表观遗传调控在胚胎干细胞命运决定中的作用及机制

胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)具有无限自我更新和发育多能性两大特性,可为基础研究、药物筛选及再生医学等提供无限的细胞来源。ESC的命运决定受多个层次的调控,主要包括信号通路、转录因子和表观遗传。越来越多的研究表明,表观遗传调控在ESC命运决定中发挥着重要作用,然而,其中的分子机制仍不是十分清楚,需要进一步揭示。以基金委重大研究计划"细胞编程和重编程的表观遗传机制"为依托,金颖实验室从表观遗传角度揭示ESC自我更新和发育多能性的分子调控机制,取得了多项重要进展。现主要对此研究计划中金颖实验室的原创性工作进行综述。     

造血干细胞自我更新调控及wnt信号在其中的作用

干细胞生物学最为重要的问题之一就是干细胞自我更新的调控机制.造血干细胞具有自我更新和分化为各血细胞世系的能力,但目前对其自我更新的调控机制尚未明确.大量的研究表明,造血干细胞的自我更新受到来自其所处微环境和自身内在基因的共同调控.经典的发育调控通路——wnt信号通路在造血干细胞自我更新调控中起着至关重要的作用.就造血干细胞自我更新及其调控,特别是wnt信号通路在其中的作用作一综述,并对其应用前景和今后的研究方向作了展望.     

造血干细胞发育的分子机制

造血干细胞是一群具有自我更新及分化能力的多能干细胞,可以分化为所有类型的成熟血细胞.造血干细胞的发育过程受到多种转录因子及信号通路的精密调控,任何调控失衡都将导致严重的发育缺陷或者重大疾病.本文系统总结了脊椎动物(小鼠及斑马鱼)造血干细胞发育过程中发挥关键作用的信号通路及转录因子,不仅有助于理解造血干细胞发生的分子机制,而且对完善调控网络以及促进基础向临床转化具有一定的理论指导意义.     

Wnt信号通路在造血干细胞自我更新和扩增中的作用

Wnt信号分子是一类在无脊椎与脊椎动物的多种组织中广泛表达且进化上高度保守的信号刺激因子,由于它们在生长、发育、代谢和干细胞调节等多种生物学过程中的重要生物学功能而被广泛重视。根据其激活的信号通路不同,Wnt分子可分为经典和非经典两类。经典类和非经典类Wnt分子分别通过激活β-catenin、Ca2+及JNK信号通路而发挥作用。近年来的研究显示,经典和非经典Wnt信号通路均在造血干细胞的自我更新和功能维持的调控中发挥关键作用。该文通过对经典和非经典Wnt信号通路的分子调控机理的探讨,对近年来有关Wnt信号通路在HSC自我更新调控中的研究进展进行了综述,对Wnt信号通路与造血微环境中其他信号通路在造血发生、维持和重建中的关系进行了讨论。     

Wnt信号通路调控造血干细胞自我更新的研究进展

造血干细胞是一类具有自我更新能力和分化成所有种类血细胞能力的多潜能干细胞,该类群细胞来源于中胚层细胞,最终定植于骨髓中。造血干细胞的增殖分化由多个信号通路精细调控,其中,Wnt信号通路在调控其自我更新的过程中具有重要作用。该文综述了多年来关于Wnt信号通路在脊椎动物(小鼠)造血干细胞自我更新中的研究,有助于了解Wnt信号通路的作用机制,也有望为改善体外增殖造血干细胞的效果提供理论支持。     

Hippo信号调控果蝇中肠稳态维持的机制研究

Hippo信号通路是近年来发现在进化上高度保守的肿瘤抑制信号通路,能通过协调细胞增殖与凋亡来控制组织、器官发育的大小,并在干细胞的自我更新及组织稳态维持中发挥着极其重要的作用。Hippo信号通路关键成员的活性异常可以导致包括癌症在内的多种疾病的发生。因此,Hippo信号通路成员的蛋白稳定性调控是Hippo信号通路研究的重点之一。果蝇中的研究表明,Hippo信号通路上游成员Pez的蛋白稳定性受NEDD4(neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 4)家族泛素连接酶Su(dx)及Kibra的共同调节,进一步的研究揭示了该调控过程的具体分子机制。该调控在维持果蝇中肠干细胞(intestinal stem cell,ISC)稳态平衡中发挥了重要作用。在哺乳动物细胞中的研究则提示该调控机制存在进化上的保守性。这些研究成果不仅加深了我们对Hippo信号通路调控果蝇肠稳态功能的认识,还为我们研究相关肿瘤发生发展的机制和发掘潜在的肿瘤治疗靶点提供了新的思路。     

