《细胞》:研究发现新技术有望阻断线粒体遗传病

<正>复旦大学近日宣布,该校医学神经生物学国家重点实验室沙红英、朱剑虹课题组,联合安徽医科大学曹云霞教授团队等,在探索遗传性线粒体疾病治疗研究方面取得突破性进展。相关研究论文日前发表于《细胞》。据专家介绍,线粒体是为细胞提供能量的细胞器,它具有自身的一套DNA(mtDNA),通过母亲的卵子传递给下一代。发生在卵子中的线粒体突变可能引起母系家族性疾病。这种突变会导致严重的问题,受影响的大多数是能量需求高的器官,例如大脑、肌肉、心脏,涉及到一系列广泛的     

生理病理状态下线粒体合成ATP的动态调控机制

线粒体是细胞的代谢中心之一,不仅产生大量的ATP为细胞提供能量,还参与多种生物分子(例如核酸、氨基酸、胆固醇和脂肪酸)合成及代谢废物的处理。ATP是细胞重要的"能源货币",是能量载体和信号分子,参与调节细胞的各种生命活动。动物与人在激烈运动时,ATP消耗速率增加数十倍,但细胞内的ATP仍维持在"设定点"水平,不出现降低。因此,传统生理学观点认为,动物细胞内ATP水平保持恒定。但新的研究结果表明,生物细胞内ATP水平存在波动。生理条件下,增加能量物资(糖、脂和氨基酸等)和氧供,促进线粒体ATP合成,可使细胞内ATP水平出现一过性升高。新的研究证明,在肥胖情况下,由于能量物质的过多供应,细胞内ATP水平出现持续性升高,构成代谢紊乱的源头信号。线粒体ATP合成受多种因素影响,如氧化应激、钙超载、缺氧、线粒体膜通透性增加和线粒体DNA突变等。这些因素与疾病条件下细胞内ATP水平持续降低相关,常见的疾病包括阿尔茨海默症、帕金森疾病、精神分裂症、肿瘤、心衰、全身炎症反应综合征等。本综述简要概述线粒体调节细胞内ATP水平的研究进展,重点讨论造成ATP波动的因素、机制及病理生理学意义。     

生理病理状态下线粒体合成ATP动态调控机制

线粒体是细胞的代谢中心之一,不仅产生大量的ATP为细胞提供能量,还参与多种生物分子（例如核酸、氨基酸、胆固醇和脂肪酸）合成及代谢废物的处理。ATP是细胞重要的“能源货币”,是能量载体和信号分子,参与调节细胞的各种生命活动。动物与人在激烈运动时,ATP消耗速率增加数十倍,但细胞内的ATP仍维持在“设定点”水平,不出现降低。因此,传统生理学观点认为,动物细胞内ATP水平保持恒定。但新的研究结果表明,生物细胞内ATP水平存在波动。生理条件下,增加能量物资（糖、脂和氨基酸等）和氧供,促进线粒体ATP合成,可使细胞内ATP水平出现一过性升高。新的研究证明,在肥胖情况下,由于能量物质的过多供应,细胞内ATP水平出现持续性升高,构成代谢紊乱的源头信号。线粒体ATP合成受多种因素影响,如氧化应激、钙超载、缺氧、线粒体膜通透性增加和线粒体DNA突变等。这些因素与疾病条件下细胞内ATP水平持续降低相关,常见的疾病包括阿尔茨海默症、帕金森疾病、精神分裂症、肿瘤、心衰、全身炎症反应综合征等。本综述简要概述线粒体调节细胞内ATP水平的研究进展,重点讨论造成ATP波动的因素、机制及病理生理学意义。     

