防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅱ.五種藥物對吐酒石毒性及療效的影響

本文叙述了5种药物(盐酸普鲁卡因、苯乙酸钠、aa′-二巯基己二酸钠、巯基丁二酸钠及硫代硫酸钠)对小白鼠腹腔注射吐酒石急性(注射1次,观察3天)及亚急性(注射14天,观察3天)中毒死亡的影响;并将其中有效解毒药分别和吐酒石混合後腹腔注射小鼠14天以治疗日本血吸虫病,然後停药14天解剖,根据平均每鼠余存虫数比较各药对於吐酒石疗效的影响。结果如下: (一)小白鼠腹腔注射吐酒石急性及亚急性LD_(50)分别为38及35毫克/千克/天。 (二)普鲁卡因、苯乙酸钠、aa′-二巯基己二酸钠及巯基丁二酸钠能使小鼠腹腔注射吐酒石急性及亚急性中毒死亡率明显地减低,而硫代硫酸钠则无效。 (三)普鲁卡因、苯乙酸钠、aa′-二巯基己二酸钠及巯基丁二酸钠4种解毒药并不减低吐酒石之疗效,其中普鲁卡因尚能提高吐酒石治疗日本血吸虫病之疗效。     

防治血吸虫病藥物的研究 KVI.Sb-58的实驗治疗和毒牲

Sb-58是二巯基丁二酸纳和Sb_2O_3:作用生成的水溶性硫醇锑(三价)化合物,本文试验其疗效和毒性,并比铰4种二巯基药物对Sb-58的解毒作用(一)感染日本血吸虫病的家兎静脉或肌肉注射Sb-58二周均有非常明显的疗效;总剂量在350毫克千克以上时,全部病兎治愈(无虫)。用于肌肉注射3天疗法时,总剂量(120毫克/千克)远较长程治疗为小,但仍获满意的疗效,其疗效不亚于吐酒石。这些病兎经Sb-58治疗后,血清BSP存留率此不治疗对照粗均有显著下降,显示肝机能有明显的改善。(二)麻醉狗一次静脉注射30毫克/千克后,对呼吸、血压和心电图无明显影响。不麻醉狗肌肉注射50毫克/千克后无任何反应。中毒剂量(一次150—200毫克/干克)则引起呕吐、食少、心电图S-T(Ⅱ_Ⅲ)压低、T波平坦、血压下降、呼吸抑制,最后死亡。一只猴子肌肉注射3天(总剂量90毫克/千克),无局部或全身不良反应,血压、肝机能(BSP存留率)、葡萄糖耐量和心电图均无显著影响。(三)小鼠皮下注射二巯基丁二酸鈉或унитиол能使腹腔注射Sb-58急性中毒的死亡率明显减低,而注射BAL或BAL-glucoside则无效。     

二巯基丁二酸鈉對三價葡萄糖酸銻銨毒性及代謝的影響

皮下注射二巯基丁二酸钠1500毫克/千克,司将小鼠一次腹腔注射锑铵的半数致死量从90—112毫克/千克提高至1300—1460毫克/千克。静脈注身锑~(124)铵予家兔後,如立刻经同一途径注射二巯基丁二酸钠,亦可降低锑铵的急性毒性。二巯基丁二酸钠的解毒机制为阻止血锑进入组织,减少锑在部分组织中的含量及增加锑自尿排泄的速度。锑主要自尿排出,用二巯基丁二酸钠後,72小时内锑由尿排出给药量的96％,而对照组动物在同时间内仅有36％由尿排出。     

二巯基丙基磺酸纳对吐酒石之解毒作用

治療日本血吸蟲病廣用吐酒石,但該藥毒性高、反應大,故極望獲得有效的解毒劑。众所周知,含巯基化合物為有效之解毒劑。二巯基丙醇對實驗動物銻中毒具有解毒作用。近年來在我國為尋找吐酒石之解毒劑研究了一系列含巯基化合物:二巯基己二酸鈉,葡萄糖2,3二巯基丙基甙,巯基丁二酸鈉,二巯基丁二酸鈉等。根據蘇聯學者     

防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅴ.普魯卡因和吐酒石的合併治療

(一) 普魯卡因(70毫克/千克/天)和吐酒石混合腹腔注射小白鼠14天,能減低吐酒石之毒性,使吐酒石LD_(50)從35升至今5毫克/千克/天。 (二) 這個解毒效能主要是由於普魯卡因本身,不是由於其水解產物(對氨基苯甲酸及二乙胺代乙醇)。 (三)在豚鼠身上,普魯卡因對急性吐酒石中毒死亡無保護作用。 (四)對感染日本血吸蟲病免,普魯卡因(10毫克/千克/天)和吐酒石混合靜脈注射14天,能增加吐酒石之療效,而單獨注射普魯卡因並無療效。     

