自本世纪七十年代以来,已经从海藻类、海绵类、海鞘类、海星类、腹足动物、棘皮动物、腔肠动物、软体动物、珊瑚及海洋微生物等海洋生物中分离出一系列有抗病毒作用的天然化合物,其中有些结构类型已成为抗病毒药物研究的导向化合物。基于现代分离和分析技术的发展、新的实验模型的建立和在病毒学方面分子生物学研究的进展,从海洋生物中寻找新的抗病毒药物已步入一个新的时代。     

天然化合物抗真菌活性研究进展

近年来,真菌感染患者的发病率和死亡率持续上升,但现有抗真菌药物种类依然非常少,并且耐药现象的出现使临床可选择的抗真菌药物变得更加有限.因此,对新的抗真菌药物的开发迫在眉睫,从天然产物中寻找新型高效的抗真菌药物成为目前的研究热点之一.从天然产物中筛选出具有抗真菌活性的天然化合物,有助于扩大治疗真菌感染疾病的可选药物种类,减少耐药的发生.该文归纳现有报道的具有抗真菌活性的化合物,根据其不同来源及不同化学结构进行分类,阐明不同类别天然化合物的抗真菌作用机制,为开发新型高效抗真菌药物提供前体结构及抗真菌新靶点.     

抗体药物bevacizumab和受体酪氨酸激酶抑制剂陆续问世

新的抗体药物和受体激酶抑制剂相继问世，新药开发领域百花齐放。 除代谢拮抗药和疫苗之外，作用于新靶点的化合物相继上市。 具血管新生抑制作用的抗体药物bevacizumab市场销售势头强劲。     

计算机辅助药物筛选平台及应用

先导化合物发现是创新药物研发的最重要环节之一。针对目前海量功能不明确的小分子化合物,本文构建了一个用来实现快速发现先导化合物,有效降低药物研发成本的计算机辅助药物筛选平台。该平台采用分布式架构思想,集成了Auto Dock Vina和多个小分子库,具有数据安全、计算与存储的负载均衡以及实时监控的特点。应用平台进行先导化合物筛选,在较短时间发现了有针对性的活性小分子化合物,命中率高,大大缩短先导化合物发现周期。该平台具有很好的实用性和良好的扩展性。     

靶向小分子创新药物

寻找药物新靶点是全球创新药物研究激烈竞争的焦点."组学"、生物信息学、系统生物学、药物筛选现代检测技术等新理论、新技术的发展使新的筛选模型和评价技术不断取得突破.靶向抗肿瘤药物的开发是靶向小分子创新药物的重点任务,多靶点的抗肿瘤药物开发及新靶点的发现是抗肿瘤药物研发的新趋势.     

生长激素分泌促进剂及构效关系研究进展

生长激素分泌促进剂是一类作用于垂体和下丘脑的具有专一性促生长激素释放作用的寡肽及其类似物.由于其分子质量小、活性高、可口服、作用专一而有可能成为新的生长激素治疗药物.目前已经发展了很多具有此类活性的多种结构的化合物,如肽、环肽、肽醇及非肽类似物等.尽管这类化合物的作用机制尚未完全明确,但已有证据表明存在新的调节生长激素分泌的途径和新的调节因子.     

海洋药物的抗病毒研究

海洋由于其特殊的生态环境,包含着极丰富的生物来源的天然产物。自本世纪七十年代以来,已经从海藻类、海绵类、海鞘类、海星类、腹足动物、棘皮动物、腔肠动物、软体动物、珊瑚及海洋微生物等海洋生物中分离出一系列有抗病毒作用的天然化合物,其中有些结构类型已成为抗病毒药物研究的导向化合物。基本现代分离和分析技术的发展、新的实验模型的建立和在病毒学方面分子生物学研究的进展,从海洋生物中寻找新的抗病毒药物已步入一个     

合成的哌啶并噻吩类化合物抑制肺癌细胞生长的初步研究

为了发现新的可用于肺癌治疗的小分子药物,从实验室现有的小分子化合物库中,选取13个未见报道的新型哌啶并噻吩类化合物,对其抑制肺癌A549细胞生长的作用进行初步评价。通过体外培养A549细胞,应用WST-1法检测小分子化合物(终浓度为10μmol/L)处理后细胞存活率的变化,发现化合物11(噻吩并[2,3-c]哌啶-3-甲酰胺-2-[(3-甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-6-苄基-,盐酸盐)能显著抑制A549细胞的生长,抑制率可达到(71.34±0.96)%。对小分子化合物结构与活性关系的分析发现苯并结构可能是增强化合物对A549细胞生长的抑制作用的关键结构基团。随后,进一步分析了化合物11(终浓度分别为1、2.5、5、10μmol/L)对A549细胞和正常人胚肺成纤维MRC-5细胞生长的抑制作用。结果表明,随着该化合物浓度增加,对A549细胞生长的抑制率逐渐增大,用GraphPad Prism软件计算出该化合物的IC50为2.407μmol/L;而该化合物对MRC-5细胞生长的抑制率显著低于对A549细胞生长的抑制率,当作用终浓度为10μmol/L时,其对MRC-5细胞生长的抑制率也只有30.41%。这些研究结果初步显示化合物11是一种新的较为理想的治疗肺癌药物先导化合物的候选分子。     