生理病理状态下线粒体合成ATP动态调控机制

线粒体是细胞的代谢中心之一，不仅产生大量的ATP为细胞提供能量，还参与多种生物分子（例如核酸、氨基酸、胆固醇和脂肪酸）合成及代谢废物的处理。ATP是细胞重要的“能源货币”，是能量载体和信号分子，参与调节细胞的各种生命活动。动物与人在激烈运动时，ATP消耗速率增加数十倍，但细胞内的ATP仍维持在“设定点”水平，不出现降低。因此，传统生理学观点认为，动物细胞内ATP水平保持恒定。但新的研究结果表明，生物细胞内ATP水平存在波动。生理条件下，增加能量物资（糖、脂和氨基酸等）和氧供，促进线粒体ATP合成，可使细胞内ATP水平出现一过性升高。新的研究证明，在肥胖情况下，由于能量物质的过多供应，细胞内ATP水平出现持续性升高,构成代谢紊乱的源头信号。线粒体ATP合成受多种因素影响，如氧化应激、钙超载、缺氧、线粒体膜通透性增加和线粒体DNA突变等。这些因素与疾病条件下细胞内ATP水平持续降低相关，常见的疾病包括阿尔茨海默症、帕金森疾病、精神分裂症、肿瘤、心衰、全身炎症反应综合征等。本综述简要概述线粒体调节细胞内ATP水平的研究进展，重点讨论造成ATP波动的因素、机制及病理生理学意义。     

外源性线粒体DNA在细胞内的重建(简报)

近年来发现人类多种神经肌肉疾病存在线粒体电子传递链(electron transport chain,ETC)缺陷。由于线粒体在遗传上受核基因和线粒体基因双重控制,给确定ETC缺陷的来源造成困难。转线粒体DNA技术是线粒体同无线粒体DNA的细胞(ρ°cells)融合,形成转线粒体DNA细胞系(mtDNA-transferred cell line,也称cytoplasmic hybrids,简称cybrids),使病人的线粒体DNA(mito-     

要点新闻

法国科学家研究发现,当精子遇到卵子时,精子的 DNA(脱氧核糖核酸)会巧妙地更换"外衣",与卵子的 DNA 物质进行组合,最终促成新生命的诞生。科学家通过动物试验发现,在繁殖阶段,精     

人类多种疾病中mtDNA拷贝数的变化

线粒体是细胞能量和自由基代谢中心,在细胞生命活动中发挥着重要作用,而mt DNA拷贝数是决定线粒体功能的重要因素。由于mt DNA缺乏组蛋白的保护和损伤修复系统,又暴露在氧化磷酸化产生的高氧环境中,易受损引起拷贝数变化,从而影响线粒体的功能。大量研究表明,多种疾病的发生发展与mt DNA拷贝数变化密切相关。该文综述了癌症、神经退行性疾病、心脑血管疾病、精神疾病等各种疾病中mt DNA拷贝数的变化情况,以期从中发现疾病相关mt DNA拷贝数的变化规律和调控机制。     

线粒体遗传病

线粒体(mitochondrion)是一个敏感而多变的细胞器,是细胞中能量储存和供给的场所。除细菌、蓝绿藻和哺乳类动物成熟红细胞外,所有的真核细胞都有线粒体。1963年Nass在对鸡卵母细胞的研究中首次发现线粒体拥有自己特异的遗传物质——线粒体DNA(mtDNA)。近年来,人们发现线粒体DNA突变与许多人类疾病有关,因而,mtDNA已成为分子遗传学和临床医学所关注的一个热点。1　mtDNA的结构特征mtDNA与核DNA不同,其形状类似于原核细胞的DNA,呈裸露环状。人mtDNA为全长16569bp的双链闭环分子,外环为重链(H链),内环为轻链(L链)。H链与L链的碱基…     

线粒体功能障碍相关的蛋白运输

<正>线粒体功能障碍和细胞蛋白平衡失败是很多疾病和与年龄相关的病变的特征。受损的线粒体会通过各种机制(包括能量剥夺)导致细胞死亡。最近的研究发现了另外一种机制:来自胞质核糖体的线粒体蛋白的低效运输。研究者们发现,线粒体损伤会阻断核编码的蛋白向线粒体内的运输,通过触发胞质中"线粒体前体过度积累压力"(mPOS)的通道造成细胞退化。     

