阿尔茨海默病生物标志物研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病,以胞外淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积和胞内神经纤维缠结为主要病理特征.AD发病机理尚未完全探明,并且缺乏有效的早期临床诊断方法,AD患者往往在轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)和痴...     

Tau 蛋白磷酸化在阿尔茨海默病中所处的地位

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种老年人常见的神经系统退行性疾病,是痴呆最常见的病因。AD患者越来越多,给家属及社会带来严重负担造成了巨大的家庭和社会负担,这就迫使我们进一步探讨AD发病机制。在AD的众多发病机制中,tau蛋白假说倍受青睐。在蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)、糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、细胞周期依赖性蛋白激酶-5(cyclin-dependent kinase 5,CDK-5)和Bcl-2等蛋白酶及调节蛋白作用下,微管相关蛋白tau蛋白以其异常磷酸化结构或是形成二聚体、寡聚体和神经原纤维缠结等形式,参与到AD的病理过程。Tau蛋白及其相关结构,可能启动或促进了AD的凋亡,亦可能抑制了急性凋亡却促进了慢性的神经细胞变性。揭开这一谜底,可能揭开AD病理改变的神秘面纱。     

针对tau蛋白PET 示踪剂研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,脑内主要病理变化为神经元外由β-淀粉样蛋白(Amyloidβ,Aβ)沉积形成的老年斑(Senile Plaques,SP)和神经元内由异常过度磷酸化的微管相关tau蛋白构成的神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles,NFTs),对这两种病理改变的特异性识别有助于AD早期发现与诊断。既往针对AD的PET示踪剂多数作用于Aβ,近年tau蛋白类PET示踪剂发展迅速,以[18F]THK-523、[18F]THK-5105和[18F]THK-5117为代表的tau蛋白靶向PET示踪剂在AD的诊断与治疗方面显示出巨大的发展潜力与应用前景。     

α分泌酶在阿尔茨海默病治疗中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer!sdisease,AD)是老年人常见的一种神经系统变性疾病,其特征性病理变化是患者脑内的神经炎性斑,神经炎性斑的主要成分是细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)的沉积.Aβ由其前体物质——淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)经β分泌酶和γ分泌酶系列水解而来.APP也可在α分泌酶和γ分泌酶的序列作用下水解,既避免了完整Aβ分子的产生,又产生了对细胞有益的胞外片段(sAPPα),因此这条代谢途径已成为研究AD治疗的靶点.较多的实验结果显示,一类解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase,ADAM)分子具有α分泌酶的功能,α分泌酶有可能成为AD治疗的潜在药物靶点.     

神经细胞内Aβ沉积与阿尔茨海默病的发生机制

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆症中最常见的类型,其发病机制十分复杂,β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)被认为是诱发AD发生和发展的关键因素。一般认为,细胞外Aβ沉积在AD的发病中发挥重要作用,但越来越多的证据表明细胞内Aβ也参与AD的发病过程。研究发现,细胞内Aβ沉积可导致线粒体损伤、内质网应激、钙失衡、氧化应激、细胞凋亡、突触障碍,并可影响细胞信号转导。     

细胞凋亡抑制家族蛋白在阿尔茨海默病动物模型中的表达及其初步作用机制研究

随着全球老龄化日益严重,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)作为神经退行性疾病的最常见类型,以进行性认知障碍为主要临床表现,以老年斑、神经纤维缠结和神经元及突触的凋亡缺失为主要病理特征.细胞凋亡抑制家族蛋白(inhibitor of apoptosis family protein,IAP)是一类内源性细胞凋亡抑制蛋白,它们在AD病理进程中的功能尚未十分明确.本研究从AD患者数据库、动物模型和诱导的脑片模型分析IAPs蛋白表达,并通过EMSA和免疫印迹实验初步探索了NFκB信号通路的活化.结果表明:存活蛋白(Survivin)在AD患者、小鼠模型以及Aβ、冈田酸和LPS诱导脑片中共同上调,同时NFκB通路被显著激活,两者变化趋势相似,可能通过NFκB-Survivin轴抵抗神经元凋亡. Survivin蛋白在AD中的进一步深入研究将成为AD治疗和预防的重要靶标.     

