ANGPTL3与代谢紊乱相关疾病的研究进展

血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)是一种分泌性糖蛋白,与家族性低β脂蛋白血症、动脉粥样硬化、糖尿病等代谢紊乱疾病的发生密切相关。ANGPTL3具有调控脂质代谢和促进血管生成的功能,研究ANGPTL3与代谢紊乱相关疾病的关系,对防治相关疾病具有重要意义。     

血管生成素样蛋白3与脂质代谢及动脉粥样硬化的关系

血脂异常是动脉粥样硬化和冠心病的重要危险因素,调脂治疗是冠心病治疗的基石。血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3)被认为是有效、有前景的降脂治疗靶点。靶向抑制ANGPTL3具有降低血浆脂质水平、抑制动脉粥样硬化的作用。该文主要就血管生成素样蛋白3与脂质代谢及动脉粥样硬化的关系进行综述。     

血管生成系及其相关蛋白的研究进展

对血管生成素及其相关蛋白的研究进展和分子生物学特性进行了综述,迄今,已经发现了4种血管生成素及某些血管生成素的同工蛋白或变异体。这些蛋白质具有共同的结构,即氨基端与分泌相关的信号肽,介导同源寡聚体形成的螺旋样结构域,和羧基末端介导配体活性的纤维蛋白原样结构域。血管生成素均可与Tie-2受体结合,但只有血管生成素1和4可激活Tie-2受体。血管生成素1和4为效应剂而血管生成素2和3为拮抗剂。对于血管生成素是否可与Tie-1结合尚不清楚。血管生成素相关蛋白具有公认的血管生成素的特征性结构,对其功能及其作用途径还不十分了解,有待于进一步研究。Tie-1和Tie-2的其他配体以及血管生成素相关蛋白类似物的特异受体有可能在今后得到阐明。     

血管生成素样蛋白3表达调控及生物学功能

血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like protein3,ANGPTL3）是血管生成素和血管生成素样蛋白家族成员,主要表达于肝脏。其具有调节脂质代谢和促进血管生成的作用,其中尤以调节脂质代谢的作用显著。探讨ANGPTL3表达调控及功能的分子机制,对于了解代谢性疾病发病机制及寻找新的治疗途径有积极意义。     

雌性生殖系统中血管生成的分子调控

血管生成是新血管在原有血管的基础上向无血管区扩展的过程。成年生理性血管生成仅限于雌性生殖道中卵巢、子宫、胎盘的周期性发育。因此,血管生成对这些组织的生长和功能起重要作用。血管生成异常会导致多种妇科疾病。近来的研究证实,多种因素包括血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素(Ang)及其受体参与了血管生成的调节。本文主要介绍近年来雌性生殖系统中有关血管生成调控的研究进展。     

内皮细胞代谢在血管新生中的作用研究

血管生成是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新血管的过程。血管生成调控过程复杂,交错影响,多种基因和信号分子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族、纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)家族、Notch和Wnt信号通路、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)信号、血管生成素(angiotensin, Ang)和Tie信号系统等参与调控血管生成。除了遗传和分子信号外,血管生成还受到代谢机制的调节。在此,本文概述了目前对内皮细胞(endothelial cells, ECs)各种代谢途径的认识及其对生理和病理性血管生成的影响。其中,糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸代谢是目前最为常见的代谢途径,ECs主要依靠糖酵解产生ATP。糖酵解调节器6-磷酸果糖激酶-2/2,6-二磷酸果糖激酶3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-diphosphatase 3, PFKFB3)通过调控尖端细胞(T...     

靶向调控血管生成素miRNA的筛选和验证

血管生成素是一个重要的促血管生成因子,在细胞增殖、迁移和凋亡等过程中均发挥重要作用,但其具体的分子机制尚待阐明.miRNA是一类长约22 nt的小RNA,在转录后水平调控基因的表达,广泛参与各种生物学过程.本文探索了可直接调控血管生成素表达的miRNA,希望为阐明血管生成素的作用机制提供线索.首先,我们利用数据库预测得到8个可能靶向结合血管生成素mRNA 3′端非编码区的miRNA;然后,用实验方法验证它们与血管生成素的靶向关系,发现miR-1208、miR-196b、miR-296、miR-409-3p、miR-570和miR-641这6个miRNA可以不同程度地抑制血管生成素的mRNA和蛋白质表达水平,但只有miR-196b、miR-296、miR-409-3p和miR-641可以直接结合血管生成素mRNA的3′端非编码区;进而,在血管内皮细胞中分别过表达这4个miRNA,发现miR-196b、miR-409-3p和miR-641可以抑制血管内皮细胞的细胞增殖,而miR-196b、miR-296和miR-409-3p可以抑制血管内皮细胞的管腔形成.以上结果表明,细胞内有多个miRNA调控血管生成素的表达,它们可能协调调节血管生成,抑或在血管生成的不同阶段发挥作用.我们的工作还为“一种mRNA可被多种microRNA调节,而一种microRNA可调节多种mRNA”假说提供了部分证据.     

