人类肿瘤病毒介导缺氧信号致病机制的研究进展

病毒感染与多种肿瘤的发生发展密切相关,病毒入侵宿主细胞后常引发多个关键细胞信号通路的调控紊乱,其中对缺氧信号的调控尤为重要,日益受到关注。本文主要介绍各种常见人类肿瘤病毒如何通过编码毒蛋白篡改缺氧诱导因子(HIF)信号通路,以及在应答缺氧微环境时如何诱发肿瘤发生发展分子机制的研究进展,并概括肿瘤病毒介导HIF信号通路及其对缺氧应激反应的共有模式,提示肿瘤病毒调控缺氧信号诱发癌症的潜在治疗靶点和策略。     

小窝蛋白-1：肿瘤细胞氧化应激靶标

细胞内异常的氧化代谢是肿瘤发生的标志之一。氧化代谢过程中产生的过量活性物质可能通过诱导基因突变和激活致癌通路促进细胞癌变。因此,抗氧化治疗被认为是肿瘤防治的重要策略。小窝蛋白-1 (caveolin-1, Cav-1)是胞膜窖的重要组成蛋白质,其分子量为22～24 kDa。Cav-1不仅直接参与胞膜窖结构的形成、膜泡运输、胆固醇稳态维持,还通过其"脚手架"结构域与众多信号分子相互作用,调控细胞的生长、发育和分化,具有非常广泛的生理和病理作用。研究表明,Cav-1能够通过调节氧化应激介导多种肿瘤的发生和发展,靶向激活Cav-1还可以清除氧化应激过程中产生的活性物质。细胞氧化应激产生的活性物质反过来也可以调节Cav-1的表达、降解、翻译后修饰和其介导的膜转运。多种抗氧化剂可以调节肿瘤细胞中Cav-1介导的信号转导途径从而发挥抗肿瘤活性。本文简要综述了Cav-1及氧化应激在肿瘤发生和发展中作用的最新研究进展,旨在为临床肿瘤防治提供新思路。     

Raf-1激酶与肿瘤治疗

自Raf激酶被证明为逆转录病毒致癌基因的产物以来,逐渐成为人们研究的热点。研究表明,Raf激酶既是Ras的效应物,又能作为ERK信号通路中的重要组分,成为活化的Ras和ERK之间的一个重要纽带。Ras-Raf-MEK-ERK信号通路参与了细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。作为这一信号通路上的节点蛋白,Raf激酶在肿瘤发生过程中起着关键作用。Raf家族成员Raf-1（cRaf）在调控细胞运动和凋亡过程中发挥关键作用,它既可以通过抑制促凋亡激酶ASK1和MST2活性来抑制细胞凋亡,也可以通过激活Rok-α的活性来促进细胞迁移。该文主要综述了Raf-1激酶的调控机制及其在肿瘤发生过程中的作用,同时也总结了以Raf-1为靶点的肿瘤治疗的最新进展。     

Jagged 1 促进肿瘤发生

Jagged 1 在哺乳动物发育等方面起着重要作用,最近发现它对肿瘤发生也有很大影响.在造血系统肿瘤和实体瘤,它可以单独或与其它信号通路分子共同控制细胞的增殖、凋亡、细胞粘连及转化等行为.但是,其作用存在双重性,即可以促进也可以抑制肿瘤的发生,这可能与肿瘤的组织类型和与不同信号通路的作用有关.     

Wnt与MAPK信号通路在肿瘤发生中的串话

Wnt和MAPK信号通路在生物进化过程中高度保守,参与调控胚胎发育和细胞增殖、分化及凋亡等。Wnt和MAPK信号通路调控失常可导致胚胎发育异常和肿瘤形成。近年来发现这两条信号通路在肿瘤发生发展中存在着大量串话（crosstalk）,彼此之间相互调节,共同发挥促癌或抑癌作用,因此,更好地了解两条通路是如何在肿瘤形成中发生交叉对话对于将来肿瘤治疗非常有价值。     

