三阴性和HER-2阳性乳腺癌中肿瘤浸润淋巴细胞研究进展

肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)是存在于肿瘤癌巢内及间质中的淋巴细胞群体,其介导的适应性免疫是有效且持续抗肿瘤反应的关键性基础。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阳性的乳腺癌是最具免疫原性的乳腺癌,TILs在此类乳腺癌中浸润程度较高。近年来研究发现TIL在TNBC和HER-2阳性乳腺癌的预后及新辅助化疗疗效方面有较高的预测效能。本文综述TILs在TNBC及HER-2阳性乳腺癌中的研究进展,为探索乳腺癌新的有效治疗靶点提供理论基础。     

乳腺癌免疫治疗：生物标志物、药物及疫苗

虽然近年来肿瘤的治疗取得较大进展,乳腺癌依旧是威胁女性健康的主要杀手。近年来,乳腺癌相关的免疫治疗取得较大进展,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、程序性死亡受体 1(PD 1)及其配体PD L1、肿瘤突变负荷等肿瘤标志物对乳腺癌免疫治疗具有预测作用,并与乳腺癌的预后相关。免疫检查点抑制剂,例如PD-1/PD-L1及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA 4)抑制剂在乳腺癌中取得极大进展,各期临床试验结果显示不同的效用。肿瘤疫苗的使用为乳腺癌免疫治疗的另一途径,虽然部分疫苗在临床试验中取得较好成效,但绝大多数仍需深入研究,乳腺癌免疫治疗之途仅为开端,依旧需要大量研究。本文简要介绍了乳腺癌免疫治疗相关的生物标志物、免疫检查点抑制剂以及肿瘤疫苗的研究进展。     

肿瘤浸润淋巴细胞在实体肿瘤中作用的研究进展

肿瘤是21世纪威胁人类健康的主要疾患之一。临床上,实体瘤治疗仍以手术切除、放化疗和靶向治疗为主,但这些方法往往不能根除肿瘤病灶,易导致肿瘤复发和进展。肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫系统,通过增强或恢复抗肿瘤免疫力实现控制和杀伤肿瘤的一种新的治疗模式。肿瘤免疫治疗能够在众多患者中产生持久反应,过继性免疫治疗和免疫检查点阻断剂治疗均可产生显著的抗原特异性免疫反应。肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是一种存在于肿瘤组织内部具有高度异质性的淋巴细胞,在宿主抗原特异性肿瘤免疫应答中发挥关键作用。最新研究表明,在肿瘤发生和治疗过程中,TILs的亚群组成和数量与患者预后密切相关;抗肿瘤的TILs介导的过继性免疫治疗方法已在多种实体瘤中取得了良好的疗效。文中就实体肿瘤中TILs的研究进展作一综述。     

程序性死亡配体1(PD-L1)在乳腺癌患者外周血和癌组织中的表达

本研究采用免疫组化法检测42例乳腺癌组织及相应的42例癌旁组织中PD-L1的表达,并分析PD-L1表达与乳腺癌临床病理特征的关系;采用ELISA方法测定这42乳腺癌患者手术前血清PD-L1的表达及另外18正常对照血清中PD-L1的表达,并分析PD-L1在血清中表达与乳腺癌组织中的表达关联程度及其临床意义。研究结果表明:乳腺癌患肿瘤组织中PD-L1表达高于癌旁组织(p0.05),PD-L1高表达与肿瘤大小、肿瘤分化、淋巴结转移、远处转移相关(p0.05),而与年龄无关(p0.05)。进一步的分析显示:乳腺癌患者血清PD-L1表达显著高于正常人(p0.001),且乳腺癌患者血清PD-L1的表达与癌组织中PD-L1的表达显著相关(r=0.811,p0.001)。PD-L1在乳腺癌组织及血清中均高表达,两者显著相关,高表达PD-L1与乳腺癌进展及预后不佳相关。我们的研究初步表明采用免疫组化及ELISA检测乳腺癌肿瘤组织及外周血中PD-L1的表达,对于解释PD-L1与乳腺癌发生、发展及预后的关系,对乳腺癌的诊治及临床应用具有意义。     

