组蛋白乙酰化与癌症

由于组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变,在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用,这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等,其中组蛋白乙酰化尤为重要.组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）参与决定组蛋白乙酰化状态.HAT通常作为多亚基辅激活物复合体的一部分,催化组蛋白乙酰化,导致染色质结构的松散、激活转录;而HDAC是多亚基辅抑制物复合体的一部分,使组蛋白去乙酰化,导致染色质集缩,并抑制基因的转录. 编码这些酶的基因染色体易位易于导致急性白血病的发生.另一方面,已经确定了一些乙酰化修饰酶的基因在染色体上的位置,它们尤其倾向定位于染色体的断裂处.综述了HAT和HDAC参与的组蛋白乙酰化与癌症发生之间关系的最新进展,以期进一步阐明组蛋白乙酰化修饰酶的生物学功能以及它们在癌症发生过程中的作用.     

组蛋白乙酰化与哺乳动物生殖

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰方式之一,在哺乳动物生殖活动中的作用至关重要,它参与哺乳动物精子发生、卵母细胞成熟和胚胎发育以及子宫内膜基质细胞蜕膜化等生殖过程。组蛋白乙酰化水平和功能的异常可以导致生殖细胞生成障碍从而致使胚胎死亡,还可影响子宫内膜容受性和蜕膜化的发生。此外,组蛋白乙酰化与胎盘的功能也密切相关。组蛋白乙酰化修饰的进一步研究将为不孕不育病因的阐明和治疗提供理论基础,对人类优生优育意义重大。     

组蛋白乙酰化／去乙酰化作用与真核基因转录调控

核小体组蛋白的翻译后修饰是真核基因转录调控中的关键步骤。对于组蛋白的这类修饰方式 ,近年来研究最为活跃的是组蛋白Ｎ末端区域保守的Ｌｙｓ上ε ＮＨ 3 的乙酰化作用。随着各种组蛋白乙酰化酶 /去乙酰化酶被克隆、鉴定 ,组蛋白乙酰化 /去乙酰化作用与真核基因转录调控之间的关系也开始逐步得以阐明。1 .真核转录相关的组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶1 .1　组蛋白乙酰化酶 (ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓ ｆｅｒａｓｅ ,ＨＡＴ)　　核小体组蛋白中Ｎ末端区域上保守的Ｌｙｓ的乙酰化是染色质具有转录活性的标志之一。在组蛋白…     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

核小体是真核生物染色质的基本单位,通过对组蛋白核心的N-端的乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化的修饰作用而影响细胞的功能。组蛋白乙酰化酶(histone acetylase HAT)及组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases HDAC)之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因表达。当组蛋白去乙酰化水平增加,乙酰化水平相对降低,即会导致正常的细胞周期与代谢行为的改变而诱发肿瘤,及神经退行性变。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone Deacetylases-inhibitor HDACi)目前是国内外研究的热点。其中,曲古霉素A(Trichostatin A TSA),是最早发现的天然组蛋白去乙酰化酶抑制剂;伏立诺他(Suberoylanilide Hydroxamic Acid SAHA)已经美国FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。本文就HDACi分类及其功能出发综述HDACi的作用机制及研究进展。     

植物非组蛋白赖氨酸乙酰化修饰的蛋白质组学研究进展

蛋白质赖氨酸乙酰化是植物中普遍存在的重要蛋白质翻译后修饰过程。过去的研究主要集中在染色体组蛋白的乙酰化修饰及其调控机制。目前,随着定量乙酰化蛋白质组学技术的发展,大量非组蛋白赖氨酸乙酰化修饰被发现,其在植物中存在的普遍性及其生理功能的重要性也随之凸显。非组蛋白赖氨酸乙酰化修饰在植物不同组织、器官和细胞器中大量存在,广泛参与植物生长发育的各种代谢过程的调控,并在植物应答和适应逆境胁迫中发挥作用。综述了近年来植物非组蛋白赖氨酸乙酰化修饰的蛋白质组学研究进展,阐明乙酰化修饰在植物不同组织和亚细胞中的分布特征以及在植物生长发育和逆境胁迫响应中的作用,并阐述乙酰化修饰与其他蛋白质翻译后修饰的交互作用,最后对未来的研究进行展望和讨论。     

