固醇调节元件结合蛋白与炎症的关系研究进展

固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是重要的核转录因子,其主要作用是通过激活胆固醇、脂肪酸和甘油三脂(TG)合成及摄取的相关基因,维持体内脂质代谢的平衡.近年来有研究表明,SREBPs与炎症关系紧密,一方面,SREBPs可以促进炎症的发生和发展,另一方面,炎症可以影响SREBPs的表达,造成脂质代谢紊乱.深入研究SREBPs与炎症的关系,有助于为炎症与脂质代谢紊乱所致相关疾病的防治提供新的方向.     

microRNAs——脂质代谢调控新机制

综述了近年来microRNAs,尤其是miR-33在脂质代谢调控方面的功能研究进展.脂质代谢在细胞水平进行有规律的调控,主要参与者有肝X受体(LXRs)和固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)等.最近研究发现,非编码RNAs家族成员microRNAs在转录后水平调节脂质代谢相关基因表达,参与胆固醇、甘油三酯和脂肪酸代谢.其中miR-33可靶向沉默三磷酸脂苷结合盒(ABC)转运体家族成员ABCA1和ABCG1,抑制胆固醇流出和高密度脂蛋白(HDL)合成;通过靶向沉默脂肪酸β-氧化相关基因,如CPT1A、CROT和HADHB表达,抑制脂肪酸氧化;还可沉默AMPK和RIP140的表达,影响甘油三酯代谢.其他microRNAs如miR-122、miR-370、miR-125a-5p、miR-27、miR-320等,也参与调控胆固醇、甘油三脂、脂肪酸代谢及脂肪细胞分化.     

SCAP与胆固醇水平的调节机制

SREBP裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein,SCAP）是哺乳动物脂质合成和摄入的中心调节因素。在胆固醇代谢的反馈调节系统中,SCAP与膜结合转录因子胆固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding proteins,SREBPs）等调节因子,共同控制一系列酶编码基因的转录过程,包括胆固醇和脂肪酸生物合成过程中所需的酶。作者介绍了SREBP的结合、分类和功能及其二步蛋白水解释放;SCAP的结合和作用机制及其在胆固醇水平调节中的作用;SCAP基因缺陷型及其胆固醇水平异常,并提出了尚待解决的问题,对SCAP的研究是胆固醇水平调节领域的一个新课题。     

miRNA通过PPAR和AMPK/SREBPs信号通路调控脂质代谢

机体内脂质的稳态受到多条信号通路及其交错形成的复杂网络的调节,其中过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)信号通路可促进脂质生成,而腺苷酸活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)信号通路促进脂肪酸的分解。miRNA作为一种转录后调控因子,可以调控脂质合成、分解等过程,在脂质代谢异常相关的疾病中具有重要的调控地位。本文基于61个已被报道受miRNA调控的脂质代谢相关基因,绘制这些基因之间的互作网络,从PPAR以及AMPK/SREBPs(sterol regulatory element-binding proteins)信号途径的角度综述了miRNA对脂质代谢的调控作用。     

法尼酯X受体在脂质代谢过程中的调控作用

法尼酯X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于配体依赖的核转录因子,可被内源性配体胆汁酸激活,通过调节胆汁酸、胆固醇、脂蛋白及脂肪酸代谢维持血浆中脂质的稳态,从而达到调节脂质代谢的目的。最近研究发现FXR在脉管系统中也有表达活性,开辟了FXR调节脂质代谢的新途径。随着新配体及靶基因的发现,研究FXR的作用机制以及寻找对脂质代谢具有调控作用的FXR的配体,对于脂代谢异常和动脉粥样硬化的防治具有重要意义。本文综述了该领域的最新进展。     

动脉粥样硬化中胆固醇逆向转运的研究进展

胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)是指胆固醇从外周组织细胞流出,通过高密度脂蛋白转运至肝脏进行代谢转变的过程,是维持细胞脂质稳态的重要机制。RCT相关基因的功能障碍是动脉粥样硬化脂质沉积、慢性炎症和泡沫细胞形成的主要病因,已成为抗动脉粥样硬化的主要靶点。该文就近年来关于胆固醇逆向转运的调节和定量分析在动脉粥样硬化中的最新研究进展作一综述。     

ABCA1的胞内运输及功能研究新进展

三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)具有介导细胞内脂质流出,维持细胞脂质稳态的功能．新生的ABCA1必须经过胞内运输和各种化学修饰等过程,最终成为具有功能的成熟转运体,才能行使其转运脂质的功能,因此,ABCA1在胞内的运输过程和正确质膜定位对其介导胆固醇流出的功能至关重要．目前ABCA1相关研究主要集中于脂质转运方面,并提出各种胆固醇流出机制的模型,如通道转运模型、蘑菇状突起模型和胞吞-胞吐转运模型等．最近研究显示,ABCA1还具有调节质膜脂筏结构、参与免疫和炎症调节等新功能．本文主要针对ABCA1的胞内运输过程以及各种功能做一综述,以期为动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗靶点和途径．     

