同型半胱氨酸与神经管畸形的相关病因学研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是一种最常见的严重中枢神经系统先天性畸形,在世界各地均有发生。它是造成流产、死产的主要原因之一,即便胎儿存活,也严重影响患儿的生长发育和生活质量,同时给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。神经管畸形的发生绝大多数是由遗传因素与环境因素相互作用的结果,若孕妇在孕早期缺乏叶酸、高热、接触射线、服用药物、感染或发生妊娠期糖尿病等条件下,结合遗传因素作用,均有可能导致神经管畸形的发生,但其目前其的确切病因及其发病机制仍有待深入研究。大量研究表明,在孕妇血清中低叶酸、低维生素B12水平及高血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平,都与NTDs的发生密切相关。本文主要围绕同型半胱氨酸的代谢,从分子水平和基因水平对与神经管畸形相关的各因素做一综述。     

叶酸与神经管畸形相关研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是胚胎发育过程中由于神经管闭合失败所导致的出生缺陷,也是新生儿最常见的先天畸形之一。神经管畸形的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程。近年来,叶酸已逐渐成为NTDs研究中专注度最高的一个环境因素,但其在神经管闭合过程中的作用机制尚不完全清楚。本文就近年来叶酸在神经管发育中的作用机制作一综述,简要阐明叶酸转运机制、叶酸代谢、叶酸与DNA甲基化、叶酸与组蛋白修饰等方面在早期胚胎发育神经管形成过程中的作用。     

还原叶酸载体基因（RFC1）与神经管和颅面畸形病因学关系的研究进展

神经管畸形和颅面畸形是最常见的出生缺陷,由遗传和环境因素共同作用所致,大规模的人群流行病学研究已证实,叶酸能降低发生这类畸形的危险。叶酸缺乏是神经管和颅面畸形发生的主要环境因素,但其机制尚不清楚,通过对与叶酸代谢有关的还原叶酸载体（reduced folate carrier,RFC）的生化特点、生理功能、还原叶酸载体基因（RFC1）结构功能、调控、表达及其与叶酸水平和神经管颅面畸形的关系等研究进展进行综述,从而为神经管和颅面畸形的病因学研究提出可能的候选基因。 Abstract: Neural tube and craniofacial defects are common birth defects which are ascribed to the combination of genetic and environmental factors. The population epidemiological studies suggested that periconceptional use of multivitamins containing folic acid can reduce a woman’s risk of having a child with neural tube and craniofacial defects. It’s a major environmental factor that periconceptinal women with deficiency of folic acid may increase their risk for delivering babies with neural tube and craniofacial defects, but the mechanism by which folic acid facilitated this risk rediction is unknown. This paper reviews folate transport carrier, Reduced Folate Carrier(RFC)’s characteristics in biological chemistry, physiological function, the folate transport mechanism, structure, function, regulation and expression of reduced folate carrier gene(RFC1), and the relationship between RFC1 with plasm or erythrocyte folate level and neural tube defects, et al. It is suggested a etiologic hypothesis in investigation of candidate gene encoding specific folat-related pathways of neural tube and craniofacial defects.     

与神经管畸形相关的基因学研究进展

神经管畸形（neural tube defects,NTDs）是指由于在胚胎发育过程中,神经管闭合不全所引起的一组出生缺陷,包括无脑儿、脊柱裂、脑积水、脑或脑脊膜膨出等,其危害极大,严重影响患儿的生理发育和生活质量,给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。大多数研究认为神经管畸形是多因素多基因的遗传疾病,是遗传、环境、营养因素共同作用、交互影响的结果,目前还不能用一种单一原因解释该疾病的发生。本文主要从导致神经管畸形发生的叶酸代谢酶基因多态性、神经管形态学方面的相关基因研究等做一综述。     

酶缺陷造成神经管缺陷

酶缺陷造成神经管缺陷胎儿在头３～６个星期如果神经管融合不全，会使大脑、脊髓发育不全，产生无脑畸形或脊柱对裂。孕妇于怀孕的头几个月若在饮食中补充叶酸可减少胎儿发生神经管发育缺陷的危险。ＢｅｔｈｅｓｄａＭｄ国家儿童健康和人类发育研究所ＪａｍｅｓＬ．Ｍｉｌ...     

