抗体药物研发现状与发展态势

抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物,具有特异性高、性质均一、可针对特定靶点定向制备等优点,在各种疾病治疗,特别是肿瘤治疗领域的应用前景备受关注。当前,抗体药物的研究与开发已成为生物技术药物领域研究的热点,居近年来所有医药生物技术产品之首。从分子构成来看．抗体药物可分为三类：①抗体或抗体片段．完整的抗体包括嵌合抗体、人源化抗体、人源抗体：抗体片段包括Fab等;     

治疗性抗体的市场考量和靶点分析

<正>近年来,单抗药物因其独特的分子靶向性和良好的临床疗效成为全球研发的热点,治疗性抗体成为产业界及学术界合作研发的令人振奋的领域。目前,在美国和欧盟有约33种市场在售和约30种处于临床Ⅲ期的治疗性抗体药物,主要用于肿瘤、炎症和自身免疫病及其他一些疾病的治疗。主要对近几年单抗药物的市场状况及治疗靶点进行了概述。     

抗体药物现状及发展趋势

治疗性抗体作为一种具有独特优势的生物靶向治疗药物,已成为目前全球药物研发的热点。截止到2013年2月,已有34个治疗性抗体获得美国FDA批准上市,用于各种疾病的治疗。据统计,目前有多达350余种抗体产品正处于临床试验阶段,其中29个已进入III期临床试验。开发抗体新靶点和新适应证,研究和设计更为安全有效的新型抗体分子及抗体组合疗法,寻找生物标记指导抗体对病人的有效治疗,是当前和今后一段时期内该领域发展的主要方向。本文将综述国际抗体药物研发现状和发展趋势,并对国内抗体药物现状及发展策略予以简要陈述。     

抗体药物开启生物医药发展新时代

<正>治疗性抗体药物在生物医药中的研究发展是最快的。自1986年美国FDA批准第一个治疗性抗体上市以来,抗体药物的研发得到快速发展。迄今已有35个抗体药物批准上市,目前处在临床研究的抗体药物350多个,处在Ⅲ期临床研究的抗体药物约有30个,用于癌症、炎症或免疫疾病、高胆固醇、骨质     

抗体成药性筛选流程及评价策略

自1986年OKT3作为第一个治疗性单克隆抗体获批上市后,抗体技术及抗体药物迅猛发展。单克隆抗体、抗体片段、双(多)特异性抗体、融合蛋白、纳米抗体以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)等推陈出新,在肿瘤、血液、免疫、呼吸和代谢等相关疾病的治疗领域发挥着举足轻重的作用。抗体药物的发现过程,是通过多轮生物学功能评估和可成药性评估,筛选出具有安全、有效、稳定和可工艺放大的最佳候选序列,从而提高药物开发和临床研究的效率及成功率。抗体药物发现阶段的“成药性筛选与评估”已日益受到关注和重视,从药物发现和设计、先导分子筛选到候选分子确认,可及时发现分子潜在的物理化学风险因素,并评估可控性,保证后续药物开发过程中的质量稳定性。本文对抗体发现阶段的成药性筛选评估流程进行了分类和定义,涉及单克隆抗体、双特异性抗体、纳米抗体和ADCs等相关技术和药物形式,同时总结了成药性筛选评估中应重点关注的质量属性和高通量检测技术;系统性地阐述成药性开发流程和策略,为不断涌现的创新型药物的成药性筛选评估提供参考,大幅提高抗体药物开发的效率和成功率。     

双特异性抗体药物应用进展

基因工程的飞速发展推动了新型双功能抗体药物的成功研制。目前双功能抗体药物主要应用于肿瘤的免疫治疗、自身免疫疾病和感染类疾病的治疗,在组织再生和临床诊断领域也有应用。就双特异性抗体的发展史进行了简要回顾,对其在免疫治疗、组织再生和临床诊断等领域中的应用进展进行了综述,并展望了未来的发展方向,以期为新型双特异性抗体药物的研制提供参考。     

治疗性抗体专利分析

治疗性抗体药物是生物制药领域最受瞩目的发展方向和研究热点,单克隆抗体又是该领域的重中之重。治疗性抗体的核心技术目前主要集中在少数发达国家（如美国、加拿大、日本等）和大型制药公司（如罗氏公司、拜耳公司等）,着重关注癌症、免疫性疾病等的治疗。我国拥有的完全自主知识产权的抗体产品少、产业化规模小,但在政府的大力支持下,具有强劲的发展潜力和广阔的发展空间。     

抗体偶联药物的技术现状和展望

抗体偶联药物（antibody drug conjugate,ADC）通常由抗体通过链接体与毒素小分子偶联而成,同时具备抗体的高靶向性和小分子药物的高活性,使之作为一种新兴的靶向治疗手段,在肿瘤治疗领域展现出了优秀的疗效和潜力,成为药物研发领域的新热点。目前全球已有14款ADC药物获批上市,处于临床研究阶段的ADC候选药物分子超过140个。为了进一步提高ADC药物的安全性和有效性,近年来涌现出了各种新颖的技术。本文对ADC药物分子的关键元素,包括抗体、链接体、毒素小分子以及偶联技术等方面的最新研究进展进行总结,并讨论其优缺点。期望这些讨论能够帮助增加对ADC药物研究和开发更加系统的理解,为研发出更加高效和安全的ADC药物带来一些思考。     