防治血吸虫病药物的研究 ⅩⅤ.吐酒石对兔脑血流的影响

(一)用气泡流量計测定84只不麻醉雄兔的脑血流,頸动脉平均血压(BP)是107±17毫米汞柱,脑血流量(CBF)是142±35毫升/100克脑/分鐘,脑血管阻力(CVR)为0.80±0.24毫米汞柱/毫升血/100克脑/分鐘。在持續試驗2小时过程中比較稳定。 (二)吐酒石的作用:治疗量和三日疗法对兔脑血流无明显影响,靜脉和腹腔用藥40毫克/千克以上时,均呈現不同程度的CBF减慢和CVR增大。CVR主要反映脑血管口徑的变化,所以中毒剂量的吐酒石有收縮脑血管的作用。發生心律紊乱前,CBF已在逐漸减慢,而CVR正行加大。再繼續观察,当处于BP显著低、CBF显著慢、OVR显著大的状态时,心电圖也發現心律紊乱。 頸动脉注射吐酒石4微克以下对脑血流无影响,只有在極高的濃度(0.8毫克)时,發生CBF驟增,CVR頓时銳减,数分鐘后复原。 (三)靜脉注射二巯基丁二酸鈉0.25克/千克时,未發現对CBF和CVR的明显作用。而剂量加倍时則引起心律紊乱、CBF减慢和CVR加大。靜脉注射硫酸阿託品1毫克/千克时,有CBF减少和CVR增大的趋势。2毫克/千克时,CBF明显增多,CVR同时变小。 頸动脉注射二巯基丁二酸鈉4.8毫克或硫酸阿託品20微克后,均立卽出現CBF加快,CVR减小。     

防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅲ.幾項實驗治療常規的研討

(一)小白鼠腹部皮肤感染40条日本血吸虫尾蚴,感染时间自3至20分钟不等,5周後解剖,检查成虫数,发现感染尾蚴5分钟的成虫发育率较低(33%),而感染10分钟(45%),15分钟(51%)及20分钟(54%)之差别不显著。 (二)病员经口服吐酒石治疗2周後停药1,2,3或4周解剖,发现余存虫数之差别并不显著。所以可用1周作为比较锑剂疗效试验的停药时间。 (三)对照组及吐酒石270毫克/千克/天剂量组内,雌雄鼠体内余存虫数相差不显著,但在吐酒石1700毫克/千克/天治疗组内,雌鼠体内的余存虫数少於雄鼠体内的虫数。所以实验治疗所用的小白鼠最好是雌雄各半。 (四)吐酒石治疗後大小两级体重鼠体内余存虫数,仅在停药3周组内有显著的差别:其他组内则未见显著差别。     

防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅰ.小鼠口服8種二硫銻五環化合物的實驗治療

用小白鼠试验8种二硫锑五环化合物,在同一毒性水平上比较对於日本血吸虫病的疗效。每种药物与饲料粉混匀喂饲健康小鼠14天,求出LD_(10)及LD_(50)。以这两个剂量,分别治疗病鼠(每鼠腹部皮肤感染40条尾蚴,5周後开始给药)14天,然後停药14天解剖,详细检查门静脉系统与肝内的余存虫。根据平均每鼠余存虫数,以吐酒石为标准,比较各药的疗效。结果发现Sb-1及Sb-19口服疗效较吐酒石为优。     

防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅳ.小鼠腹腔注射12種新藥的實驗治療

用小白鼠腹腔注射6種磺胺類脯酸化合物及其衍生物、3種硫銻類環狀化合物、2种锡剂及1種汞剂。先測定各藥之LD_(10)、LD_(50)或最小致死量,然後用以治疗血吸蟲病鼠。每鼠感染40條尾蚴,5週後開始治療,給藥14天,停藥14天,然後解剖。平均每鼠餘存蟲數作为療效比較的主要標準。結果發現的療效較吐酒石为佳。     