脑脊液β-淀粉样蛋白/磷酸化tau蛋白比值在鉴别诊断阿尔茨海默病与血管性痴呆中的价值

目的:探讨脑脊液Aβ1-42、t-tau蛋白及p-tau181蛋白以及Aβ1-42/t-tau和Aβ1-12/p-tau181比值鉴别诊断阿尔茨海默病(AD)与血管性痴呆(VD)的临床应用价值.方法:采用酶联免疫吸附法检测AD患者、VD患者和正常对照组(NC)脑脊液中Aβ1-42、t-tau蛋白及P-tau181蛋白浓度的变化.结果:An组患者脑脊液Aβ1-42越浓度显著低于VD组和NC组,t-tan蛋白及p-tau181蛋白浓度显著高于VD组和NC组.当Aβ1-42/p-tau181比值分界值为11.3时,鉴别诊断AD与VD的敏感性和特异性分别为95%和94%.结论:脑脊液Aβ1-42、t-tau蛋白及p-tau181蛋白浓度的变化,尤其是Aβ1-42/p-tau181比值是很好的AD与VD鉴别诊断的生物学指标.     

天然免疫和获得性免疫异常在阿尔茨海默病发生发展中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的神经退行性疾病,其典型病理特征包括脑中细胞外沉积的β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)和神经元内由高度磷酸化的tau蛋白组成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)。虽然AD的发病机制还没有被完全阐明,但近来越来越多的证据提示,免疫系统失调与AD的发生发展密切相关。该综述总结了AD发病机制中与免疫相关的病理变化,重点关注了天然免疫和获得性免疫的相关机制及其相互作用,以期为AD的发病机制提供新的见解以及为未来AD的免疫相关研究提供新的方向。     

有氧运动对阿尔茨海默病认知功能的影响及其机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种最常见以Aβ沉积和Tau蛋白高度磷酸化形成神经原纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病.现有临床AD治疗药物仅能短暂改善认知水平,无法阻止或逆转病理进程.越来越多研究证实,长期适度的有氧运动作为一种健康可行运动方式,可以通过抑制脑内Aβ沉积与高度磷酸化Tau毒性蛋白及改善神经可塑性、炎症反应、氧化应激和能量代谢等多方面影响AD病理进程,因而被视为预防或延缓AD的有效策略.本文从有氧运动改善AD病理机制角度进行综述,以期为有氧运动作为治疗手段用于预防和延缓AD提供的新思路.     

突变和修饰β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

淀粉样蛋白级联假说是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病因学的核心,但在过去几年中,靶向淀粉样斑块并未实现成功的免疫治疗.最近几年,不同形式的β淀粉样蛋白(Aβ)引起人们的关注.本文总结了关于早发性AD患者大脑中不同Aβ突变体和散发性AD患者大脑中已经鉴定出的经过酶切及修饰产生的不同形式Aβ的...     

G蛋白偶联受体对脑内Aβ代谢与功能的调节

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。对AD发病机制的深入研究有助于寻找治疗AD的特异性药物。作为最大的膜蛋白家族,G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)参与了AD的多个进程阶段。文章从GPCRs对Aβ合成的调节、Aβ毒性调节、Aβ降解、tau蛋白磷酸化,以及形成二聚体等方面阐述GPCRs参与AD发展的调控机制,有助于深入了解AD的发病机制,更好地研发以GPCRs为靶标的治疗AD的靶向性药物。     

β-分泌酶与二价阳离子耐受蛋白CUTA存在相互作用

淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的重要病理特征之一.Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶水解产生的,因此BACE1在AD的形成过程中发挥重要作用.为了进一步研究BACE1的作用机制,以BACE1胞内段构建诱饵蛋白用酵母双杂交方法筛选与之相互作用的蛋白质.结果得到了二价阳离子耐受蛋白(divalent cation tolerant protein,CUTA)的阳性克隆,β-半乳糖苷酶实验表明CUTA和BACE1胞内片段存在相互作用.构建了两者全长基因的表达载体,证明二者在哺乳动物细胞中同样可以相互作用.CUTA可能涉及铜的代谢动力学及乙酰胆碱酯酶(AchE)的膜锚定,而铜的代谢失衡和AchE水平与AD发病密切相关.实验结果为BACE生物学功能和AD发病机制的研究提供了条件.     

不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿尔茨海默病发生中的作用机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以智力损害和认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病.AD的发病因素和发病机制十分复杂,国际上对AD多年的研究提出几种假说,其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为AD主要致病因子的Aβ假说一直占据重要地位.Aβ可以分为单体、寡聚体和纤维状Aβ,其中寡聚体Aβ是导致AD中认知功能障碍和神经退变的主要因素.Aβ寡聚体又可以细分为不同的聚集状态,不同聚集状态的Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到的作用不同.本文主要综述几种不同聚集状态的寡聚体在AD发病中的作用及机制.     