重组抗体药物研究进展及应用

重组抗体药物的发展经历了鼠源单克隆抗体（McAb）、人 鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体等阶段,目前初步应用于抗肿瘤、抗自身免疫病、抗感染等领域。保持和提高抗体的亲和力、降低抗体的免疫原性是抗体药物基因工程改造的两大原则。在嵌合抗体成功的基础上,通过CDR移植、表面修饰、抗体库以及转基因鼠技术,逐步提高人源化程度至100%。然而,实验室水平的研究结果与实际应用仍然存在一定差距。就重组抗体药物的基本概况、现存的问题与可能的解决办法以及在肿瘤、病毒性疾病和阿尔茨海默病治疗上的应用情况等进行了综述。     

基于单克隆抗体的肿瘤免疫疗法研究进展

一百多年前,"魔术子弹"学说首次提出了具有靶向特异性的抗体可以用来治疗疾病。此后,随着单克隆抗体制备技术的成熟,以及癌症血清疗法的发展,靶向肿瘤抗原的治疗性抗体开始进入临床,至今已有20余种抗体药物用于癌症的治疗。近两年,以免疫检查点蛋白拮抗剂、双特异性抗体、抗体药物偶联药物等为代表的新一代抗体药物,不断在治疗恶性肿瘤上取得突破性进展。本文回顾了抗肿瘤抗体的发展历程,总结了新一代抗体药物的作用机制与构建策略,以及主要临床副作用。并对基于抗体的肿瘤免疫疗法未来发展趋势进行了展望。     

噬菌体抗体库技术在肿瘤治疗中的研究进展及应用北大核心CSCD

肿瘤是严重威胁人类健康的疾病。目前肿瘤治疗策略以手术切除、放化疗、靶向治疗和免疫治疗为主。单克隆抗体药物因具备高效性和低毒性等特点,逐渐成为肿瘤临床治疗中不可或缺的药物类型。噬菌体抗体库技术(phage antibody library technology,PALT)是一种新型的单克隆抗体制备技术,其将免疫球蛋白可变区VH(variable region of heavy chain)/VL(variable region of light chain)基因重组后整合在噬菌体载体上,并以融合蛋白的形式将抗体表达到噬菌体表面,从而获得多样性抗体库。抗体库经过“吸附-洗脱-扩增”过程即可筛选获得到特异结合抗原的抗体分子及其基因序列。PALT具有抗体生产周期短、抗体结构可塑性强、抗体产量大、多样性高和可直接生产人源化抗体等优点,已应用于乳腺癌、胃癌、肺癌和肝癌等肿瘤标志物的筛选和抗体药物的制备等领域。文中综述了PALT在肿瘤治疗中的研究进展及应用。     

治疗性单抗与抗体产业关键技术

抗体技术历经动物血清多克隆抗体、杂交瘤单克隆抗体,以及重组基因工程抗体等不同发展时期,尤其是后者使得治疗性抗体的生产进入产业化阶段.在已上市的抗体药物中,人源化抗体、全人源抗体由于免疫原性小,临床药效好,目前已经成为抗体药物的主流.随着抗体药物在癌症、免疫调节等治疗领域的广泛应用.抗体产业已经成为国际制药行业的主要组成部分.我国的抗体产业由于品种不足、技术落后,尚处于起步阶段,其行业发展受限于诸多技术瓶颈,如:工程细胞系构建与筛选、大规模培养工艺开发,单抗的纯化与质控等,上述产业化关键技术的突破可加快我国抗体产业的发展进程.     

植物抗体及其应用

植物抗体(plantibody)即通过基因工程技术在植物中表达或生产的抗体,是抗体基因工程的一个独特的新领域。人类可用植物廉价大量地生产抗体,开发用于疾病诊断、治疗的药物,或使抗体在工业加工中发挥作用;也可用抗体在植物体中进行免疫调节,以研究植物生理代谢机制,或增加植物抵抗病虫害的能力。本文对植物抗体的设计、应用策略,及其在医药学、植物抗病育种、分子植物生理学等领域的研究进展进行综述和讨论。     

抗体药物的发展与应用

早期抗体药物是鼠源单克隆抗体,存在免疫原性强、半衰期短等问题。历经数十年的发展,抗体药物从最初的鼠源单抗,逐步发展为人鼠嵌合抗体、人源化抗体及全人源化抗体。通过片段重组、位点修饰、药物偶联等方法,科研人员研发了包括抗体融合蛋白、抗体偶联药物、双特异性抗体、小分子抗体片段等形式多样的抗体药物。抗体药物在恶性肿瘤、自身免疫病、感染性疾病的治疗上发挥重要作用。通过对抗体药物人源化历程,不同类型的抗体结构和特点,以及抗体药物在新型冠状病毒肺炎治疗中的应用进行综述,并对抗体药物的发展前景进行展望,以期为我国抗体药物的研发提供参考。     