微RNA在肿瘤发病相关信号通路中的作用

微RNA(microRNA,miRNA)是一类长约20～22nt的单链非编码RNA,它广泛存在于真核生物中并具有多种生物学功能。研究发现,miRNA在多种肿瘤细胞中表达异常,提示miRNA可能与肿瘤发生有关。MiRNA可以调控其靶基因参与的信号通路,而信号通路的异常和紊乱则在肿瘤的发生中起至关重要的作用。因此,有关miRNA调控信号通路的研究将为肿瘤的诊断和治疗带来福音。     

上皮间质转化和细胞衰老在肿瘤发生中的共同调节分子

上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和细胞衰老是与肿瘤发生密切相关的两个重要事件。在肿瘤发展过程中,上皮间质转化是促进迁移和侵袭的重要机制。细胞衰老作为一个重要的细胞自主的肿瘤预防机制,可以抑制细胞转化和肿瘤发生。虽然EMT和细胞衰老发生在肿瘤发展过程中的不同时间段,但众多研究发现,多种介导EMT发生的关键信号通路和转录因子能调节细胞衰老过程;同时,参与细胞衰老的经典信号通路也影响着EMT进程。就联系这两种细胞生物学事件的调控因素作一综述。     

p62蛋白功能及相关信号通路研究

p62是一种多功能蛋白,其蛋白分子包含多个结构域,通过与不同蛋白质结合形成细胞中重要的信号中心,从而调控多种信号通路,影响细胞的生长、衰老,甚至死亡等生理过程。p62蛋白通过对mTORC1信号通路的影响在氨基酸信号通路中发挥着关键的调控作用。p62蛋白是自噬体与底物之间的适配蛋白,在细胞自噬过程中起到分子调节器的作用。p62蛋白具有质核穿梭功能,在DNA损伤修复和氧化应激反应中具有重要作用,其异常积累会引起细胞的恶性转变,导致肿瘤的发生。现综述p62在调节多种信号通路,如自噬、氨基酸感知、凋亡及肿瘤发生等过程中的作用。     

细胞自噬与肿瘤发生的关系

细胞自噬(autophagy)是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程.正常生理情况下,细胞自噬利于细胞保持自稳状态;在发生应激时,细胞自噬防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器的累积,抑制细胞癌变;然而肿瘤一旦形成,细胞自噬为癌细胞提供更丰富的营养,促进肿瘤生长.因此,在肿瘤发生发展的过程中,细胞自噬的作用具有两面性.尽管大多数抑癌蛋白可以激活细胞自噬这一结论被广泛接受,但p53作为重要的抑癌蛋白,在细胞核和细胞浆不同的亚细胞定位中对细胞自噬有着截然相反的调控.对于细胞自噬和癌症发生之间关系亟待深入的研究,这将会有助于人类更好地认识并最终攻克癌症.本文将针对细胞自噬与肿瘤发生过程中主要的信号调节通路展开介绍.     

Hippo信号通路相关分子参与免疫细胞功能调控的研究进展

Hippo信号通路是最早在果蝇(Drosophila)中发现的,在进化上高度保守,具有调控细胞增殖与凋亡作用的一条关键信号转导通路。在哺乳动物中,Hippo信号通路在调控细胞增殖、细胞死亡、细胞分化和肿瘤生成等生物学过程中有着十分重要的作用。近年来,Hippo信号通路在免疫系统以及多种功能性免疫细胞中发挥的重要作用逐渐成为该领域的研究热点,特别是Hippo信号通路各成员在免疫细胞应对病毒、细菌入侵或肿瘤发生以及维持自身稳态过程中发挥着重要的作用。因此,深入了解Hippo信号通路各成员对多种功能性免疫细胞的调控机制,有助于绘制新的免疫系统调控网络,阐明各类免疫系统相关疾病的发病机制,期望为诊断、治疗和预防相关疾病提供新的治疗策略或靶点。     