Rab蛋白在膜转运中的角色及相关细胞生物功能

Rab蛋白是多种细胞膜转运的关键调节蛋白,在转运囊泡的形成、转运、停靠以及融合中发挥重要作用。胞内定位不同的Rab蛋白在膜转运过程中具有协调性,形成了复杂的调控网络。在肾上皮细胞中Rab蛋白可参与细胞的极化、基底膜的蛋白质分泌以及初生纤毛的形成;在神经元细胞中Rab蛋白能调控突触囊泡的转运、纤毛的生成和功能发挥以及神经元的迁移活动;此外,Rab蛋白还可参与调控内质网的形态发生、Weibel-Palade小体(Weibel-Palade body,WPB)的生成以及炎症反应的发生。此类调控过程中,任何环节的改变都可能会导致蛋白质转运的异常,进而引发各种疾病。本文对Rab蛋白在膜转运中的调控作用,进而在多种细胞的生物功能的调节中所扮演的角色进行系统地描述。     

脂蛋白脂酶的调控及在动脉粥样硬化中的作用

脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL,EC 3.1.1.34)是降解甘油三酯(triglyceride,TG)的限速酶,其活性降低是引起高甘油三酯血症的主要原因。LPL受到众多因素调控,包括血管生成素样蛋白、载脂蛋白、miRNAs和lncRNAs等。LPL是影响动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)发生发展的重要因素,其分布位置不同决定了LPL具有促AS或抗AS作用。该文重点阐述了LPL调控机制对AS的影响,有助于进一步揭示LPL在脂质代谢及AS发生发展中的作用。     

血管生成素样蛋白3的研究进展

血管生成素样蛋白3（angiopoietin—like protein 3,angptl 3）是血管生成素和血管生成素样蛋白家族成员,因其与该家族成员有共同的结构特征而得名,即氨基端与分泌相关的信号肽,介导同源寡聚体形成的螺旋样结构域,一段短的连接肽和羧基端介导配体活性的纤维蛋白原样结构域。Angptl 3是一种分泌蛋白,其mRNA主要在人、鼠的肝脏表达。目前研究表明angptl 3的生物学效应表现在两方面：调节血管生成和脂质代谢。它对血管生成的诱导作用较弱,而对脂质代谢的调节作用较显著,因而在心血管病领域受到极大关注。本文将就angptl 3的研究进展做一综述。     

血管生成素样蛋白家族表达调控及其在动物分子育种领域的现状分析

血管生成素样蛋白(Angiopoietin-like proteins,Angptls)是与脂类、葡萄糖、能量代谢和血管生成密切相关的蛋白质家族,现已发现8个成员,因其在代谢调控和动物辅助选育方面发挥有重要作用而备受研究人员的关注。以下综述了该蛋白家族的结构、介导的信号通路、上游调控基因及代谢网络等方面,并结合课题组研究工作对其应用于动物育种领域的现状和问题进行了分析,对前景作了展望。     

血管生成素样蛋白2在糖尿病肾病小鼠肾脏中的表达研究

利用半定量RT-PCR和免疫组化的方法同时从mRNA水平和蛋白质水平对血管生成素样蛋白2在不同病理阶段的2型糖尿病肾病模型小鼠--db/db小鼠肾脏中的表达情况进行了较为系统的分析.结果发现:a.在糖尿病前的db/db小鼠(4周龄的db/db小鼠),血管生成素样蛋白2与作为正常对照的db/m小鼠相比,差异不是很大,随着肥胖的加剧,高血糖、蛋白尿的出现,血管生成素样蛋白2在db/db小鼠肾脏中的表达无论从mRNA水平还是从蛋白质水平均显著升高.b.从免疫组化的分析结果来看,血管生成素样蛋白2主要分布于小鼠肾脏的肾小球部分,主要是沿毛细血管袢呈线性分布,其位置与足细胞的位置重叠,足细胞是小鼠肾脏中血管生成素样蛋白2的主要分泌细胞.c.小鼠肾脏血管生成素样蛋白2的表达水平似乎还与鼠龄相关:虽然变化幅度不是很大,但在周龄较大的小鼠(如20周龄以上),其表达水平相对较高.上述工作不仅印证了先前对2型糖尿病肾病患者肾小球基因表达谱的分析结果,更加明确了血管生成素样蛋白2与糖尿病肾病的相关性,同时揭示了血管生成素样蛋白2在正常小鼠和糖尿病肾病小鼠肾脏中的表达、分布和变化规律,有利于进一步揭示血管生成素样蛋白2的功能及其在糖尿病肾病发生、发展过程中的可能作用,探讨糖尿病肾病的分子机制.     