家畜胚胎干细胞多能性候选信号通路及分子标志

家畜胚胎干细胞具有重要的生物学意义和广阔的应用前景。以下对比了小鼠、人胚胎干细胞多能性调控信号通路的异同,阐述了小鼠、人胚胎干细胞与家畜胚胎干细胞在多能性分子标志上的差异,并结合本实验室开展绵羊胚胎干细胞研究的实际经验,对目前家畜胚胎干细胞建系中可能存在的多能性候选信号通路及分子标志进行了探讨。     

维持胚胎干细胞自我更新分子机制的研究进展

胚胎干细胞通过特殊内源性分子的表达,以及微环境中多种细胞因子和胞外基质的刺激,构成信号网络,共同调控自我更新.近年来,通过对Oct3/4、Nanog等胚胎干细胞特殊分子标记,以及LIF-STAT3,Wnt-β-连环素,BMP-Id等信号通路的研究,探讨了胚胎干细胞自我更新信号网络的分子机制.维持自我更新的关键在于胚胎干细胞生长微环境中的各种细胞因子和胞外基质的含量,以及细胞内源性特异分子表达量之间的平衡.     

维持胚胎干细胞生物学特性的分子调控机制

胚胎干(embryonic stem,ES)细胞来源于植入前的胚胎.在体外培养条件下,可保持分化成机体各种类型细胞的能力,即全能性.因此,胚胎干细胞被广泛用作研究胚胎发生、发育的细胞模型,也是目前开展细胞移植性治疗研究的重要来源.揭示维持ES细胞自我更新和全能性的分子调控机制,是ES细胞基础研究和临床治疗基础研究的重要领域.目前研究发现,不同的信号通路、转录因子及其通过激活ES细胞特异性表达谱对维持ES细胞多能性、自我更新发挥关键作用。     

机械力及力学信号转导影响干细胞命运的研究进展

干细胞作为一种未分化的祖细胞,目前已被广泛应用于开展组织损伤修复、再生以及干细胞特异谱系分化的研究.大量研究表明,干细胞所处的微环境对调控干细胞的生长和分化具有重要作用,多种溶液介质、细胞外基质和信号通路等参与了干细胞命运的调控.尽管已有大量研究证明,溶液介质(如激素和生长因子)在干细胞的生长和分化中发挥重要作用,但近年来越来越多的研究表明,机械力及力学信号转导同样在干细胞自我更新、分化、衰老和凋亡等细胞生理过程中起到重要的作用.本文将对机械应力响应的细胞基础、生物力学及力学信号调控干细胞自我更新和分化,以及生物力学调控干细胞命运可能的作用机制几个方面加以综述.     

小肠干细胞的命运调控

小肠上皮具有快速更新的能力,是研究成体干细胞的理想系统.小肠上皮由绒毛和隐窝两部分组成,而位于小肠隐窝底部的小肠干细胞是其持续更新的源泉.近年来,以Lgr5为代表的小肠干细胞标记物的发现、Lgr5+小肠干细胞的分离培养和多种转基因小鼠模型的出现,极大地促进了对小肠干细胞自我更新和分化调控的研究,使得人们可以更加深入地认识小肠干细胞命运决定的分子机制.本文简要综述了近年来人们对Wnt,BMP,Notch和EGF等信号如何在小肠干细胞命运调控中发挥作用的认识.     

白血病干细胞自我更新信号通路相关基因表达与白血病复发

除骨髓移植外,以化疗为主的急性白血病治愈率很低,尤其因耐药复发的难治性急性白血病不能治愈的原因是患者体内存在一群具有自我更新能力的白血病干细胞。虽然这些细胞数量极少,但可自我更新,具有很强的增殖潜能,在白血病发生和复发过程中起着关键性作用。白血病干细胞的存在和增殖受细胞表面分子、细胞调控信号通路、细胞自我更新信号通路与骨髓微环境等多因素影响,其中,细胞自我更新信号通路及其相关基因表达在维系白血病干细胞生物学特征方面发挥着重要作用     

干细胞命运决定的分子调控网络

来源于囊胚期胚胎内细胞团的胚胎干细胞具有独特的生物学特性,包括无限自我更新的能力以及分化为内胚层、中胚层和外胚层各种细胞的潜能.阐明胚胎干细胞全能性维持以及向各种特定细胞分化的分子机制,不仅有助于我们了解胚胎发育过程,而且将促进胚胎干细胞尽早应用于疾病治疗.本文主要就干细胞的一种命运决定过程,维持胚胎干细胞全能性或失去全能性开始分化,结合最新的研究进展讨论该过程中的分子调控网络,包括信号转导通路、表达调控网络以及表观遗传调控.     

