树突细胞的特征及其生物学功能的研究进展

树突细胞(DC)是已知功能最强大的专职抗原呈递细胞(APC),能高效摄取、加工并呈递抗原给T细胞,同时上调表达主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ、Ⅱ类分子,协同刺激分子和黏附分子,为T细胞激活提供协同刺激信号,从而启动适应性免疫应答.近年来对DC表面标记的研究揭示了更为细致的DC亚群分类,也推动了不同亚群DC生物学功能的研究进展.DC启动免疫应答具有双重作用,一方面能促进适应性免疫应答的激活,清除病原体;另一方面又能诱导调节性T细胞的产生,导致免疫耐受.DC在启动保护性免疫反应的同时,还可能因捕获、传递入侵的病毒而促进某些病毒感染.DC因其复杂的生物学功能而成为研究免疫应答的热点.本文主要对上述内容的研究进展作一简要综述.     

主要组织相容性复合体I类分子抗原肽

被主要组织相容性复合体(MHC)I类分子呈递在细胞表面的抗原肽大部分来源于细胞内新合成蛋白质的降解产物,抗原肽直接体现细胞内功能蛋白质的部分变化,蛋白酶体、氨肽酶和抗原转运体(TAP)参与调控抗原肽的生成。在MHC的组装、折叠过程中,抗原肽促进各亚基的结合和折叠进程;而在起始细胞的免疫应答过程中,抗原肽不仅诱导T细胞抗原受体的特异结合,更为重要的是延长MHC同T细胞抗原受体特异结合的作用时间。     

主要组织相容性复合体Ⅰ类分子抗原肽

被主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子呈递在细胞表面的抗原肽大部分来源于细胞内新合成蛋白质的降解产物,抗原肽直接体现细胞内功能蛋白质的部分变化,蛋白酶体、氨肽酶和抗原转运体（TAP）参与调控抗原肽的生成。在MHC的组装、折叠过程中,抗原肽促进各亚基的结合和折叠进程;而在起始细胞的免疫应答过程中,抗原肽不仅诱导T细胞抗原受体的特异结合,更为重要的是延长MHC同T细胞抗原受体特异结合的作用时间。     

脂筏与T细胞信号转导

抗原提呈细胞将抗原加工处理后通过MHCⅠ/MHCⅡ类分子提呈供T细胞识别。TCR对抗原的识别引起一系列下游信号事件的发生,最终使T细胞激活,但对TCR复合物结合抗原后引起胞内区磷酸化的早期事件机制还不是很清楚。最近的研究揭示脂筏参与了这一早期信号事件的发生。脂筏是一种膜脂双层内含有的特殊微区,T细胞膜表面参与T细胞激活的各种关键信号分子都定位于脂筏。T细胞激活过程中脂筏通过聚集和重分配形成一个信号转导的平台。     

病毒特异性CD8+T细胞抗病毒免疫的研究进展

病毒利用宿主细胞核酸和蛋白质装置进行增殖,并与宿主细胞表面的受体结合,感染众多靶细胞c一旦建立感染,抗原呈递细胞通过内源性抗原呈递途径加工、呈递病毒抗原,激活机体免疫应答。病毒特异性免疫主要机制是细胞毒性T淋巴细胞作用,清除病原体和感染的靶细胞．同时CD8^ T细胞分化为记忆T细胞,介导再次免疫应答。     

T细胞抗原识别与活化研究

T细胞是通过其表面受体-T细胞抗原特异性受体（T cell antigen specific receptor,TCR）识别抗原并进行免疫应答的．T细胞如何识别以及清除抗原一直是分子免疫学研究的重点．免疫应答的重要过程是淋巴细胞的活化．而T细胞活化是细胞介导的免疫应答中不可缺少的内容．鉴于T细胞抗原识别和活化在免疫应答中的重要性．对近年来T细胞在抗原识别与活化研究方面所取得的重要进展进行了综述,并展望了T细胞的研究前景．     

自噬作用引起自身耐受

一个对自身组织耐受且功能完整的T细胞库的建立离不开对胸腺上皮细胞（thymic epithelial cells,TECs）提呈的主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complex class II,MHC Ⅱ）-自身抗原肽表位复合物的识别过程。已知在骨髓造血系统的抗原提呈细胞产生MHCⅡ-自身抗原肽复合物主要是通过细胞的内吞作用。TECs是非造血细胞中唯一能够持续表达MHCⅡ的细胞,属于专职的抗原提呈细胞（antigenpresenting cell,APC）。     

树突状细胞在哮喘慢性气道炎症中的作用

树突状细胞(dendritic cells, DCs)作为专职抗原提呈细胞启动了哮喘初次免疫应答,但是DCs在抗原特异性免疫应答及其引发的哮喘慢性气道炎症反应中的作用存在一定争议,需要重新认识。本文通过综述相关研究,认为DCs在哮喘中的免疫活性并不局限于启动过敏原诱发的初次免疫应答,DCs还可以通过激活记忆性T细胞参与介导抗原特异性免疫应答,并在哮喘慢性气道炎症病理进程中发挥重要作用。此外,在多种因素作用下,哮喘气道DCs可以分化为具有免疫抑制作用或引起免疫耐受的调节性DCs (DCreg)或耐受性DCs (tolDC),抑制哮喘Th2细胞主导的慢性气道炎症。通过调节气道免疫微环境或细胞内源性信号分子,抑制DCs在抗原特异性免疫应答中活化记忆性T细胞的能力,或通过诱导DCreg/tolDC细胞分化,进而控制慢性气道炎症,将是未来防治哮喘新的重要研究方向。     