Vangl2及其相关基因与神经管畸形的关系

神经管畸形(neural tube defect,NTD)是指在胚胎发育过程中,神经管不闭合或闭合不全引起的一种出生缺陷,包括无脑儿、脊柱裂、脑膨出等,给家庭和社会带来很大的精神压力和经济负担。NTD是多因素疾病,一般认为是由遗传和环境因素共同作用的结果。之前研究主要集中于叶酸和叶酸代谢通路,近年来,模式动物研究表明平面细胞极化(planar cell polarity,PCP)信号通路对介导神经管闭合期间的汇聚延伸(convergent extension,CE)过程起着重要作用。本文将对PCP信号通路核心基因Vangl2及其相关基因对在NTD发生中所起的作用进行综述,揭示Vangl2在NTD研究中的重要意义。     

MTX诱导神经管畸形动物模型的建立

目的:通过二氢叶酸还原酶(DHFR)竞争性抑制剂甲氨蝶呤(MTX)建立叶酸缺乏的神经管畸形(NTDs)动物模型。方法:本研究用孕7.5天C57BL/6J小鼠,采用腹腔注射(ip)不同剂量的MTX建立叶酸代谢障碍的小鼠NTDs模型,LC/MS/MS及酶学方法检测胚胎组织中叶酸相关代谢产物水平及DHFR活性。结果:最佳的致畸剂量为,MTX 4.5 mg/kg,其NTDs发生率最高为31.4%。畸形的胎鼠表型多数为后脑泡未闭,且其身长(4.21±0.76),体重(9.49±3.48)均明显低于对照组(6.32±0.56;22.76±3.23)(P0.05;P0.05)。MTX实验组的胚胎组织中DHFR的活性较对照组显著降低(P0.05),5-MeTHF和5-FoTHF的浓度和对照组相比也明显降低(P0.05)。结论:本研究成功的建立了叶酸缺乏的神经管畸形动物模型。     

摄入叶酸多而B_(12)少会发生先天性神经损害

营养素叶酸通常对大脑健康有益,但是现在有人提出,摄入过多的叶酸会损害摄入过少B12的人.这样的人可能有危险性,包括素食者,他们含B12不足;以及老年人,他们倾向于吸收维生素不足.美国人摄入叶酸要比其他大多数国家人高,部分原因是自从1998年开始,美国法定食品制造中必需在谷物产品中,诸如烘烤食品以及早餐谷类中,加入叶酸.食品强化叶酸的理由是因为妇女在怀孕期间若缺乏叶酸便会使胎儿发生先天性畸性———神经管发育缺陷.再者,叶酸可以保护老年人的神经学健康.然而,有些研究者关心的是,如果全体居民都补充了叶酸,便产生意料不到的结果,例…     

组蛋白去甲基化酶KDM5A调控H3K4me3参与神经管畸形发生的分子机制

神经管畸形(NTDs)的病因与防治是出生缺陷领域研究的重点,叶酸可以预防神经管畸形但其机制不明。本文借助低叶酸细胞模型和低叶酸NTDs小鼠模型通过染色质免疫共沉淀、Cut&Tag等技术,探讨了组蛋白去甲基化酶lysine demethylase 5A(KDM5A)及其调控的下游组蛋白H3K4me3修饰在叶酸缺乏导致的NTDs发生中的潜在分子机制。结果显示,低叶酸的细胞模型中,qRT-PCR、Western印迹结果显示,KDM5A分子表达明显下降(P<0.05)。作为组蛋白H3K4me3调控的上游关键酶,进一步通过染色质免疫共沉淀ChIP、ChIP-qPCR实验证实,叶酸缺乏下组蛋白H3K4me3在神经发育基因Axin2和Atoh1基因启动子区富集增加(P<0.05)。通过构建KDM5A基因敲除细胞模型,借助Cut&Tag试验证实,KDM5A基因敲除后H3K4me3主要富集在神经发育基因上。最后在低叶酸导致的NTDs小鼠模型的脑组织中,RT-qPCR、Western印迹以及ChIP-qPCR实验显示,E9.5 d的NTDs胎鼠脑组织中KDM5A表达下降(P&l...     