Wnt/β-catenin信号通路对细胞凋亡和坏死的调控研究进展

Wnt信号通路是一条与细胞增殖分化和机体平衡密切相关且高度保守的信号通路,主要包括Wnt/β-catenin信号通路、Wnt-Ca2+信号通路和平面细胞极性信号通路。其中,以经典Wnt/β-catenin信号炎性反应和细胞命运方面的研究最为深入。现已证实,Wnt/β-catenin信号对细胞命运的调控作用具有两面性,不仅通过调节Survivin、Cyclin、C-myc等基因的表达抑制一些肿瘤细胞凋亡,而且可通过上调促凋亡蛋白BIM、Bax和下调抗凋亡蛋白Mcl-1、Bcl-xl的表达量来促进细胞凋亡。同时,该信号还可以通过抑制某些炎性因子的过度分泌,并下调活性氧(reactive oxygen species,ROS)的含量及坏死相关蛋白PARP-1的表达来抑制细胞坏死。该文对Wnt/β-catenin信号对细胞凋亡和坏死的调控研究进展进行综述。     

Beclin-1非自噬依赖性通路在肿瘤中的研究进展

Beclin-1作为重要的自噬调节因子在肿瘤发生和进展过程中起到重要作用。然而近年来越多越多的研究揭示,除调控自噬外,Beclin-1还可通过非自噬依赖性通路调控生长因子受体信号通路、协助细胞有丝分裂、促进DNA损伤修复以及间接促进肿瘤细胞凋亡进程,进而影响肿瘤发生和进展。该文将对Beclin-1在肿瘤中的非自噬依赖性功能进行综述。     

TGFβ信号通路与肿瘤

TGFβ影响细胞的增殖和分化,在肿瘤发生与进展、细胞外基质形成和免疫调节等过程中发挥重要作用。TGFβ通过脑膜上的受体和胞内Smads家族向核内传递信号,调控靶基因。肿瘤中的TGFβ信号通路异常有其多样性和复杂性。近年来,TGFβ信号通路的研究取得了突破性进展,本文综述了恶性肿瘤中的TGFβ信号通路的异常。     

Angiomotin在肿瘤形成及Hippo信号通路中调控研究进展

Angiomotin(AMOT)是一种血管抑制素结合蛋白,AMOT在血管内皮细胞的迁移、紧密连接和管状形成等方面起着重要调控作用。AMOT及其同源家族蛋白AMOTL1和AMOTL2可能与Hippo信号通路的下游效应分子YAP相互作用来参与调控肿瘤细胞的生长。在乳腺癌、前列腺癌等癌症中,AMOT能够增加YAP进入细胞核的水平从而促进癌细胞的增殖和迁移;但在胶质母细胞瘤、肺癌等癌细胞中,AMOT将YAP滞留在细胞质或紧密连接处,从而抑制YAP的活性。另外,AMOT也可以促进Hippo信号通路中核心激酶LATS来发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。AMOT在肿瘤细胞生长中发挥的不同作用还需要更深入的研究,现对AMOT在癌症中的调控作用及在Hippo信号通路中的调控机制等方面的研究进展进行综述。     

Hippo信号通路在乳腺癌中的调控机制及作用

Hippo信号通路是调控器官大小和肿瘤发生发展的关键通路,近年来受到广泛的关注。TAZ/YAP作为哺乳动物中Hippo信号通路两个核心下游效应分子,通过Hippo信号通路依赖性和非依赖性的机制受到细胞内外信号的严密调控。除了参与正常乳腺组织发育,Hippo信号通路还在人乳腺癌细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、上皮-间质转化和干性维持等多个过程中起着关键性作用。本文总结了Hippo信号通路的调控机制和调节信号,阐述了Hippo信号通路异常在乳腺癌发生发展中的作用,并讨论了其在乳腺癌中作为治疗靶点的临床策略。     

TRAIL耐药产生的机制及逆转耐药的最新策略

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis inducing li-gand,TRAIL）是唯一能诱导癌细胞凋亡而对机体正常组织无明显损伤的内源性细胞因子,因而被认为是一种极具前景的抗癌药物。然而目前研究发现,许多恶性肿瘤细胞对TRAIL具有耐药性,使TRAIL在临床应用中遭遇瓶颈。越来越多的证据表明,一些关键信号通路可能与TRAIL耐药有关,且利用靶向基因治疗策略以及借助某些天然药物或小分子抑制剂能够部分恢复癌细胞对TRAIL的敏感性。该文主要描述了肿瘤细胞对TRAIL的耐药机制,并对如何有效克服和逆转TRAIL耐药的策略作了简要概括。     