化合物药物-靶标蛋白互作关联预测算法进展分析

药物的使用极大地提高了人类的生存质量。药物的有效性是药物发现研究中的关键环节。药物的有效性通过识别药物与其作用的靶标蛋白来判断。然而,通过高通量筛选的实验方法分析确定化合物药物-靶标蛋白互作关联是一个十分昂贵、耗时且富有挑战性的任务。基于计算方法的化合物药物-靶标蛋白互作关联预测研究具有效率高、成本低的特点,越来越受到人们的重视。相比实验验证方法,化合物药物-靶标蛋白互作关联的计算方法可为药物发现研究后续的生物药学实验提供更为准确的潜在化合物药物-靶标蛋白候选对,达到减少生物实验的时间和成本的目的。本文回顾了近20年来基于计算方法的化合物药物-靶标蛋白互作关联预测算法所涉及的生物医学特征数据、预测方法和技术,并分析研究过程中所面临的生物医学特征数据高维稀疏,以及多源生物医学数据融合程度不高等问题,为进一步研究提供有价值的参考。     

斑马鱼模型在药物筛选中的应用

斑马鱼具有子代数量多、体外受精、胚胎透明、可以做大规模遗传突变筛选等生物学特性, 因此成为一种良好的脊椎动物模式生物。随着研究的深入, 斑马鱼不仅应用于遗传学和发育生物学研究, 而且拓展和延伸到疾病模型和药物筛选领域。作为一种整体动物模型, 斑马鱼能够全面地检测评估化合物的活性和副作用, 实现高内涵筛选。近年来, 科学家们不断地发展出新的斑马鱼疾病模型和新的筛选技术, 并找到了一批活性化合物。这些化合物大多数在哺乳动物模型中也有相似的效果, 其中前列腺素E2(dmPGE2)和来氟米特(Leflunomide)已经进入临床实验, 分别用来促进脐带血细胞移植后的增殖和治疗黑素瘤。这些成果显示了斑马鱼模型很适合用于药物筛选。文章概括介绍了斑马鱼模型的特点和近年来在疾病模型和药物筛选方面的进展, 希望能够帮助人们了解斑马鱼在新药研发中的应用, 并开展基于斑马鱼模型的药物筛选。     

环烯醚萜类化合物的结构及构效关系研究进展

环烯醚萜作为一类重要有效成分,存在多种中草药中,具有抗肿瘤,抗炎,降糖等多种药理活性。环烯醚萜类化合物结构不同,则其生物活性和作用机制也不尽相同,目前国内外对环烯醚萜类化合物结构修饰及其构效关系归纳总结尚未见文献报道。因此对此类化合物结构及构效关系进行系统归纳总结,将对开发此类创新药物具有较高的研究意义。本文通过国内外广泛的文献调研,分析总结此类化合物的结构、活性、作用机制之间的关系,对此类化合物活性预测、结构优化将具有良好的促进作用,为今后开发具有更高活性的新型环烯醚萜类药物提供研究基础。     

药物蛋白质组学与药物发现

21世纪,科学家面临着从基因组到蛋白质组的转变,蛋白质组学是基因组和药物发现的效率。药物蛋白质组学研究不仅有助于发现治疗的可能靶点,也将明显提高药物发现的效率。药物蛋白质组学的研究内容,在临床前包括发现新的治疗靶点和发现针对所有靶点的全部化合物,在临床研究方面应包括药物作用的特异蛋白作为诊断和治疗的标志,或以蛋白质谱的差异来分类者。本文主要综述了蛋白质组学在药物靶点的发现和确认,以有药物发现过程中最有关的技术物研究进展。     

酶法合成槲皮素3-O-糖苷酰基化衍生物的研究进展

槲皮素3-O-糖苷是一类重要的槲皮素糖苷类化合物,具有抗氧化、抗炎、抗癌和抗病毒等多种药理活性,其代表性化合物芦丁和曲克芦丁已被开发成临床用药.由此可见,槲皮素3-O-糖苷已经成为创新药物的重要来源之一.然而,较低的生物利用度限制了槲皮素3-O-糖苷在食品、制药等行业中更广泛地应用.为提高这些化合物的生物利用度,选择性...     

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的筛选

以神经氨酸酶为药物靶点筛选神经氨酸酶抑制剂, 是研究和开发抗流感病毒药物的重要途径. 应用虚拟药物筛选方法, 从化合物数据库中选出部分待测化合物, 然后应用已建立的 神经氨酸酶抑制剂的高通量筛选模型, 检测了这些化合物的抑制活性, 从中发现了3个活性较高、结构新颖的化合物, 其IC50在0.1~3 μmol/L之间, 这些活性化合物的结构特点, 对于新型神经氨酸酶抑制剂的设计与开发, 将提供重要的信息指导. 流感病毒神经氨酸酶抑制剂的筛选结果表明, 虚拟筛选技术与高通量筛选技术的合理结合, 将有利于促进药物筛选与药物发现.     

鼠兔睾丸特异乳酸脱氢酶抑制物的筛选

乳酸脱氢酶C4(lactate dehydrogenase C4,LDH-C4)被认为是研发节育药物的一个很好的靶蛋白。本研究进行了对鼠兔LDH-C4蛋白有抑制作用的小分子化合物的虚拟筛选和体外酶动力学筛选。筛选出了4个IC_(50)小于100μm的小分子化合物,其ZINC数据库编号分别为ZINC05328871(5μm)、ZINC01699287(36μm)、ZINC17995347(53μm)、ZINC05390471(87μm)。这4个化合物和已报道的LDH-C4抑制物的结构均不相同,属于新的结构支架,可以作为靶向鼠兔LDH-C4的节育药物先导化合物进行进一步的研究。