DNMT1错义突变与神经管畸形易感性的相关性研究

DNMT1(DNA(cytosine-5)-methyltransferase 1)在神经管的闭合过程中发挥重要作用,已有研究表明,DNMT1敲除的小鼠会出现神经管畸形(neural tube defects,NTDs)的表型.为了进一步探索DNMT1基因错义突变与神经管畸形发生的相关性,本研究对来自中国汉族人群的10...     

神经管畸形的表观遗传学研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是胚胎在早期发育过程中,由于神经管闭合不全或障碍引起的一组以脑和(或)脊髓发育异常为主的先天畸形。目前,对于神经管畸形的发病机制和病因没有明确的定论。很多因素参与神经管畸形的发生,主要涉及遗传、环境、以及二者的相互作用。遗传因素的研究主要着重于寻找神经管畸形的致病基因并进行基因功能缺陷研究,但是神经管畸形是多因素参与的结果,基因功能缺陷研究并不能完全解释其发病机制。基于目前的研究现状,近年来,环境因素通过调控表观遗传的修饰进而参与调节NTDs发生相关基因表达的研究逐渐受到重视。     

高温致神经管畸形过程中神经生长因子及其受体表达变化的观察

为进一步探讨高温致神经管畸形的机制, 本文利用我们已经建立的高温致神经管畸形金黄地鼠模型, 在神经管发育的不同阶段, 用免疫组织化学法检测了高温对神经管及其周围间充质中神经生长因子（Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗ ｔｈ Ｆａｃｔｏｒ, ＮＧＦ） 和ＮＧＦ受体 （ｔｒｋＡ） 表达的影响。结果显示： ＮＧＦ及其受体广泛分布于神经管及其周围间充质内, 并随胎龄增加而呈规律性变化, 高温处理后的胚胎神经管上皮及其周围间充质中ＮＧＦ及其受体的免疫组织化学反应不同程度的减弱。结果提示, 神经管ＮＧＦ及其受体的减少, 可能是高温致神经管畸形的一个重要因素     

西安地区妊娠妇女不同孕期血清铁蛋白、叶酸和维生素B_(12)的水平及临床意义

目的:探讨西安地区妊娠妇女不同孕期血清铁蛋白、叶酸和维生素B12的水平及临床意义。方法:收集2012年8月至2013年1月在本院进行产前检查的750例妊娠期妇女及86例健康非妊娠妇女的血清标本。采用全自动化学发光免疫分析法测定其血清铁蛋白、叶酸和维生素B12的含量。结果:孕妇血清铁蛋白、叶酸和维生素B12的含量随孕期的增长而逐渐降低。早、中、晚孕期妇女叶酸的含量较对照组相比,并无显著差异(P0.05)。中、晚孕期妇女血清铁蛋白和维生素B12含量均显著低于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。结论:西安地区中、晚孕期的孕妇体内存在铁蛋白和维生素B12缺乏,但并不缺乏叶酸。在重视补充叶酸的同时,也应该重视对铁和维生素B12的补充。     

神经管闭合的新见解：叶酸不应答型神经管畸形（英文）

神经管畸形(neural tube defects, NTDs)是一种常见的、严重且复杂的先天性畸形,是遗传、营养和环境因素相互作用的结果。母体妊娠期补充叶酸(folic acid, FA)已被证明是一种非常有效的策略,常用于部分NTDs的初级预防。然而,仍有一部分NTDs病例对FA治疗具有抵抗性,称为“FA不应答型NTDs”或“FA抵抗型NTDs”。FA不应答型NTDs的病因复杂,涉及遗传、营养、环境及母体相关因素。本文综述了叶酸不应答型NTDs的相关遗传、营养、环境及母体等风险因素,并揭示了其致病机制的研究进展。其中,遗传因素主要从小鼠突变体及品系、叶酸一碳代谢基因、关键凋亡基因三方面展开阐述,为该类患儿的产前诊断提供了可能的遗传检测位点。营养因素方面,本文主要聚焦目前已报道的肌醇和蛋氨酸,解释其对该种疾病潜在的干预机制,为NTDs患者早期营养干预提供新方向。此外,本文还探讨了叶酸一碳代谢中的辅助因子-维生素B12参与叶酸不应答型NTDs发生的可能机制,增加叶酸联合其他维生素治疗出生缺陷的可能性。最后,本文还综述了环境因素和母体因素在叶酸不应答型NTDs中的研究进展,为高危人群提供...     