乳腺癌功能磁共振成像与生物学预后因子的研究进展

乳腺癌已成为女性最为常见的恶性肿瘤,如何对乳腺癌进行早期诊断、合理化治疗及判断预后意义重大。雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、Ki-67、人表皮生长因子受体2(HER-2)等免疫组化指标在判断乳腺癌临床类型、转移情况及预后等方面具有重要作用。随着功能磁共振的发展,氢质子磁共振波谱(1H-MRS)、动态增强磁共振成像(DCE-MRI)、扩散加权成像(DWI)等被越来越广泛的用于乳腺组织的检查。研究功能磁共振与乳腺癌预后因子的相关性,对乳腺癌的临床分型、治疗及预后等方面有一定的指导作用。本文就相关进展进行综述。     

DEK:一种新的乳腺癌筛查和预后评估的指标

目的:探讨DEK在乳腺癌中的表达和临床意义。方法:收集628例乳腺癌患者的临床病理标本,采用Real-time PCR、免疫组化染色及蛋白印迹法检测乳腺癌和癌旁组织中DEK的表达,分析DEK与乳腺癌临床病理参数及预后的关系。结果:DEK在乳腺癌组织中的表达显著高于癌旁组织,其与乳腺癌病理分级、淋巴结转移、远处转移、肿瘤大小相关(P均0.01)。此外,DEK蛋白高表达的乳腺癌患者的OS和DFS比DEK低表达的患者差。DEK蛋白高表达在早期、中晚期均对乳腺癌预后的判断具有评估价值,高表达的DEK乳腺癌患者与DEK蛋白低表达患者相比,总生存及无病生存时间均明显减少(P0.001)。74.30%(185/249)乳腺癌远处转移病例表现出DEK高表达,53.83%(204/379)的非远处转移例表现出DEK高表达(P0.001)。结论:乳腺癌中DEK基因高表达与远处转移显著相关。乳腺癌中DEK基因高表达与不良预后显著相关。DEK基因表达情况是评估乳腺癌预后的独立指标。DEK基因高表达与化疗耐药有一定的相关性。DEK基因是潜在的预测乳腺癌患者预后的一项生物标志物。     

乳腺癌中丝/ 苏氨酸蛋白激酶Plk1 mRNA 的表达及其预后价值

目的:检测乳腺癌细胞和组织中丝/苏氨酸蛋白激酶Plk1基因mRNA的表达情况并分析其预后价值。方法:应用半定量RT-PCR方法分析3株人乳腺癌细胞和1株正常乳腺上皮细胞中Plk1基因mRNA的表达水平。同时分析84例乳腺癌及对应的癌旁正常乳腺上皮组织中Plk1 mRNA的表达水平。统计学分析Plk1 mRNA表达水平与乳腺癌患者年龄、肿瘤大小、组织分化程度、淋巴结转移状况、TNM分期和雌激素受体(ER)等临床病理参数之间的关系,以及与预后之间的关系。结果:Plk1基因mRNA在乳腺癌细胞中的相对表达水平显著高于其在正常乳腺上皮细胞中的相对表达水平(P值均小于<0.05)。另外,Plk1 mRNA在乳腺癌组织中平均表达水平(0.88±0.18)显著高于其在癌旁正常乳腺上皮组织中平均表达水平(0.22±0.10;P<0.01)。统计学分析结果表明:Plk1 mRNA表达水平和乳腺癌患者的淋巴结转移状况及TNM分期密切相关(P=0.009或0.007)。Kaplan-Meier生存曲线分析结果表明:高Plk1 mRNA表达水平的乳腺癌患者的5年无疾病进展率及总体生存率均显著低于低Plk1 mRNA表达水平的乳腺癌患者(P=0.0026及0.0136)。COX模型的多因素预后分析结果表明:Plk1基因mRNA表达水平是乳腺癌患者的一个独立的预后因素(HR=4.764,95%CI:1.341~6.123,P=0.0025)。结论:Plk1在乳腺癌组织呈现高表达水平,其mRNA表达水平有望成为临床乳腺癌患者一个重要的预后判断分子指标。     