日本血吸虫虫卵在血吸虫病病兔及正常家兔机体反应中的作用

(一)本文報告了二個實驗:(1)家兔感染日本血吸蟲尾蚴後,定期觀察其機體反應性改变的指標,並自感染後第21天起,分批解剖病兔,以10％氫氧化鉀溶液消化其肝臟法確定蟲卵進入病兔肝臟的日期及肝臟內蟲卵量與病兔機體反應變化的關係。(2)向健康家兔門靜脈內注射大量日本血吸蟲活蟲卵及死蟲卵後,觀察蟲卵對其機體反應的影響。本文實驗證明了血吸蟲蟲卵確能引起家兔機體反應的变化,並肯定了蟲卵為日本血吸蟲病病因学中的主要因素。 (二)家兔經日本血吸蟲尾蚴感染後第23天,其肝臟內開始沉積蟲卵,至感染後第32天,病兔之機體反應開始出現明顯變化,這些變化與其肝臟內血吸蟲蟲卵量有着一定關係,我們認為病兔機體反應的變化是由於病兔肝內的蟲卵在成熟過程中所分泌的化學物質的刺激而發生的。 (三)向健康家兔門靜脈內注射大量日本血吸蟲的活蟲卵後,可以引起与尾蚴感染32天後病兔相似的病理生理反應性的改變,而注射死蟲卵及生理鹽水對照者的此種反應就不明顯。 (四)家兔體內每個日本血吸蟲雌蟲每天所產的卵在家兔肝臟内可發現的數目為764—1097個。 (五)根據感染600條尾蚴的日本血吸蟲病兔血清与蟲卵抗原的補體結合試驗的結果,發現病兔在感染後第25天時,其血清對碎蟲卵浸液開始出現陽性,至感染後第35天,則全部呈陽性反應;而對蟲卵多醣則在感染後第35天才出現陽性,至感染後第49天,全部呈陽性反應。向健康家兔門靜脈內注射血吸蟲活蟲卵第10天後,其血清對蟲卵多醣出現陽性反應。     

防治血吸蟲病药物的研究 Ⅸ.吐酒石及其解毒药对中枢神经系统中行动总和的影响

衝動總和是中枢神經系統中兴奋性变化的重要指標之一。氏曾研究了一系列藥物对衝動總和的影響。他證明,兴奋藥能使中枢神經系統衝動總和能力加强,而抑制藥可以減弱此能力。我們在研究吐酒石對神經系統的作用中同樣也選用了這個指標,觀察吐酒石對衝動總和的影響,同時用二種解毒藥即普魯卡因和二巰基丁二酸鈉進行試驗,檢查它們与吐酒石對神經系統作用的對抗情况,並以嗎啡、咖啡因等藥作了進一步的機理分析。     

防治血吸蟲病药物的研究 ⅪⅤ.Sb-11对猴子血吸蟲病的实验治疗

(一) 12只正常猴子平均呼吸頻率为46次/分,心跳为227次/分,收縮壓/舒張壓为155/12s毫米汞柱,體溫为39.0℃。平均紅血球5.3百萬/立方毫米,白血球15.7千/立方毫米,其中淋巴球50.8％,嗜中性45.0％,單核球2.0％,嗜酸性1.6％及嗜鹼性0.6％。 (二) Sb-11(H_2O_3Sb-SCH_2COONa)是5價之(月弟)酸鹽。猴子靜脈每天10毫克/千克,共3週或6週,無咳嗽、噁心嘔吐及食量減少等毒性反應,且對呼吸,血壓、心電圖、體溫及血球數等也無顯著影響。 (三) 5猴各感染日本血吸蟲尾蚴300條,其中2猴不给藥作對照,3猴自感染後第43天開始治療,劑量10毫克/千克/天,療程3週,停藥4週後解剖。對照组2猴各餘存蟲81與138條;治療組8猴分別餘存蟲0,1與13條,蟲體萎縮,所以療效非常顯著。 (四) Sb-11毒性低,對猴子能產生耐藥性,療程延長至6週亦無毒性表現。所以我們建議,臨床上吐酒石短程療法禁忌的病人,可試用Sb-11。     

防治血吸蟲病药物的研究 Ⅹ.二巯基丁二酸钠对吐酒石分佈、排泄及疗效的影响

前文报告几种SH基药物对吐酒石(酒石酸锑钾)中毒具有不同程度的解毒效果,其中以二巰基丁二酸钠的毒性最低,解毒效能最强,並能对抗吐酒石对中枢神经系统的抑制作用。 SH基化合物对吐酒石的解毒作用,一般认为是减低了组织的Sb,增加Sb的排泄。我们推测二巰基丁二酸钠对增加Sb的排泄以及排除组织中的积蓄Sb可能比     