血管生成素样蛋白3与疾病

血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like protein3,ANGPTL3）是一种分泌蛋白,因其具有血管生成素家族的特征性结构而得名。该蛋白质主要在人和鼠的肝脏表达,可能与脂代谢紊乱、冠心病与动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、肾病以及肝癌等疾病有关。因此深入研究该蛋白质与疾病的关系,可望为诊断、治疗、预防相关疾病提供新的途径。     

Ang-Tie轴在血管和淋巴系统相关疾病中作用的研究进展

形成血管和淋巴管内层的内皮细胞是脉管系统的重要组成部分,并参与血管和淋巴系统疾病的发病机制。内皮细胞上的血管生成素(Angiopoietin,Ang)-具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源性结构域的酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine kinase receptors with immunoglobulin and EGF homology domains,Tie)轴是除了血管内皮生长因子受体途径外胚胎心血管和淋巴发育所必需的第二种内皮细胞特异性配体-受体信号传导系统。Ang-Tie轴参与调节产后血管生成与重塑、血管通透性和炎症,以维持血管平衡,因此,该系统在许多血管和淋巴系统疾病中发挥重要的作用。针对近年来Ang-Tie轴在血管和淋巴系统相关疾病中作用的研究进展,文中系统论述了Ang-Tie轴在炎症诱导的血管通透性、血管重塑、眼部新生脉管、剪切应力反应、动脉粥样硬化和肿瘤血管生成和转移中的作用,并总结了涉及Ang-Tie轴的相关治疗性抗体、重组蛋白和小分子药物。     

内皮联蛋白在血管生成中的调控机制及作用

机体新生血管的形成和稳态的维持是保证组织细胞正常生命活动的重要基础。参与血管生成这一生理过程的因子众多,血管生成机制复杂,该过程的异常与血管疾病、肿瘤和癌症的发生密切相关。内皮联蛋白(endoglin,ENG)是一种主要在内皮细胞上表达的I型跨膜糖蛋白,其作为转化生长因子β家族的辅助受体在调控血管生成与稳态中发挥着重要作用。随着基质金属蛋白酶14(matrix metalloproteinase 14,MMP14)、整合素、血管生成性糖蛋白LRG1(leucine-rich alpha-2-glycoprotein-1,LRG1)、G蛋白信号调节体-G alpha相互作用蛋白C端(GAIP interacting protein C-terminus,GIPC)等越来越多与ENG具有相互作用的蛋白质被鉴定出来,关于ENG调控血管生成的分子机制的研究已有了一定的进展,但各个蛋白质之间错综复杂的调控网络仍有待探究和梳理。阐明ENG及其互作的蛋白质的特征、对信号传导的影响和对血管生成的贡献,对于理解机体在生理、病理条件下如何精细、有序地调控血管生成至关重要,且对于相关疾病的临床治疗手段的研究具有重要意义。本文系统总结了ENG与TGF-β及非TGF-β家族相关蛋白质的互作及在调控血管生成中的作用,并对未来ENG相关研究方向做出展望,以期为研究ENG在相关血管疾病中的机制提供分子层面的指导。     

微小RNA通过调控肿瘤血管形成影响肿瘤转移

肿瘤转移的过程是一个连续的、相互关联的级联事件,整个过程受多因素、多基因调控。血管形成是肿瘤转移的前提和基础,抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤转移的一个可行策略。微小RNA(micro RNAs,mi RNAs)是一类非编码的小分子RNA,可在转录后水平调控肿瘤血管生成,在肿瘤的转移过程中起着至关重要的作用。本文主要就mi RNAs调控肿瘤血管形成参与肿瘤转移过程中的最新研究进展进行了综述。     

血管生成素:RNA代谢过程中重要的核糖核酸酶

血管生成素是核糖核酸酶A超家族成员之一,具有较弱的核糖核酸酶活性.最新研究发现,血管生成素参与细胞内多种RNA的代谢过程.在生长条件下,血管生成素可以发生核转位聚集于细胞核中,促进rRNA转录,并可参与其剪切加工,同时它也调控一系列mRNA基因的转录,最终促进细胞的生长和增殖;在应激条件下,血管生成素能降解tRNA形成tiRNA,抑制细胞内整体蛋白质的翻译水平,并促进应激小体的形成,激活细胞内应激保护机制,从而促进细胞存活.此外,血管生成素还可参与非编码小RNA等RNA代谢过程.本文概述了血管生成素在RNA代谢中的作用与分子机制等方面的进展,并探讨了其在疾病发生和发展中的作用,以期开拓血管生成素的研究新思路.     