线粒体捐赠—极体基因组移植治疗遗传性线粒体疾病

遗传性线粒体DNA(mitochondrial DNA,mt DNA)疾病通过母亲遗传给下一代,引起破坏性的临床结果。因无有效的治疗方法,故预防该疾病向子代传递成为首选。在患者卵子与健康者的卵子之间进行核置换,可阻止突变mt DNA向子代传递,这一技术称为线粒体捐赠。该研究成果发表前,线粒体捐赠技术包括原核移植和纺锤体移植,但这两种手段都不能彻底阻止疾病线粒体向子代传递。结果发现:极体中线粒体含量极少并与卵子拥有相同的基因组物质,故有望成为线粒体捐赠的首选核供体。基于此,利用小鼠模型比较了四种不同的生殖细胞基因组(纺锤体–染色体复合物、原核、第一极体、第二极体)移植的特点和有效性。研究结果显示,重构卵/胚胎支持正常受精、发育及诞生后代。遗传分析证实:相对于纺锤体–染色体和原核移植,极体移植产生的F1代体内携带的核供体来源的mt DNA量极少,其中第一极体移植(first polar body transfer,PB1T)子代中未检测到核供体来源的线粒体。更重要的是,mt DNA基因型在极体移植后的子二代中仍保持稳定,提示极体基因组移植有望阻止遗传性线粒体疾病向子代的遗传。     

线粒体DNA突变可导致遗传性耳聋

近日耶鲁大学的研究人员发现了母性遗传的先天性耳聋的发病机制:线粒体DNA突变可激活一系列信号通路并最终导致细胞程序性死亡.这一研究成果刊登在了2月17日出版的《Cell》杂志上.线粒体是细胞动力的源泉,细胞所需的绝大多数能量都是由它提供的.线粒体自身同样含有DNA,并且可以通过母性的细胞质来遗传.线粒体的另一功能就是通过参与细胞程序性死亡或者凋亡决定细胞命运.来     

线粒体DNA在分子进化研究中的应用

线粒体作为古老的细胞器广泛存在于真核生物中,由于线粒体DNA的高进化速率,已被作为DNA标记广泛应用于现代分子生物学研究。长期以来,线粒体DNA一直被认为是中性进化或者受到纯净化选择。线粒体通过氧化呼吸链提供>95%的动物运动所需的自由能,并提供保持体温的热能。据此,近期已有研究推测并验证了线粒体与动物运动能力及气候适应性的相关性。该文简述线粒体基因组成及其进化,通过列举线粒体DNA在分子进化研究中的应用(如利用线粒体DNA重建物种的系统发育关系、从线粒体DNA角度分析生物能量代谢的适应性进化以及线粒体DNA密码子重定义对生物适应性的作用等),概述了线粒体DNA的分子进化研究。     

《自然》:寿命受母系遗传影响更大

<正>英国新一期《自然》杂志刊登一项最新研究称,寿命受母系遗传影响更大,因为线粒体中的一些基因变异会影响后代寿命,而线粒体基因组只属于母系遗传。这项研究由德国马克斯·普朗克研究所和瑞典卡罗琳医学院研究人员共同完成。他们通过动物实验发现,如果在雌性实验鼠的线粒体DNA中诱发一些特定的基因变异,它们的后代平均寿命仅为45周左右,比正常雌鼠后代少活约10周。此外,这些有遗传缺陷的实验鼠还出现了脑损伤、运动功能障碍等衰老加速的症状。研究人员解释说,线粒体是细胞中的"动力工厂",为细胞的生命活动提供动力和场所,一般认为线粒体损伤与衰老之间有密切关系。而线粒     

人类细胞质遗传病

以前,我们一直都认为遗传病都是由细胞核中的染色体或其上的遗传基因发生变异所致。但是,最近在美国亚特兰大的Emory大学,D.Wallace领导的一个研究小组宣称肌肉阵挛性癫痫病(myoclonic epilepsy andragged-red fibre,简称MERRF)是由于其细胞中线粒体DNA上的基因发生突变所引起(Cell.Vol 61.p931.1990)。患有MERR病的人会突发短暂的肌肉痉挛,并且产生一系列的神经和肌肉组织的进行性坏死,另外还有肝、肾的损伤。只要线粒体为组织细胞提供能量的能力减弱,就会出现上述症状。多年以前,在Emory大学的Wallace研究小组就推测MERRF是由线粒体缺陷所致。有以下几点理由:第一,这种病是通过母系而遗传的,而线粒体也正是母系     

树麻雀肝脏和肌肉产热特征的季节性变化

北温带的小型鸟类,通过增加产热来适应低温环境.基础代谢率(BMR)是内温动物能量预算的重要组成部分.本研究中我们分别在冬季和夏季测定了树麻雀(Passer montanus)的BMR、肝脏和肌肉的线粒体蛋白含量、线粒体呼吸及细胞色素C氧化酶(COX)活力及血清中甲状腺激素(T4)及甲状腺原氨酸(T3)含量的变化.结果显示:树麻雀的体重和BMR冬季显著高于夏季;肝脏的线粒体呼吸、肝脏和肌肉的COX活力冬季较高,夏季较低;血清T3浓度冬季明显高于夏季.这些结果表明:在野外条件下,肝脏和肌肉在细胞水平产热能力的提高和血清T3含量的增加,是树麻雀抵御冬季寒冷的重要方式之一.     