胰岛素样生长因子-1 受体(IGF-IR)在乳腺癌组织中的表达及其 临床意义初探

目的:检测分析胰岛素样生长因子-1受体(IGF-IR)在乳腺癌组织中的表达状况及其临床意义。方法:应用半运用半定量RT-PCR方法分析84例乳腺癌和癌旁正常乳腺组织中IGF-1R基因mRNA的表达水平,并分析其表达与患者临床病理特征及预后之间的关系。结果:乳腺癌组织中IGF-1R基因mRNA表达水平显著高于癌旁乳腺组织,二者具有统计学差别(P<0.001)。乳腺癌组织中IGF-1R基因mRNA表达水平与肿瘤组织分化程度及乳腺癌患者的TNM分期和淋巴结转移情况显著相关(P值分别是0.005,0.025和0.041)。另外,高表达IGF-1R的乳腺癌患者的五年总体生存率(38.3%)显著高于低表达IGF-1R的患者(49.7%;P=0.009)。多因素COX模型分析结果表明:IGF-1R基因mRNA表达水平是乳腺癌患者的一个独立预后分子(HR=2.78,95%CI:1.94-3.94,P=0.041)。结论:IGF-1R基因表达水平上调在乳腺癌发展过程中起着重要的作用。IGF-1R基因mRNA表达水平有望成为临床乳腺癌患者预后判断的一个重要分子标志物。     

循环肿瘤细胞在肿瘤治疗中的研究进展

循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)由原发肿瘤和转移肿瘤灶中的癌细胞播散而来,对CTCs的定量和定性检测可用于肿瘤的早期诊断、转移复发监测、药效分析和生存期预后等方面,在肿瘤预防与治疗中具有重要应用价值。CTCs在肿瘤临床中的应用是当今非常活跃的研究领域,探索新的特异性CTCs分子标志,并研发更加灵敏、高效和特异的CTCs分析新技术,也成为目前研究的热点。本文简要综述了CTCs用于肿瘤防治的研究进展。     

外周血中常见血液学参数对乳腺癌预后评估价值的研究进展

在世界范围内,乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤,严重危害人民健康。最近的流行病学和临床研究发现炎性反应与乳腺肿瘤有着一定的联系。炎症构成肿瘤微环境的一部分,炎性细胞的变化影响着肿瘤的进展,包括乳腺癌细胞增殖,侵袭,免疫力降低,转移等。检验外周静脉血中的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板以及衍生出的中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、派生中性粒细胞/淋巴细胞(d-NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)等可以反映许多恶性肿瘤细胞的炎性状态。深入研究外周血中常见的标记物与乳腺癌的治疗及预后的关系,为临床医师提供有价值的参考信息,将具有重要的临床意义和应用前景。本文就外周血中常见的标记物进行相关论述,以期为乳腺癌的治疗及预后提供一个新的方法。     

青年女性三阴性乳腺癌的临床病理学特征及其影响预后的多因素分析

目的:探讨青年(年龄≤35岁)女性三阴性乳腺癌(TNBC)和非三阴性乳腺癌(NTNBC)腋窝淋巴结转移(ALNM)患者的临床病理学特性与影响预后的危险因素。方法:回顾性分析2005年1月至2008年12月在青岛大学附属医院住院手术治疗并经临床病理学证实的136例青年女性乳腺癌患者的临床资料。根据免疫组化检测结果将其分为TNBC组(75例)和NTNBC组(61例);对比分析两组青年女性乳腺癌患者在年龄、婚姻、妊娠、生育、哺乳、乳腺癌家族史、病程、临床病理学分类、肿瘤组织学分级、肿瘤最大直径、ALNM、脏器转移及临床分期与生存期之间的相关性。5年总生存期(OS)和无瘤生存期(DFS)分析采用Ka-plan-Meier法。影响预后的因素采用Cox比例风险回归模型分析。结果:本组青年女性乳腺癌136例,占同期手术治疗乳腺癌1063例的12.79%;在218例(20.51%)TNBC患者中,青年女性TNBC患者75例(34.40%);青年女性NTNBC患者61例,占845例NTNBC患者的7.22%。在乳腺癌家族史(21.33%vs5.19%)和病程5个月(29.33%vs19.67%)等临床特征中,两组乳腺癌患者比较有统计学意义(P0.05)。在肿瘤最大直径5 cm(20.00%vs8.20%)、肿瘤组织学分级Ⅲ级(46.67%vs31.15%)、临床分期Ⅲ期(25.33%vs11.48%)、术后局部复发(17.33%vs11.48%)、ALNM(57.033%vs39.34%)以及脏器转移(16.00%vs4.92%)等临床病理学特征性指标中,两组乳腺癌患者比较存在明显差异(P0.05)。5年OS和DFS分别为76.47%和67.65%;TNBC 5年OS和DFS分别为69.33%和60.00%,NTNBC 5年OS和DFS分别为85.25%和77.05%。比较两组乳腺癌的5年OS及DFS存在明显差异(x2=4.374,P=0.030;x2=4.4684,P=0.035)。Cox回归分析结果表明:病程和乳腺癌家族史是TNBC患者的隐匿性和易感性因素;肿瘤最大直径、肿瘤组织学分级、术后局部复发、临床分期、ALNM和脏器转移等6项指标是影响青年女性TNBC患者预后的危险因素(x2=6.684~5.058,P=0.048~0.025)。结论:青年女性TNBC患者具有乳腺癌家族倾向、病情隐匿、临床分期晚、增殖侵袭性强、复发转移率高、预后较差的临床病理学特征,也是影响预后的危险因素。     