热激蛋白gp96免疫学功能及在主动免疫治疗肿瘤和传染病中的应用

热激蛋白gp96可特异性结合来源于肿瘤和病毒的抗原肽,与抗原呈递细胞表面CD91等受体作用进入胞内,并在内质网中将结合的抗原通过抗原呈递链呈递给MHCI类分子,激活特异性T细胞。同时,与细胞表面Toll样受体(TLR)TLR2、TLR4等相互作用,激活天然免疫。近期研究发现调节性T细胞(Treg)对gp96免疫功能有显著抑制作用,随着对影响gp96免疫功能的免疫抑制机制的深入了解,以及利用汉逊酵母表达有免疫活性的全长gp96蛋白体系的建立,gp96将在治疗肿瘤及传染性疾病中发挥更大的作用。     

综述与专论: 免疫突触形成的生物学特点及其光学成像研究

免疫突触(immunological synapse,IS)是抗原提呈细胞与T细胞免疫识别时,多种分子参与、分阶段不断变化的过程,涉及黏附分子、细胞因子、信号传导分子、细胞骨架蛋白等多分子的聚集或离散．其形成不仅促进T细胞和抗原提呈细胞的稳定接触,而且激活T细胞信号传导途径,促进T细胞的活化和增殖．对IS的研究可以从分子水平解释免疫激活、免疫耐受、病原微生物感染与免疫细胞相互作用的机制,为进一步揭示疾病发生的分子机制,寻求疾病防治的靶向分子提供新的思路．近年来,光学成像的发展为可视化研究IS形成与T细胞活化的关系提供了有力帮助,为研究生理病理状态下的免疫应答提供了有力工具．     

NKT细胞亚群

经典的NKT细胞是一类表面既具有T细胞又具有NK细胞标志的T细胞亚群。与普通T细胞相比,1.NKT细胞不受经典MHC I类分子限制,而受非经典MHC I类分子、CD1d分子限制,不识别蛋白质抗原,而是识别脂类抗原;2.NKT细胞的TCR     

自噬在抗原加工呈递中作用的研究进展

细胞自噬在固有免疫和获得性免疫中发挥重要作用。自噬一方面通过溶酶体清除胞质内微生物,发挥天然抗感染免疫作用;另一方面可通过调节抗原加工、呈递,在获得性免疫反应中发挥效应。自噬除可参与并增强组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子的抗原呈递外,在经典和非经典MHCⅠ类抗原呈递中也发挥辅助作用。     

计算机辅助T细胞表位鉴定

免疫相关抗原T细胞表位的鉴定与筛选是疫苗开发的关键之一。目前,基于对天然MHC配体或合成肽与MHC分子结合特性的分析,若干计算机算法已被用于MHCI／Ⅱ类分子限制性T细胞表位的预测。而且,基于对蛋白酶体裂解片段的分析,开发了预测蛋白酶体酶切位点的算法。为进一步证实预测的表位肽在体有效性及免疫原性,若干实验技术也被相继开发和应用。同时,若干方法也被用于检测活化T细胞针对表达特定抗原靶细胞的免疫识别和T细胞活化后所分泌的细胞因子的产生。该综述了计算机辅助设计在表位筛选中的应用。     

自体DC、CIK细胞在急性髓细胞白血病治疗中的研究进展

树突状细胞(DC)是初级免疫应答的激发者,是最有活力的抗原递呈细胞(APC),可以有效地抑制白血病细胞逃逸。未成熟DC细胞从细胞外捕获各种抗原信息,成熟DC细胞传递各种抗原信息给宿主淋巴结的T细胞,激活抗原相关的主要组织相容性复合体(MHC)限制性特异性免疫应答,另外,亦可通过影响B细胞的增殖,不同程度的活化体液免疫应答。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)是一组具有细胞毒作用的异质细胞群,是较LAK细胞溶瘤活性更强的一种免疫活性细胞,对包括白血病在内的多种恶性肿瘤具有抗肿瘤效应,具有非MHC限制性的杀瘤特点。二者联合培养及应用又增强了各自的活性。DC细胞与CIK细胞对于白血病的疗效不仅在实验室得以证实,而且已经逐步应用于临床,其在清除微小残留病以及预防造血干细胞移植后复发中取得了良好的效果。随着细胞制备技术的完善和研究的进一步深入,自体DC、CIK细胞治疗急性髓细胞白血病逐渐获得众多专家的认可。中国卫生部已经把自体免疫细胞治疗技术做为第三类医疗技术应用于临床,批准号200984。本文就目前DC、CIK、DC-CIK细胞免疫疗法在急性髓细胞白血病中的应用进展加以综述。     