线粒体DNA靶向治疗

线粒体(mitochondrion)是真核生物细胞中的一种非常重要的细胞器,含有独立于细胞核染色体外的遗传物质,通过氧化磷酸化产生ATP,是细胞的能量工厂,与细胞分化、信号转导、代谢稳态等过程密切联系。线粒体功能的紊乱与癌症、神经退行性疾病、糖尿病等许多疾病的发生、发展及治疗息息相关。线粒体在细胞命运中扮演的关键角色,使对线粒体这一特殊细胞器的探索成为生命科学研究热点之一。人线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)是一相对保守且仅16 kb的环状双链DNA分子,只含37个基因,但这些基因都是维持线粒体功能稳定必不可少的部分。随着对线粒体功能认识的不断深入,研究人员发现mtDNA突变,会导致活性氧自由基过量产生,从而引起细胞衰老,甚至引发诸多疾病,例如遗传性视神经病变、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征等。但是,目前针对这些线粒体基因疾病尚无非常有效的治疗手段。为了进一步了解这一关键细胞器,研究人员开发了一些有效的方法来突破线粒体的复杂屏障。本文将重点介绍并讨论近几年靶向mtDNA的研究进展,主要从药物修饰、材料递送、基因编辑等方面进行了总结,希望能为推动线粒体的研究提供一些新的思路。     

卵母细胞成熟过程中线粒体的变化

卵子成熟是一个复杂的过程,细胞核成熟和细胞质成熟必须和谐的统一在一起,才能保证卵子的正常受精和进一步的发育。作为细胞质内最重要的细胞器,线粒体的分布在卵子成熟过程中出现了显著变化。同时其产生的ATP是卵子、受精卵以及胚胎主要的能量来源。因此,对卵子成熟过程中线粒体的分布和功能变化的研究,有利于进一步了解生殖生理,并为解决辅助生育技术中所面临的难题提供新的思路。     

哺乳动物线粒体遗传和在体细胞克隆胚胎中的命运

线粒体是哺乳动物重要的细胞器之一,为细胞的生命活动提供能量.线粒体是除细胞核外唯一含有功能性基因组DNA的细胞器.由于线粒体在哺乳动物早期胚胎的发育中有多方面重要的作用,因此线粒体对体细胞克隆胚胎发育的影响成为体细胞克隆动物研究的热点.就线粒体的结构特点和遗传特性及其在同种、异种动物克隆早期胚胎发育过程中的命运以及可能的遗传机制进行综述.同时,也将比较注射异源线粒体后,线粒体在注射胚胎中的发育命运.     

Science:低氧环境可缓解致死性线粒体疾病

正对地球上绝大多数生物而言,氧气意味着生命。但生物学往往非常复杂,最近来自麻省总医院的线粒体生物学家Vamsi Mootha的团队在Science杂志发表的文章提出了相反的说法。线粒体是细胞里的"能量供应站",如果它们出现了功能故障,会导致一些严重的线粒体疾病。对一部分线粒体疾病患者来说,高浓度氧气可能是致命的。对线粒体功能障碍的细胞来说,低氧环境可能会     

导言

线粒体是细胞内具有双层膜结构和独立基因组DNA的重要细胞器,在细胞生命活动中发挥着至关重要的作用。一方面它们是真核细胞的主要能量工厂,通过有氧代谢产生ATP,为细胞生命活动提供能量;另一方面,线粒体是细胞内活性氧产生中心,同时也是细胞内主要钙库之一,调节细胞内钙信号和细胞生长活动。更为重要的是,线粒体还是细胞凋亡和衰老的调控中心。在细胞凋亡过程中,线粒体释放促凋亡因子（如细胞色素C）,对细胞内凋亡信号进行整合和放大。不言而喻,线粒体在细胞生长、衰老和凋亡等生理、病理过程中扮演着重要的角色。