以Aβ为靶标治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是以认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病,是老年人中常见的一种痴呆症。β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积被认为是阿尔茨海默病发病的重要因素,它所形成的老年斑是该病的主要病理学特征。因此,以β-淀粉样蛋白为靶标可能是治疗阿尔茨海默病的有效方法,也是目前的研究热点。本重点综述了近年以Aβ为靶标治疗AD的研究进展。     

PPARα与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性、破坏认知与记忆功能的持续性神经退行性疾病.它的主要病理特征是以β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)为主,是一种日益严重的全球健康性问题.过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)是在中枢神经系统(CNS)中表达,调节能量代谢、神经传递、氧化还原稳态、线粒体功能等生理过程的一种核受体. PPARα作为其中一个亚型,在AD控制突触可塑性和调节神经元认知功能中有重要作用,说明PPARα是治疗AD的一个很有前途的靶点.这篇综述探讨了Aβ、氧化应激、神经炎症、脂质代谢在AD中的意义,以及PPARα的潜在价值及其在AD中的作用,揭示了未来PPARα作为AD治疗靶点的可能性.     

SUMO在阿尔茨海默症及其运动干预调节中的作用

阿尔茨海默症(Alzheimer's diseases, AD)是一种常见的神经退行性疾病,俗称老年性痴呆。脑内Aβ过度聚集、Tau蛋白过度磷酸化和神经元凋亡是AD的主要病理特征。小泛素样修饰蛋白(small ubiquitin-like modifier, SUMO)通过与底物蛋白结合参与蛋白质翻译后修饰,已被发现可通过以下方式参与AD的病理过程,主要有:(1) SUMO修饰BACE1,促进Aβ产生;(2) SUMO修饰Tau蛋白,促进其磷酸化并抑制其被泛素蛋白酶系统降解;(3) AD脑内SUMO化异常导致神经元过度凋亡。运动已被证实可改善AD病理特征,调节体内SUMO化水平,这提示运动缓解AD可能存在SUMO化机制。现通过综述SUMO与AD,以及运动对SUMO的影响,阐述SUMO介导的运动抗AD的可能机制。     

阿尔茨海默氏病中β-淀粉样蛋白的神经毒性及其治疗策略

老年斑是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)的重要病理学特征之一.β-淀粉样蛋白(amyloid-β peptide,Aβ)是老年斑的核心成分,它能够造成神经细胞死亡,在AD的发生、发展过程中起到关键性作用,但其毒性的产生及作用机理仍不清楚.本文就Aβ在AD的神经毒性研究进展进行综述,并在此基础上对Aβ相关的AD治疗策略进行探讨.     

NLRP3炎症小体在阿尔兹海默症中的作用及潜在治疗靶点

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)是常见的神经退行性疾病,严重影响患者的生存质量。目前尚无有效的针对性治疗措施。AD发病机制复杂,是环境、遗传和年龄影响因素共同作用的结果。大脑中β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积、微管相关蛋白tau过度磷酸化形成的神经纤维缠结及神经元丢失是AD典型病理特征,大量研究证明,Aβ、tau蛋白聚集诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain-containing 3,NLRP3)炎症小体活化是AD炎性机制的核心环节,且以其和上下游分子为靶点的抑制剂和化合物治疗在细胞和动物模型中均发挥神经保护作用,改善空间记忆功能障碍,但临床疗效和安全性仍待研究。因此,抑制NLRP3炎症小体的活化可能是AD的潜在治疗靶点。本文以NLRP3炎症小体的活化机制和影响因素及与AD关系进行综述,并总结以NLRP3炎症小体为靶点的AD治疗药物,以期为AD等NLRP3炎症小体相关疾病提供新的治疗方向...     

阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是与年龄相关的神经退行性疾病。记忆障碍通常是AD最早期和最明显的特征。β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉淀(老年斑)、Tau蛋白引起的神经纤维缠结是AD的典型病理特征。许多研究证实两者之间存在着极为复杂的互为因果关系,共同造成神经元的损害。     

β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经网络异常

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病,临床表现为进行性的认知障碍、行为紊乱及人格改变。β-淀粉样蛋白(amyloid-βprotein, Aβ)是AD发生发展的关键因素。该文主要从Aβ诱导的突触功能障碍、突触丢失、神经元兴奋性异常、不同类型神经元丢失、神经网络兴奋/抑制失衡及theta和gamma等神经节律异常几个层面综述Aβ引发神经网络功能障碍的机制,以期为临床药物研究或开发基于神经网络的AD早期诊断的生物标志物提供一定的思路。