记忆性T细胞的形成、维持和功能

免疫记忆是指机体在对某一抗原产生特异性识别及应答的同时,记住该抗原,当再次遭遇同一抗原时,能发生快速和强烈的免疫应答。树突状细胞吞噬病原微生物后,通过主要组织相容性复合体分子提呈抗原短肽段,与T细胞相互作用。在T细胞抗原受体信号和共刺激信号的协同作用下,抗原特异性T细胞增殖,收缩,小部分细胞作为记忆细胞长期存活。免疫记忆T细胞在表型特征和功能上都存在多样性。深入研究机体记忆性T细胞的特征,不仅能指导新型疫苗的设计,而且可望帮助治疗疾病。     

调节性T细胞及其调节机制

免疫系统中许多细胞相互作用以保护机体免受各种病原体造成的伤害,同时机体又发展了多种机制调控免疫系统以预防对自身抗原的免疫应答或对病原体的过度应答。除了抗原刺激免疫活性细胞激活和分化的内在稳态调节机制外,调节性T细胞所介导的外源性机制在免疫调节中发挥着举足轻重的作用。目前发现的调节性T细胞主要包括CD4+CD25+调节性T细胞、Tr1调节性T细胞、Th3调节性T细胞、CD8+调节性T细胞、NK T细胞、TCRγδ+T细胞、DN T细胞。本文介绍这些调节性T细胞的表型和作用机制的研究进展。     

Ⅱ类反式激活因子与免疫调节

Ⅱ类反式激活因子(class Ⅱ trans-activator,CIITA)为非DNA结合蛋白,在MHC Ⅱ类基因的转录激活过程中以协同激活分子的形式发挥主导开关的作用。CIITA还可以调节其他与抗原递呈相关的基因,如H-2M基因、Ia相关恒定链(Ii chain)基因等。结构上,CIITA分子又是NOD样受体(NOD-likereceptor,NLR)家族成员之一,其功能与固有免疫密切相关。除此之外,CIITA在T细胞分化、FasL介导的细胞死亡、胶原的合成等方面也发挥着重要的调节作用。     

协同刺激因子B7家族成员的抑制性受体与负向免疫调节

维持淋巴细胞的正常功能需要正负向协同刺激信号的同时参与。两种信号决定了T、B细胞对抗原特异性刺激的敏感性和应答方式。二者的平衡使机体在避免对自身抗原产生不适当反应的同时,又能对外来抗原显示足够强的应答能力。多年来有关协同信号的研究,对相关分子结构和功能的认识已大大深化,特别是其中的B7分子及其受体家族。该家族的负向调控作用是通过其抑制性受体来实现的。目前已发现3种抑制性受体：细胞毒性T细胞相关分子(CTLA-4)、程序性死亡分子(PD-1)和B、T细胞弱化因子(BTLA)。对其效应机制的研究,将对免疫调节以及自身免疫、肿瘤免疫和移植免疫产生深远影响。     

影响CD4+CD25+T细胞分化发育的细胞分子机制

免疫耐受的精髓即机体对外界病原体抗原产生免疫应答的同时对自身抗原不应答.近两年对CD4 CD25 调节性T细胞(CD4 CD25 regulatory T cell, Treg)所发挥的免疫耐受功能的研究取得了令人瞩目的长足进展,对此群细胞所具有的维持外周免疫耐受的独特地位已无可争议.但调节性T细胞的多种生物学特征特别是Treg细胞分化发育的分子机制与信号需求并不清楚,因此探索有关Treg的发生发育及其影响机制已成为近两年研究Treg细胞的热点.综述最近的相关研究数据,了解胸腺以及外周影响Treg细胞分化发育和功能产生的多种细胞分子机制,有助于进一步研究此群细胞的功能及其在抑制自身免疫性疾病、诱导移植耐受等方面的应用.     

以T细胞受体为基础的免疫疗法研究进展

T细胞是机体抗肿瘤免疫的核心,以T细胞功能调控为基础的免疫检查点疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了重大突破,以基因工程化T细胞为基础的过继性免疫细胞疗法在血液瘤治疗中取得了重要进展,免疫治疗已经对肿瘤的临床治疗产生了深刻变革,成为肿瘤临床治疗策略的重要组成部分。T细胞受体（T cell receptor,TCR）赋予了T细胞识别肿瘤抗原的特异性,能够识别由主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）呈递的包括胞内抗原在内的广泛肿瘤抗原,具有高度的抗原敏感性,因而具有广泛的抗肿瘤应用前景。2022年第一款TCR药物的上市开启了TCR药物开发的新纪元,多项TCR药物临床研究表现出潜在的肿瘤治疗价值。本文综述了以TCR为基础的免疫治疗策略研究进展,包括T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-engineered T cell,TCR-T）和TCR蛋白药物,以及基于TCR信号的其他免疫细胞疗法,以期为以TCR为基础的免疫治疗策略开发提供参考。