CDK16在人类癌症中的作用与机制

细胞周期蛋白依赖性激酶16(cyclin-dependent kinase 16,CDK16)是细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)家族中重要的成员之一,参与了一系列生物学过程,包括调控细胞的周期进程、肿瘤转移、凋亡、代谢和自噬等。CDK16在肿瘤的发生发展中起到重要的调控作用,包括肝癌、乳腺癌、肺癌、肠癌等。因此,CDK16在肿瘤早期诊断、预后、靶向治疗等方面具有巨大的临床应用潜力。本文就CDK16在人类癌症中的作用及机制进行综述,并对靶向CDK16在临床的应用展开讨论。     

TYK2、RASSF1A与乳腺癌临床病理参数及预后相关性

[目的]研究TYK2、RASSF1A的表达与乳腺癌临床病理参数及预后的相关性。[方法]选择乳腺癌患者240例作为研究对象,比较患者的癌症组织与癌旁组织的TYK2、RASSF1A的表达差异,分析TYK2、RASSF1A的表达与乳腺癌临床病理参数及预后的相关性。[结果]癌症组织的TYK2阳性率(54.17%)显著高于癌旁组织(14.58%),癌症组织的RASSF1A的阳性率(15.83%)显著低于对照组(45.00%)(P<0.05);患者的肿瘤直径、TNM分期、淋巴结转移、脉管转移、ER情况、PR情况以及生存情况与患者的TYK2呈现正相关,与RASSF1A呈现负相关。[结论]TYK2的异常表达与乳腺癌临床病理参数及预后呈现正相关,RASSF1A的异常表达与乳腺癌临床病理参数及预后呈现负相关,临床可将TYK2和RASSF1A表达水平作为患者预后评估的重要依据。     

乳腺癌干细胞分选及相关信号通路研究进展

肿瘤干细胞是指存在于肿瘤组织中的具有干细胞特性,即能够多向分化和自我更新的一类细胞群。随着肿瘤干细胞概念的提出,乳腺癌干细胞成为当今科研领域的一个研究热点。因此,了解如何分选乳腺癌干细胞及如何维持其"干性"对治疗及预防乳腺癌具有至关重要的意义。主要从乳腺癌干细胞分选、相关信号通路、上皮-间充质转换(EMT)等方面进行综述。     

HER-2/neu基因高表达及靶向治疗

HER-2/neu癌基因在许多肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等肿瘤中高表达,在肿瘤的发生与发展中起重要作用,与肿瘤的转化、转移、复发、预后差、患者生存期缩短有关。HER-2/neu在乳腺癌过度表达率约为20%～30%,编码蛋白P185HER2属生长因子受体家族,抗P185HER2单克隆抗体(Herceptin)作为靶向药物已临床应用治疗HER2/neu高表达乳腺癌。     