Hippo信号调控果蝇中肠稳态维持的机制研究

Hippo信号通路是近年来发现在进化上高度保守的肿瘤抑制信号通路,能通过协调细胞增殖与凋亡来控制组织、器官发育的大小,并在干细胞的自我更新及组织稳态维持中发挥着极其重要的作用。Hippo信号通路关键成员的活性异常可以导致包括癌症在内的多种疾病的发生。因此,Hippo信号通路成员的蛋白稳定性调控是Hippo信号通路研究的重点之一。果蝇中的研究表明,Hippo信号通路上游成员Pez的蛋白稳定性受NEDD4(neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 4)家族泛素连接酶Su(dx)及Kibra的共同调节,进一步的研究揭示了该调控过程的具体分子机制。该调控在维持果蝇中肠干细胞(intestinal stem cell,ISC)稳态平衡中发挥了重要作用。在哺乳动物细胞中的研究则提示该调控机制存在进化上的保守性。这些研究成果不仅加深了我们对Hippo信号通路调控果蝇肠稳态功能的认识,还为我们研究相关肿瘤发生发展的机制和发掘潜在的肿瘤治疗靶点提供了新的思路。     

Hippo/YAP和Wnt/β-catenin通路的对话

Hippo/YAP通路和Wnt/β-catenin通路是在细胞的生长分化、组织器官形成以及成体干细胞的维持等方面都起着重要作用的两条信号通路。在哺乳动物细胞中,Wnt/β-catenin通路通过一系列胞质蛋白的相互作用,使β-catenin蛋白在胞质内累积,进而入核传递生长刺激信号。Hippo/YAP通路通过激酶级联反应磷酸化YAP/TAZ,使其滞留在细胞质中,抑制了YAP/TAZ的转录活性,从而限制细胞的生长增殖,诱导细胞凋亡。这两条通路的异常调控往往会导致肿瘤的发生。近年来越来越多的研究证实,Hippo/YAP和Wnt/β-catenin在很多方面相互影响,共同参与组织生长和胚胎发育的调控。研究这两个通路在肿瘤发生过程中的转导和调控以及它们相互作用的机制,有助于为肿瘤的防治提供新的思路与策略。文章对这两条通路的协同作用及其分子机制进行了综述。     

mTOR信号转导通路抑制剂及其与肿瘤耐药的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种特异性的蛋白激酶,在调控细胞生长、增殖、代谢等多项生命活动中都具有重要意义。mTOR调控功能的失活与异常激活,会导致相关肿瘤和疾病的发生。近年来已有多种mTOR抑制剂用于治疗该信号转导通路异常引起的肿瘤。该文探究多种调控mTOR的信号通路和mTOR抑制剂用于肿瘤治疗的最新进展,还探讨肿瘤细胞对mTOR抑制剂产生耐药性的潜在机制和应对策略。因此,对mTOR信号通路及其调控机制的探索有助于研发全新的肿瘤治疗技术。     

Akt/PKB抗凋亡机制与天然活性物质的抗肿瘤作用

Akt/PKB是调控细胞生存与凋亡的重要信号物质之一。它能够影响下游多种效应分子的活化状态,在细胞内发挥着抑制细胞凋亡、促进细胞增殖的作用,并同人类多种肿瘤的发生发展密切相关。天然活性物质能够通过抑制Akt/PKB通路、诱导细胞凋亡来发挥它们的抗肿瘤效应。对Akt/PKB与细胞凋亡关系的研究不但有利于理解细胞凋亡机制,还可以指导开发新型的抗癌活性物质。本文综述了Akt/PKB对细胞凋亡、存活的调节机制及天然活性物质通过PI3K/Akt信号通路抗肿瘤作用的研究进展。