西安地区妊娠妇女不同孕期血清铁蛋白、叶酸和维生素B12的水平及临床意义

目的：探讨西安地区妊娠妇女不同孕期血清铁蛋白、叶酸和维生素B12的水平及临床意义。方法：收集2012 年8 月至2013年1 月在本院进行产前检查的750 例妊娠期妇女及86 例健康非妊娠妇女的血清标本。采用全自动化学发光免疫分析法测定其血清铁蛋白、叶酸和维生素B12的含量。结果：孕妇血清铁蛋白、叶酸和维生素B12的含量随孕期的增长而逐渐降低。早、中、晚孕期妇女叶酸的含量较对照组相比,并无显著差异（P〉0.05）。中、晚孕期妇女血清铁蛋白和维生素B12含量均显著低于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：西安地区中、晚孕期的孕妇体内存在铁蛋白和维生素B12缺乏,但并不缺乏叶酸。在重视补充叶酸的同时,也应该重视对铁和维生素B12的补充。     

产前筛选胎儿神经管缺损的免疫学方法

根据许多国家统计指出,每5个死亡的婴儿中就有1个是先天性畸形。在所有出生的婴儿中有畸形者离达6％,其中以神经管缺损(包括无脑儿、脊柱裂、脑膨出)最为常见。神经管缺损的发病率有地理差异,变化在1‰—7‰之间,多数国家为2‰。1973年发现,神经管缺损这类疾病,可利用免疫学方法(定量测定母     

神经管畸形相关基因的研究进展

神经管畸形是由遗传和环境因素共同作用而导致的一种常见的出生缺陷。遗传因素中包括细胞增殖因子、转录因子及影响叶酸代谢的关键酶的基因。本文着重从动物模型和群体流行病学调查两方面,简述目前研究的热点基因及特定位点的遗传多态性与神经管畸形的关系,从而揭示多因素作用在神经管畸形病因学研究中的意义。 Progress in Researches on Neural Tube Defects Related the Genes QU Mei,LI Zhu Institute of Reproductive and Child Health of Peking University,National Reference Laboratory on Reproductive Health Research Ministry of Health,Beijing 100083,China Abstract:Neural tube defects are common birth defects which are ascribed to the combination of genetic and environmental factors.The genetic factors include cell growth factors,transformation factors and key enzymic genes involved in folate metabolism.This paper reviews the genes as focus of current investigantion and the relationship between the genetic polymorphism on the specific sites and neural tube defects based on animal model and population epidemiological study.It indicats that the multifactors play an important role in the etiology of neural tube defects. Key words：neural tube defects; genetic polymorphism     

转化生长因子beta在热应激导致小鼠神经管畸形发生中的表达

本研究旨在探讨热应激致神经管畸形（NTDs）中转化生长因子beta（TGF-beta）的表达情况。选用昆明小鼠40只,实验组20只小鼠于妊娠后8．5天（E8．5）在42℃温箱中喂养30分钟,进行热应激处理,建立小鼠胚胎NTDs模型。对照组不处理。11．5d取胎鼠,通过体视显微镜和组织学切片观察实验组和对照组神经管发育情况,计算神经管畸形发生率;     

细菌攻入植物内的新武器

头部神经管畸形（NTD）的发病率为1％～2％,在我国部分地区则高达6％～10％,是我国排名第二的出生缺陷。尽管曾有人猜测Vang12基因突变可能导致NTD,但始终未能证实。受小鼠的神经管畸形表型研究启发,中国科学家推测Vang12基因突变很可能直接导致胎儿死亡,因此,在生存的患者中很难检出。