乳腺癌中Abi1和c-Abl及WAVE 2的表达及其相互关系

目的研究乳腺癌组织中Abi1、c-Abl和WAVE2蛋白的表达及其相互关系。方法应用免疫组化SP法检测66例乳腺癌组织和24例正常乳腺组织中Abi1、c-Abl和WAVE2蛋白的表达情况。结果 1.正常乳腺组织与乳腺癌组织相比,Abi1和WAVE2蛋白表达有显著性差异(P0.05),而c-Abl蛋白表达无显著性差异(P0.05),但有定位的改变。2.Abi1强阳性率与乳腺癌的肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移及临床分期呈负相关性(P0.05);与患者年龄无关(P0.05)。c-Abl阳性率及WAVE2强阳性率均与乳腺癌的组织学分级、淋巴结转移及临床分期呈负相关性(P0.05);与患者年龄及肿瘤大小无关(P0.05)。3.Abi1蛋白表达与c-Abl和WAVE2蛋白表达呈正相关(P0.05)。结论乳腺癌中Abi1低表达与预后不良有关。乳腺癌中Abi1蛋白表达的变化可影响c-Abl蛋白的定位和WAVE2蛋白的表达。推测Abi1在Abl/Abi1/WAVE2通路中具有至关重要的地位。     

核酸适配体在三阴性乳腺癌诊疗中的研究进展*

乳腺癌是女性高发恶性肿瘤,三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)恶性程度极高,且发病机制复杂,是乳腺癌分型中预后最差的类型,但目前其早期筛查和诊断的敏感度仍处在较低水平。因此,亟须通过应用具有高度特异性的肿瘤标志物分子探针,实现其早期诊断和治疗。核酸适配体是在人工合成的随机单链核酸序列文库中,通过指数富集的配体系统进化技术(systematic evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)筛选获得的寡核苷酸序列。高效的分子识别能力使其成为最具潜力的生物靶向分子,在肿瘤诊断及治疗中具有广阔的应用前景。目前,通过筛选已获得了多种靶向TNBC细胞的核酸适配体。重点综述基于SELEX及其衍生技术筛选TNBC相关核酸适配体的新进展,以及核酸适配体在TNBC诊断和治疗中的应用,为相关研究提供参考。     

乳腺癌基因分型及其临床病理意义

乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,组织学类型、TNM分期都相同的肿瘤如采取相同的治疗方案,患者对治疗的反应和预后并不一致,这种差异被认为是由于肿瘤的分子差异所造成的。最近研究人员应用基因芯片技术,通过对乳腺癌基因表达谱的检测分析,提出了乳腺癌的5个基因亚型,即LuminalA、LuminalB、ERBB2＋、basal-like和normal-like亚型,初步研究显示乳腺癌的基因分型与病人的预后、化疗反应等具有更好的相关性。     

MAOA与肿瘤关系的研究进展

单胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)是一种线粒体结合酶,已证实其缺陷与负面情绪密切相关。近几年发现MAOA在部分肿瘤的发生、发展和预后中起到重要作用。现对MAOA在前列腺癌、肝癌、胆管癌、淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌中的表达以及作用的研究进展进行综述,并且展望未来MAOA在肿瘤研究中的方向及其临床应用前景。     

PRRX1蛋白在乳腺癌中的表达及其临床意义

目的:探讨配对相关同源框1(PRRX1)在乳腺癌中的表达及其临床病理学意义,为乳腺癌的诊断和治疗提供参考依据。方法:收集2002~2003年湖南省肿瘤医院收治的临床资料及随访资料完整的80例乳腺癌组织标本,应用免疫组织化学技术检测乳腺癌和癌旁正常乳腺组织中PRRX1的表达,并分析PRRX1表达与乳腺癌患者临床病理特征间的关系。结果:PRRX1在80例乳腺癌中的阳性表达率是45%(36/80),在癌旁组织中的阳性表达率为12.5%(5/40),二者比较有显著性差异(P0.05)。PRRX1的阳性表达率与乳腺癌患者的年龄、组织学类型、肿瘤分化程度均无显著性相关(P0.05),而与淋巴结转移、临床分期显著相关(P0.05),淋巴结转移及Ⅲ~Ⅳ期乳腺癌患者PRRX1的阳性表达率显著高于无淋巴结转移及Ⅰ~Ⅱ期的乳腺癌患者(P0.05)。PRRX1表达阴性的乳腺癌患者5年生存率显著高于PRRX1表达阳性的乳腺癌患者(P0.05)。结论:乳腺癌中PRRX1的表达上调与其发生和恶性演进密切相关,可能作为乳腺癌诊断和预后预测的候选标志物。