常山鹼的药理

(一)本文報告常山鹼甲、乙、丙對於麻醉犬血壓、呼吸、聛腎容積、心收縮、在位小 腸與在位子宮的作用,並佐以它們對於離體心臟、小腸和子宮的作用觀察。三種常山鹼的藥理作用,在所用劑量時並無質的不同,亦無明顯的量的不同。和它們抗瘧作用的強弱懸殊,形成強烈的對此。 (二)對於麻醉犬,靜脈內注入2.5—10毫克/千克後,三種常山鹼都能降低血壓,呼吸無顯著變化。脾容積與腎容積多增加,心收縮則呈現振幅減小。 (三)離體兔心灌注時,從導管的側枝內注入0.2—2毫克常山鹼,能引起顯著的抑制,有時在抑制前可見輕微的興奮作用。對於離體蛙心,低濃度多產生興奮,高濃度則抑制之。 (四)對於麻醉犬的在位小腸,三種常山鹼在上述劑量時作用並不一致,有時興奮之,有時抑制之,對於子宮則多興奮之。 (五)對於離體兔腸與犬腸,常山鹼在所試劑量時,恆引起抑制。對於豚鼠空腸,則低濃度時抑制,高濃度時往往興奮之,或在短暫的抑制後繼以興奮。 (六)對於離體子宮的作用更為複雜,對家兔未孕子宮,一般作用不著,有時輕微興奮之,有時在興奮前略呈抑制。對於有孕子宮則均興奮之。豚鼠未孕子宮對常山鹼的效應一般不顯著。對大白鼠未孕子宮多抑制之,對其有孕子宮則多呈興奮作用。曾試常山鹼甲、乙於一猴的未孕子宫,均有興奮作用。     

防治血吸虫病藥物的研究 KVII.吐酒石对麻醉狗心臟血流动力的作用

吐酒石中毒死亡病人大多死于心臟因素,动物实驗也表現有抑制心脏作用,本文从心臟血流动力作用的变化来說明吐酒石中毒时的循环障碍。狗26只,三氯醛糖麻醉,根据Fick氏原理测定心輸出量。在X光透視下插心脏导管取肺动脉及主动脉血,用Roughton-Scholander氏法测定血氧含量。基底代谢测驗器測定氧消耗量,电測压计測定右心房及肺动脉平均压。給藥前各項正常数值(平均±标准差)为:心輸出量1.9±0.6升分,心臟指数3.O±0.9升/分/米~2,心搏量11±3毫升,主动脉平均压168±21毫米汞柱,肺动脉平均压20±6毫米汞柱,总外周阻力8000±2800达因·秒·厘米~(-5),左心室作功量7.1±2.4千克·米/分/米~2,右心室作功量0.65±0.31千克·米/分/米~2。对照組狗在5小时内心輸出量及心搏量基本稳定,主动脉、肺动脉平均压及血管阻力均无大变化,心电圖正常,心室作功量无抑制現象。吐酒石的一次給藥量(2毫克/千克)未引起心臟血流动力作用的显著变化。吐酒石的中毒剂量在15毫克/千克时引起血压显著下降,心輸出量在2小时后似有减少傾向,心电圖T波变平或倒置,总外周阻力变化則不大。剂量在20毫克/千克以上,心臟抑制更为明显,左心室作功量逐漸减弱,右心室作功量初加强以代偿增高之肺血管阻力,当中毒程度加深后亦趋衰竭。中毒时总外周阻力增大,小动脉大多收縮,指示吐酒石之降压作用主要由于抑制心臟,狗在給藥后4—5小时死亡。     

甲狀腺素和丙基硫氧嘧啶對三價葡萄糖酸銻銨的毒性及注射後銻的分佈和排泄的影響

小鼠連續服用甲狀腺素兩週後,對銻銨急性毒性的敏感性顯著增加,而連續服用丙基硫氧嘧啶,則可增加對銻銨急性毒性的耐受性。腹腔注射銻銨於甲狀腺機能亢進狀態,甲狀腺機能不足及正常大鼠後,銻~(124)在组織中分佈的濃度均以肝及胃腸道为最高,腎臟次之,在甲狀腺中的濃度均很低。腹腔注射銻”銨後,銻~(124)的排泄總量三组動物無明顯區别。因此,銻銨對甲狀腺機能亢進狀態,甲狀腺機能不足及正常小鼠毒性的不同,似並非由於注射銻銨後,銻的分佈和排泄不同所致。     