NSCLC中低氧诱导因子-1α对血管生成素-2表达的影响

目的探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible fac-tor-1α,HIF-1α)对血管生成素-2(angiopoietin-2)表达的影响及意义。方法免疫组化SP法检测46例NSCLC组织HIF-1α、血管生成素-2蛋白的表达;培养人肺腺癌细胞株A549细胞,CoCl2模拟缺氧处理6h、12h、24h,以及缺氧条件下不同浓度genistein处理细胞12h后,采用Western Blot和RT-PCR方法分别检测A549细胞HIF-1α蛋白和血管生成素-2 mRNA的表达情况。结果46例NSCLC中HIF-1α、血管生成素-2的阳性表达率分别为73.9%(34/46)、63.0%(29/46),明显高于癌旁肺组织(P<0.05);HIF-1α的表达与血管生成素-2的表达呈正相关。急性缺氧可以诱导A549细胞HIF-1α蛋白和血管生成素-2 mRNA表达增加,分别在6h,12h达到高峰,随着缺氧时间延长,HIF-1α蛋白和血管生成素-2 mRNA表达相对减少;genistein抑制HIF-1α蛋白后,血管生成素-2 mRNA的表达也相应减少,呈浓度依赖。结论缺氧时NSCLC中HIF-1α可参与血管生成素-2的调控,HIF-1α、血管生成素-2表达增加与肿瘤新生血管形成有关,二者共同促进NSCLC的发生发展过程。     