低氧对骨骼肌成肌细胞增殖分化的影响及相关机制研究进展

骨骼肌中成肌细胞作为肌源性祖细胞具有自我更新和生成新的肌纤维的能力,而氧气水平对调节成肌细胞的肌生成能力至关重要。这篇综述中描述了低氧状态下细胞的分子调控,氧水平对成肌细胞在肌生成中的影响和骨骼肌成肌细胞增殖和分化的转录调节。本文还概述了多种信号通路在分子调控中的机制,其中Notch,Wnt信号通路是依赖于低氧诱导因子HIF-1α介导的机制;PI3K-Akt-mTOR、p38 MAPK、p53信号传导则是独立于HIF-1α在低氧下调节成肌分化的途径。因此,深入研究和进一步揭示机制中涉及的信号通路为治疗低氧对骨骼肌损伤性的疾病提供证据和参考。     

PI3K/Akt信号通路调控胚胎干细胞的自我更新和多向分化潜能的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)及其下游靶点蛋白激酶B(protein kinase B,Akt/PKB)可被细胞内外一系列信号所激活,在增殖、分化、凋亡等多种细胞生物学功能的调节过程中,起着非常重要的关键信号分子的作用。近年来研究显示,I型PI3K和其下游分子Akt/PKB所组成的信号通路与胚胎干细胞(embryonic stem cells,ES细胞)自我更新和多向分化潜能的维持密切相关。深入研究ES细胞自我更新和多向分化潜能的维持及其分子机制,是其应用于细胞替代治疗、再生医学和组织工程的基础。本文着重对PI3K/Akt信号通路调控ES细胞自我更新和多向分化潜能的研究进展进行综述。     

造血干细胞发育过程中的信号通路调控

血液系统是维持机体生命活动最重要的系统之一,为机体提供所需的氧气和营养物质,通过物质交换维持内环境的稳态,同时为机体提供免疫防御与保护。血细胞是血液的重要组成成分,机体中成熟血细胞类型起源于具有自我更新及分化潜能的多能成体干细胞—造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)。造血干细胞及各类血细胞产生、发育及成熟的过程称为造血过程,该过程开始于胚胎发育早期并贯穿整个生命过程,任一阶段出现异常都可能导致血液疾病的发生。因此,深入探究造血发育过程及其调控机制对于认识并治疗血液疾病至关重要。近年来,以小鼠(Mus musculus)和斑马鱼(Danio rerio)作为动物模型来研究造血发育取得了一系列的进展。其中,BMP、Notch和Wnt等信号通路对造血干细胞的命运决定和产生发挥了重要作用。本文对这些信号通路在小鼠和斑马鱼造血过程中的调控作用进行系统总结,以期能够完善造血发育过程的调控网络并为临床应用提供指导。     

《细胞-干细胞》：研究者揭示维持胚胎干细胞自我更新分子机制

清华大学生命科学学院陈晔光研究组对转化生长因子-β（TGFβ）超家族信号通路在小鼠胚胎干细胞命运决定的分子机制方面进行了系统的研究。2012年2月3日,其研究组在《细胞》（Cell）子刊《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）发表了题为“BMP4 Signaling Actsvia Dual—Specificity Phosphatase 9 to Control ERK Activity in Mouse Embryonic Stem Cells”的研究论文,报道了胚胎干细胞如何维持自我更新能力的重要分子机制。     

Hippo信号通路:器官大小与组织稳态调控器

<正>复杂机体如何控制器官大小是发育生物学最基本问题之一,其调控机制的解析也是生命科学领域长期存在的一大难题。Hippo信号通路是21世纪初利用果蝇遗传学研究发现并命名的,它可以通过调控细胞增殖、凋亡和干细胞的自我更新与分化,在器官大小决定、组织稳态维持与重塑等生命活动过程中发挥关键作用。由于Hippo信号通路在物种间高度保守,它的发现为人们研究生物个体器官发育大小及再生的调控机制提供了可能,这是利用果蝇     

调控胚胎干细胞自我更新的关键转录因子研究进展

胚胎干细胞（embryonic stem cells,ES细胞）具有自我更新和发育多能性的特点,在再生医学研究中有着广泛的应用前景。ES细胞多能性和自我更新的维持受到复杂的调控,涉及到转录调控、信号转导以及表观遗传调控等多个方面。转录因子Oct4、Sox2、Nanog在其中扮演着非常重要的角色,对干细胞特性的维持必不可少。本文着重讨论了这些关键转录因子的研究进展。这些研究促进了对ES细胞自我更新机制的深入理解,并为进一步的临床研究提供了理论基础。