固醇调节元件结合蛋白的研究

细胞膜中的胆固醇浓度保持动态平衡有赖于固醇调节元件结构蛋白（SREBPs)。SREBPs是DNA结合蛋白,当细胞内固醇减少时,SREBPs裂解激活蛋白（SCAP）能感受到,SCAP与SREBPs形成复合物,护送SREBPs从内质网到高尔基体,再经过两个顺序性的蛋白裂解,SREBPs的N端结构域从膜上释放出发,含有bHLH-Zip的该结构域进入到细胞核,与固醇调节元件相结合,进而激活编码胆固醇生物合成的酶和LDL受体基因的转录;当胞内固醇超载时,SCAP不再护送SREBPs到高尔基体进行蛋白裂解,核内SREBPs的N端结构域也发生降解,胆固醇合成停止。若此信号传导中任一环节有误,会导致体内固醇代谢紊乱,引起高脂血症。     

巨噬细胞的胆固醇代谢及其影响因素

正常情况下巨噬细胞对于胆固醇的代谢过程包括胆固醇的摄取、胆固醇的酯化和水解以及胆固醇的外排,这些过程都受到严密的调控以维持巨噬细胞内脂质的稳态。若某些因素打破这个过程的平衡,导致胆固醇在巨噬细胞内蓄积,就可能会导致巨噬细胞泡沫化,这也成为动脉粥样硬化发生中的重要事件。目前研究表明,许多物质对巨噬细胞脂质的代谢有调控作用。本文按照巨噬细胞对于胆固醇的摄取、酯化和排出这三个代谢过程,对近些年新发现的调节巨噬细胞泡沫化的分子作一综述,有助于进一步研究巨噬细胞泡沫化的发生发展和探讨治疗动脉粥样硬化的新靶点新途径。     

三磷酸腺苷结合盒转运体和细胞胆固醇外排

胆固醇是细胞质膜的重要组成成分。然而,过多的胆固醇累积可导致细胞中毒。异常的胆固醇胞内迁移与蓄积是造成许多心血管疾病如动脉粥样硬化的分子基础。细胞内胆固醇稳态由胆固醇的吸收、合成及外排等一系列过程调控。在哺乳动物细胞中,调节胆固醇合成、吸收和外排是维持体内胆固醇平衡的必要生理过程。本综述着重概述了三磷酸腺苷结合盒转运体(ABC)家族,如ABCA1、ABCG1、ABCG5和ABCG8的细胞功能及生理作用,以及这些转运体在调控胆固醇胞外转运中的分子机制。     

SREBP介导的基因表达的调控(英文)

SREBP转录因子是脂类代谢的重要调节者。当细胞有脂类需求时,在内质网膜上的SREBP前体通过蛋白水解被激活。然后,氨基端的SREBP片段被运到细胞核内激活靶基因的转录。细胞培养和转基因小鼠模型的研究已经证明,SREBP的主要靶基因包括负责脂肪和胆固醇合成的酶,以及低密度脂蛋白受体。早期对SREBP的研究相当完善地揭示了其前体被激活的机理。最近的研究又使我们认识了细胞核内SREBP的调控机理。在细胞核中,SREBP会结合特定的转录辅助因子,刺激或抑制其靶基因的转录,这些转录辅助因子包括CBP/p300和Mediator蛋白复合体。此外,细胞核内SREBP的稳定性受磷酸化和乙酰化的调节。细胞核内SREBP的这种蛋白质相互作用和修饰,使细胞内外信号(如胰岛素或氧化应激)更好地控制脂类合成。在正常生理状态下,脂质动态平衡是严格保持着的,然而,在有些病理条件下,如肥胖、二型糖尿病、心血管疾病和脂肪肝,SREBP往往会失调。因此,SREBP的新调控机制可能对治疗代谢性疾病提供新的机遇。     

The Hepatitis C Virus-induced NLRP3 Inflammasome Activates the Sterol Regulatory Element-binding Protein (SREBP) and Regulates Lipid Metabolism

Hepatitis C virus (HCV) relies on host lipids and lipid droplets for replication and morphogenesis. The accumulation of lipid droplets in infected hepatocytes manifests as hepatosteatosis, a common pathology observed in chronic hepatitis C patients. One way by which HCV promotes the accumulation of intracellular lipids is through enhancing de novo lipogenesis by activating the sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs). In general, activation of SREBPs occurs during cholesterol depletion. Interestingly, during HCV infection, the activation of SREBPs occurs under normal cholesterol levels, but the underlying mechanisms are still elusive. Our previous study has demonstrated the activation of the inflammasome complex in HCV-infected human hepatoma cells. In this study, we elucidate the potential link between chronic hepatitis C-associated inflammation and alteration of lipid homeostasis in infected cells. Our results reveal that the HCV-activated NLRP3 inflammasome is required for the up-regulation of lipogenic genes such as 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthase, fatty acid synthase, and stearoyl-CoA desaturase. Using pharmacological inhibitors and siRNA against the inflammasome components (NLRP3, apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, and caspase-1), we further show that the activation of the NLRP3 inflammasome plays a critical role in lipid droplet formation. NLRP3 inflammasome activation in HCV-infected cells enables caspase-1-mediated degradation of insulin-induced gene proteins. This subsequently leads to the transport of the SREBP cleavage-activating protein·SREBP complex from the endoplasmic reticulum to the Golgi, followed by proteolytic activation of SREBPs by S1P and S2P in the Golgi. Typically, inflammasome activation leads to viral clearance. Paradoxically, here we demonstrate how HCV exploits the NLRP3 inflammasome to activate SREBPs and host lipid metabolism, leading to liver disease pathogenesis associated with chronic HCV.