组蛋白去乙酰化酶11的免疫调控功能及其在免疫相关疾病中的作用研究进展

组蛋白乙酰化是一种重要的表观遗传修饰,受到组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶的动态调节。组蛋白去乙酰化酶11 (histone deacetylases 11, HDAC11)是IV类HDAC的唯一成员,能够催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基去乙酰化并具有去脂酰化活性。HDAC11与免疫细胞的成熟、分化和功能密切相关,多数研究显示HDAC11通过负调控IL-10和上调促炎细胞因子发挥免疫激活作用,但HDAC11也负调控中性粒细胞和T细胞的功能,发挥免疫抑制作用。最近报道HDAC11在炎症反应、肿瘤免疫、移植免疫、自身免疫疾病中发挥重要作用,是免疫治疗的重要靶点。该文就HDAC11的生物学特性、免疫调控功能、在免疫相关性疾病中的作用及其抑制剂开发的最新研究进展作一综述。     

综述: 组蛋白去乙酰化酶的结构及应用

组蛋白赖氨酸乙酰化是目前研究最为广泛和深入的组蛋白翻译后修饰之一,在染色质重塑和基因表达调控等方面发挥重要作用,这种修饰在体内受到组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶的高度动态调控．除了以组蛋白为底物外,组蛋白去乙酰化酶还可以催化多种非组蛋白的去乙酰化,参与多种生命过程的调节．本文围绕四类人源组蛋白去乙酰化酶,综述了其分类依据、结构与功能特点、催化反应的分子机制,以及针对这些组蛋白去乙酰化酶的抑制剂和激动剂的开发和应用等方面的研究进展．     

乙酰化修饰对人非组蛋白稳定性调控功能的最新进展

乙酰化修饰是一种广泛存在于生物体中的可逆性蛋白质翻译后修饰方式,主要发生于蛋白质赖氨酸残基的侧链NH2基团上,最早在组蛋白中发现。乙酰化修饰主要通过修饰组蛋白影响细胞的染色质结构以及激活细胞核内转录因子,从基因组水平来调控细胞的生命活动。随着乙酰化修饰检测技术和生物学研究的发展,发现乙酰化修饰也大量存在于非组蛋白中,并调控蛋白质的功能,进而影响多种生物学过程。其中,乙酰化修饰可以调控非组蛋白的稳定性,使其在细胞中更加稳定和持久地存在,这种调控机制在细胞的生长和分化等过程中具有重要作用,并影响多种疾病的发生发展。该文介绍了乙酰化修饰及其主要的生物学功能,系统总结了乙酰化修饰对人非组蛋白稳定性调控的机制与功能的影响,并介绍了乙酰化修饰调控蛋白质稳定性对疾病发生发展的作用,有助于解析疾病的发生机制,为疾病的治疗提供新的思路和方法。     

染色质修饰酶在记忆中的作用

学习记忆的形成依赖于转录机制.近年研究发现,染色质修饰在基因表达调节中起重要作用.组蛋白乙酰化和去乙酰化是染色质修饰中最为常见调节方式,参与基因的转录调控.乙酰化可以激活转录,促进记忆的形成.组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强突触可塑性,改善记忆损伤.因此,对于染色质修饰的深入研究,不仅有助于阐明记忆形成的分子机制,而且对记忆相关疾病的治疗以及新药物研发也具有重要指导意义.本文主要就组蛋白乙酰转移酶调节基因转录以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进记忆形成的作用机理进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡的机制

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是一类新的化疗药物,能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶的活性,促进组蛋白及非组蛋白的乙酰化修饰,在转录和翻译后修饰水平调控肿瘤靶蛋白及凋亡相关蛋白的表达和降解,活化凋亡信号通路,诱导肿瘤细胞凋亡。HDACi抑制抗氧化蛋白的表达,提高细胞内活性氧的水平,引起细胞的氧化损伤。因此,氧化损伤诱导的细胞凋亡也是HDACi杀伤肿瘤细胞的重要机制。HDACi诱导细胞凋亡机制的发现将进一步促进HDACi在临床治疗中的应用。     