日本血吸虫转氨酶的研究

用纸上层析法测定了日本血吸虫匀浆对22种氨基酸与α-酮戊二酸的转氨作用,当用丙氨酸、精氨酸及天门冬氨酸作底物时,可明显地测出谷氨酸的生成。日本血吸虫的谷氨酸-两酮酸转氨酶(谷丙酶)及谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(谷草酶)的活力经用比色法多次测定,所得结果波动不大,雌雄合抱虫活力的平均值(微克分子/毫克氮量/60分)谷丙酶为20.1,谷草酶为16.9。在雌雄虫分别测定中,雌虫的酶活力较高。二种酶的最适pH均为7.2—7.5,底物最适浓度α-酮戊二酸为0.02M,DL-丙氨酸及DL-天门冬氨酸同为0.2-0.4M。吐酒石、Sb-58及(月弟)芬对日本血吸虫的谷丙酶有明显的抑制作用,当吐酒石的浓度为10~(-4)M时正逆二个方向的反应均被抑制约5O%,这种抑制作用能被二巯基丁二酸钠所解除。锑剂对小白鼠肝脏的谷丙酶无作用,但对肝吸虫的作用与血吸虫相似。血吸虫的谷草酶亦能被Sb-58所抑制,但不受其他二种锑剂的影响。     

腎上腺素和交感神經對貓胃分泌的作用

(一)靜脈注射腎上腺素對組織胺引起的貓胃分泌不論在急性或慢性實驗,通常是双相的,開頭抑制分泌,接着增加分泌,兩相大小相似,有時第二相還稍為大些。在一次注射0.02—0.1毫克腎上腺素之後,整個效應過程歷時約10—15分钟。若用較長的間隔如每10—30分鐘收集一次胃分泌,則此双相效應就會被掩蓋,因而得出腎上腺素對貓胃分泌無明顯效應或有增加分泌的效應的結論,如Baxter等人所得到的一樣。 (二)在急性實驗中,刺激大内臟神經對组織胺引起的貓胃分泌有顯著的抑制效應。与腎上腺素的效應不同,刺激大內臟神經的效應通常是單相的。我們在工作中经常得到馮德培所长的指导。谨致谢意.     

福建产园斑蝰蛇(Vipera russelli siamensis Smith)蛇毒的毒理及肝素对其毒性的影响

园斑蝰蛇泰国亚种(Vipera russelli Siamensis Smith)在我国产于福建(泉州、惠安)、广东及广西。关于我国园斑蝰蛇毒的毒理及组分特征尚未见有资料。现就福建产园斑蝰蛇粗毒的毒理学资料作初步报导: 一、急性毒性测定:小鼠体重18～24克,雌雄并用,腹腔或皮下一次注射园斑蝰蛇粗毒(以下称蝰蛇毒),观察48小时的死亡率,按Litchfield & Wilcoxon法计算其半数致死量(LD_(50))。结果,腹腔注射为0.3(0.24～0.37)毫克/公斤体重,皮下注射为3.25(2.8～3.79)毫克/公斤体重;两个数值相差十倍多。     

蛴螬肽提取物对铅致小鼠肾中毒的解毒保护作用机制研究

目的 本实验通过构建醋酸铅致小鼠肾中毒模型,探讨蛴螬肽提取物对小鼠的解毒保护作用机制,为机体铅性肾病的防治提供试验依据。方法 随机取小鼠分为对照组、模型组、阳性药组以及不同剂量蛴螬肽组(80、160、320 mg/kg),除对照组外所有组小鼠隔天腹腔注射醋酸铅20 mg/kg,连续15 d。此时对照组和模型组小鼠同时灌服生理盐水而阳性药组小鼠灌服二巯基丁二酸(DMSA 70 mg/kg)混悬液,蛴螬肽组小鼠灌服不同剂量蛴螬肽提取物,每天1次连续15 d,采用HE染色显微镜观察肾组织状态;检测肾功能指标(BUN、Cr)和肾组织中抗氧化酶水平(SOD、GSH-Px)及过氧化物(MDA)含量;RT-PCR、Western Blot技术检测分析Ⅱ相解毒酶(NQO1)、抗氧化酶(HO-1)和信号分子(Nrf2)基因和蛋白表达水平。结果 蛴螬肽组与模型组小鼠相比,体重增加但低于对照组,肾组织形态显著改善,血清中BUN、Cr水平显著降低(P<0.05),肾组织中抗氧化酶(SOD、GSH-Px)水平显著提高(P<0.05),MDA含量显著减少,Ⅱ相解毒酶基因(NQO1)、抗氧化酶(HO-1...