治疗性抗体药物开发中IgG亚型选择

治疗性抗体药物针对不同的适应证具有专一性和有效性。目前已上市的治疗性抗体药物多是以IgG为框架开发的,并且绝大部分属于IgG1亚型。在治疗性抗体药物的开发中,由于各亚型具有不同的结构与功能,影响其理化性质、生物活性和触发效应功能的能力等,为达到期望的治疗效果并且避免不良反应,应选择适宜的抗体亚型进行抗体设计。主要综述了影响IgG亚型选择的相关因素,以及IgG1、IgG2和IgG4亚型在治疗性抗体药物开发中的应用研究,以期为治疗性抗体药物研发提供新思路。     

国内外单抗药物市场概述

单抗药物具有特异性强、不良反应小等优势,近年来在肿瘤和自身免疫性疾病治疗等领域取得了快速发展。目前全球上市抗体药物共55个,2015年销售总额达到916.3亿美元。中国当前正处在抗体药物快速发展阶段,国家食品药品监督管理局(CFDA)共批准生产抗体药物22种,其中国产产品10个,进口产品12个。2014年国内单抗药物市场规模为50.34亿元,随着生物技术的不断发展,国内单抗药物的市场前景将会越来越广泛。     

纳米抗体技术及其在疾病诊断和治疗中的应用

单克隆抗体具有特异性结合抗原的能力,已被广泛应用于疾病诊断及治疗领域.但因单克隆抗体的组织渗透能力较差、体内的保留时间较长以及制备过程繁琐,从而限制了其在临床中的应用.自1993年首次报道在骆驼体内天然存在的单链抗体(HCAb)以来,由于其可变区间VHH(纳米抗体)具有体积小、溶解度高、特异性强以及可在细菌中大量表达等优点,较之传统单克隆抗体,VHH在疾病的诊断治疗及药物开发等医学领域具有更广阔的应用前景.本文综述了:纳米抗体的骨架区及互补决定区与传统抗体重链相应区间的结构比较;纳米抗体库的构建以及运用噬菌体展示技术对VHH库的筛选;纳米抗体技术在疾病诊断中的应用及其用于分子显像的优势,以及纳米抗体作为抗肿瘤免疫偶联物的靶向组分在癌症治疗领域中的最新进展.     

PD-1/PD-L1免疫检查点抗体药物制剂稳定性开发

近年来抗体药物在生物医药领域发展迅速。随着抗体疗法种类的不断增加和PD-1/PD-L1靶点蛋白结构的确证,临床上,越来越多针对PD-1/PD-L1免疫检查点的单克隆抗体药物被不断开发并应用于治疗死亡率高、治愈率低的多种癌症中。但是抗体药物制剂开发水平还需进一步提高,一方面同一靶点的抗体产品同质化严重,另一方面抗体药物的理化性质比小分子药物复杂,因此需要针对不同单克隆抗体的药物特性,筛选出适应于临床应用的稳定蛋白制剂处方。概括了不同抗体药物制剂处方成分(缓冲液成分、药物辅料)的作用,结合PD-1/PD-L1靶点介绍了抗体药物制剂稳定性开发的一般策略以及CDE相关的审评要点。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抗体药物制剂稳定性开发

近年来抗体药物在生物医药领域发展迅速。随着抗体疗法种类的不断增加和PD-1/PD-L1靶点蛋白结构的确证,临床上,越来越多针对PD-1/PD-L1免疫检查点的单克隆抗体药物被不断开发并应用于治疗死亡率高、治愈率低的多种癌症中。但是抗体药物制剂开发水平还需进一步提高,一方面同一靶点的抗体产品同质化严重,另一方面抗体药物的理化性质比小分子药物复杂,因此需要针对不同单克隆抗体的药物特性,筛选出适应于临床应用的稳定蛋白制剂处方。概括了不同抗体药物制剂处方成分(缓冲液成分、药物辅料)的作用,结合PD-1/PD-L1靶点介绍了抗体药物制剂稳定性开发的一般策略以及CDE相关的审评要点。     

抗体药物表达技术最新进展

生物技术药物是21世纪医药工业发展的中坚力量,其中单克隆抗体类药物是生物技术药物的典型代表,是恶性肿瘤、自身免疫病等领域全球销售额最高的药品种类。在抗体药物发展的几十年里,随着基因工程、蛋白质工程等领域的发展,抗体生产的宿主细胞建立、表达、纯化等各阶段的技术均不断取得突破,文中综述和讨论了抗体药物生产所采用的真核哺乳动物细胞表达系统、原核大肠杆菌表达系统、转基因动物反应器、无细胞蛋白质合成系统以及相关的关键技术进展。