Embryo and Endosperm Function and Failure inSolanumSpecies and Hybrids

Although the importance of the endosperm as a food store inmany angiosperm seeds is well known, its significance duringearly embryogenesis has been neglected. In many interspecifichybrids, and in some other situations, embryos do not developfully and abort. It has often been stated that this is causedby the endosperm failing to conduct sufficient nutrients tothe embryo, but seldom has it been suggested that the endospermactively controls most of the early stages of morphogenesisof the embryo. Information gleaned from a broad survey of theliterature, combined with additional evidence presented here,obtained fromSolanum incanumand interspecific hybrids, indicatethat the endosperm is dynamic and very active in regulatingearly embryo development. This requires highly integrated geneticcontrol of rapidly changing metabolism in the endosperm. Ininterspecific hybrids, lack of coordination may cause unbalancedproduction of growth regulating substances by the endospermand hence abortion of the embryo, or even unregulated productionof nucleases and proteases resulting firstly in autolysis ofthe endosperm and then digestion of the embryo. The endospermmay thus serve to detect inappropriate hybridization of speciesor ploidy levels and so prevent waste of resources by producingseeds that would result in sterile hybrids or unthrifty subsequentgenerations. This discriminatory function of the endosperm hasdiminished during evolution and domestication of the crop plantSolanummelongenaL.Copyright 1998 Annals of Botany Company Solanum, embryo morphogenesis, endosperm, hybrid, seed development.     

HIFs and tumors--causes and consequences

For most organisms oxygen is essential fo life. When oxygen levels drop below those required to maintain the minimum physiological oxygen requirement of an organism or tissue it is termed hypoxia. To counter act possible deleterious effects of such a state, an immediate molecular response is initiated causing adaptation responses aimed at cell survival. This response is mediated by the hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), which is a heterodimer consisting of an alpha- and a beta-subunit. HIF-1 alpha protein is stabilized under hypoxic conditions and therefore confers selectivity to this response. Hypoxia is characteristic of tumors, mainly because of impaired blood supply resulting from abnormal growth. Over the past few years enormous progress has been made in the attempt to understand how the activation of the physiological response to hypoxia influences neoplastic growth. In this review some aspects of HIF-1 pathway activation in tumors and the consequences for pathophysiology and treatment of neoplasia are discussed.     

环腺苷酸应答元件结合蛋白与学习记忆

环腺苷酸(cAMP)应答元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)是一种核转录因子,可与cAMP反应元件结合,调节基因转录,具有调节精子生成,昼夜节律,学习记忆等功能.近年来关于其在学习记忆中的作用成为医学研究热点.CREB是神经元内多条信息传递途径的汇聚点,参与长时记忆形成和突触可塑性.长时记忆(long-term memory)形成需依赖CREB介导的基因转录,干扰或抑制CREB活性可破坏长时记忆.长时程增强(long-term potentiation,LTP)是研究学习记忆的理想模型,在LTP诱导和维持过程中均可观察到CREB活性持续升高.但增龄过程中,海马CREB活性下降,影响学习记忆功能,与许多神经退行性疾病发生有关.     

Astrocytes and Synaptosomes Transport and Metabolize Lactate and Acetate Differently

Astrocytes transport the monocarboxylate acetate, but synaptosomes do not. The reason for this is unknown, because both preparations express monocarboxylate transporters (MCT). The transport and metabolism of lactate, another monocarboxylate, was examined in these two preparations, and the results were compared to those for acetate. Lactate transport is more rapid in astrocytes than in synaptosomes, but of lower affinity (Kms of 17 and 4 mM, respectively). Lactate (0.2 mM) is metabolized to CO2 more rapidly in synaptosomes than in astrocytes (rates of 0.37 and 0.07 nmol x mg protein(-1) x min(-1), respectively). The reason for this is unclear, but cellular differences in lactate dehydrogenase isotype expression may be involved. Acetate is metabolized to CO2 more rapidly in astrocytes than in synaptosomes (rates of 0.43 and 0.02 nmol x mg protein(-1) x min(-1), respectively). This is likely due to cellular differences in the expression of monocarboxylate transporter subtypes.