血管生成素专刊序言

血管生成素（angiogenin）是1985年发现的.为展示30年来血管生成素相关领域研究进展,加强对血管生成素功能、作用机制及其与疾病关系的认识和理解,《中国生物化学与分子生物学报》在第7届编辑委员会成立之际委托我组织专刊.本期专刊包括9篇综述、4篇研究报告及1篇技术与方法方面的论文. 肿瘤血管生成是在上世纪70年代初由哈佛医学院附属波士顿儿童医院外科医生Jodan Folkman在临床实践中发现并提出的概念.为获得刺激肿瘤血管生成的因子,Folkman与哈佛医学院的生物化学家Bert Vallee教授合作,经过10年努力终于在1985年从肿瘤细胞培养液中分离得到具有强力促进血管生成能力的蛋白质--血管生成素.经过30年的研究,目前认为血管生成素不仅可促进肿瘤血管生成,它还可根据细胞类型和/或所处环境不同,或促进细胞的增殖、迁移、粘附能力,或保护细胞免受细胞应激的损伤,从而在发育、先天免疫等生理过程和肿瘤、神经退行性疾病等病理过程中发挥作用. 本专刊的14篇文章均是结合各研究组的工作经历和专长而组织的,涵盖了国内从事血管生成素研究的主要单位,并邀请了美国和意大利的两家单位撰写综述.浙江大学许正平教授研究组的 “血管生成素研究的希望与挑战--浙江大学血管生成素研究”一文不仅总结了他们14年来从蛋白质相互作用、基因转录调控、RNA代谢等层面研究血管生成素功能机制的工作进展,而且分析了该领域研究存在的问题和可能的发展方向.军事医学科学院郑晓飞教授研究组在国际上首先建立了血管生成素与tRNA片段产生的关系;“血管生成素介导的tRNA片段化”不仅回顾了其发现过程,而且总结了血管生成素介导产生的tRNA片段的功能和作用机制,并分析了其在临床上的可能应用.重庆医学大学陈俊霞教授研究组长期从事核糖核酸酶抑制因子（Ribonuclease inhibitor,RI）对血管生成素功能的影响研究,“核糖核酸酶抑制因子对血管生成素功能的调控”不仅阐述了RI的结构与功能,而且结合其研究进展总结了RI调节血管生成素促血管生成和细胞增殖活性的机制.军事医学科学院徐东刚教授研究组鉴定了FHL3是血管生成素的相互作用蛋白,结合其研究工作和同行报道撰写的“血管生成素在炎症性疾病中的研究进展”讨论了血管生成素在炎症性疾病特别是肿瘤中的作用和调控机制,提出它可能是兼具抗炎和抗血管生成双重功能的作用靶点.胡国富教授曾经在Vallee实验室领导血管生成素细胞生物学功能研究,做出了一系列创新性工作.在本期专刊中,他的研究组贡献了3篇综述.“血管生成素在细胞凋亡调节中的作用机制”阐述了其作为一种抗凋亡因子的作用途径,包括对内源性 和外源性凋亡信号分子的调控.“血管生成素在前列腺癌中的功能和作用机制”首先分析了前列腺癌的研究现状和临床治疗方案,指出转移性去势抵抗前列腺癌是目前治疗的难点,而血管生成素促进的rRNA转录不仅是前列腺上皮内瘤样病变所必需的,而且是前列腺癌细胞雄激素不依赖生长所必需的,可能是良好的治疗靶点.“血管生成素在造血系统恶性肿瘤中的功能和作用机制”是一篇探讨性的综述,在指出血液恶性肿瘤这类非实体肿瘤也是血管生成依赖疾病的基础上,作者陈述了大量事实以证明血管生成素与白血病、骨髓增生异常综合征、恶性髓系血液病等相关,但其在疾病中的作用及机制不清,需要深入研究.意大利那不勒斯菲里德里克第二大学的Daria Maria Monti在血管生成素和载脂蛋白A I（apolipoprotein A I,ApoA I）两个领域均有原创性的工作;“血管生成素在淀粉样蛋白病中发挥作用吗？”一文概述了血管生成素在淀粉样蛋白病中的研究进展,分析了血管生成素失调与该类疾病起始及进展间的关系.华中科技大学同济医学院的吴云霞在与胡国富合作开展新霉胺治疗宫颈癌、前列腺癌研究的基础上,开展新霉胺治疗肿瘤的临床前研究,其撰写的“基于血管生成素的药物研发展望”分析了该蛋白质在功能上的特殊性及其药物研发潜力. 浙江大学自2001年建立血管生成素研究组后,先后进行了血管生成素相互作用蛋白质、基因组结合序列、相关miRNA的筛选工作,获得了一批基础数据.“血管生成素相互作用蛋白质的筛选与鉴定”、“血管生成素基因组结合序列的筛选与鉴定”、“靶向调控血管生成素miRNA的筛选和验证”报道了这些基础数据,希望有助于推动我国血管生成素的研究工作.东北师范大学王丽教授在“新霉胺通过抑制血管生成素活性抑制人黑色素瘤细胞增殖、迁移和侵润”一文中报道了他们的最新研究结果. 虽然在1987年就实现了血管生成素在大肠杆菌中的高表达和分离纯化,但随后不断有技术和方法学上的改良,没有进行系统的总结.“重组人血管生成素制备和生物活性鉴定”总结了浙江大学血管生成素研究组多年来在该蛋白质的表达、纯化、活性分析方面的经验. 尽管血管生成素的研究已经有30年的历史,但对其功能机制的了解仍不够全面和深入.个人认为,其主要原因是血管生成素在小鼠体内有5个同源基因和3个假基因,可能存在基因功能的重复和冗余;在人体细胞内,虽然只有单拷贝的血管生成素基因,但与同一家族的核糖核酸酶4受同一启动子控制,功能上也存在重复和冗余.因此,传统的基因敲除技术难以揭示血管生成素的功能.同时,除在星形胶质细胞上鉴定多配体蛋白聚糖4（syndecan 4）是介导血管生成素选择性内吞的受体外,其它细胞上的受体至今没有明确报道,也影响了对其功能机制的研究.随着科学技术的发展,特别是CRISPR基因编辑技术的出现和优化,同时敲除多个基因已成为可能,将有力推动血管生成素的研究.我们相信,在不久的将来,血管生成素的功能机制研究将取得突破性进展.组织本期专刊的目的一方面是纪念血管生成素发现30周年,另一方面是向读者介绍血管生成素的研究现状、存在问题和可能的突破方向,以期启发大家的思路,共同为血管生成素功能机制研究贡献力量.     

细胞自噬调控的分子机制研究进展

细胞自噬是一种进化上保守的分解代谢过程,涉及细胞内长寿命蛋白和受损伤细胞器的降解,其在细胞内稳态、肿瘤、心力衰竭、衰老相关性疾病、神经退行性疾病以及传染病等多种生命进程中发挥着重要作用。泛素样蛋白系统、m TOR信号通路、micro RNA、caspase等均参与了细胞自噬调控过程。该文综述了细胞自噬过程、功能和分子调控机制的研究进展,以期有助于研究细胞自噬机理,为治疗心脏疾病(如动脉粥样硬化)、癌症(如乳腺癌)等提供理论基础。