赢家通吃:神经环路修剪的竞争机制

人类的大脑约由一千亿个神经元组成,它们通过位于树突棘结构上的突触相互连接,形成庞大的神经网络,主宰着人们的感觉、运动、记忆与情感。这个神经网络并不是一成不变的。发育早期,神经元之间的连接迅速建立;而在个体经由青少年期向成年期转变的过程中,多余的连接经由树突棘的修剪得到清除,神经环路得到优化,从而达到最佳的信息传递与储存效果。树突棘修剪对于大脑的正常功能至关重要,在多种发育性神经系统疾病中均发现了树突棘修剪的异常,但介导该过程的分子机制是基本未知的。中国科学院神经科学研究所于翔研究组的工作发现,发育过程中小鼠感觉皮层的树突棘修剪和被保留树突棘的成熟同时受到感觉经验的双向调控,并协同变化。通过在单个树突棘的水平精细操控细胞黏附水平和神经电活动水平,于翔实验室进一步发现这种协同的成熟/修剪变化是由相邻树突棘间对一类细胞黏附分子——cadherin/catenin复合物——的竞争所介导:竞争到更多此类复合物的树突棘变得稳定、成熟,而失败的一方则被修剪。这一"赢家通吃"的竞争模型为发育过程中神经网络的优化提供了分子机制的解释,拓展了人们对于大脑可塑性的理解,并可能代表了生物系统发育的普遍策略。鉴于树突棘修剪的异常与孤独症、精神分裂症等发育性神经系统疾病密切相关,阐明其分子机制对解析上述疾病的致病机理有重要的理论与临床意义。     

树突棘的动态变化与调控机制

树突棘是兴奋性突触的主要突触后结构基础,其数量与形态受神经电活动调控,并在整个生命过程中呈现复杂且有序的动态变化。树突棘的动态变化在神经环路的形成和精确化修剪中扮演重要的角色,该过程的异常可导致孤独症谱系障碍、精神分裂症等神经系统疾病。主要综述了近年来关于树突棘形态与数量动态变化的研究工作,包括发育早期的树突棘发生和青春期的树突棘修剪。在此基础上,还简要阐述了介导树突棘动态变化的信号分子,讨论了其与神经系统疾病的关联,并提出了该领域尚未解决的一些问题。     

竞争机制介导树突棘的协同修剪与成熟

树突棘是中枢神经系统中绝大多数兴奋性突触的突触后位点。在出生后早期,脑内树突棘大量形成;当个体进入青少年期,脑内树突棘总数逐渐减少,这一过程被称为树突棘修剪,并被认为是神经环路精确化的重要过程。在孤独症谱系障碍、精神分裂症等发育性神经系统疾病中被报道存在树突棘修剪的异常。虽然树突棘修剪的现象已被广泛描述,然而介导该过程的分子机制尚待进一步研究。该研究组近期工作发现,在小鼠触须所对应的感觉皮层,树突棘的修剪与成熟是协同发生的,并且受感觉经验的双向调控。进一步研究发现,神经电活动可以引起相邻树突棘对cadherin/catenin细胞黏附复合物的竞争,导致该复合物的重新分布,并使这两个树突棘的命运产生分化:得到cadherin/catenin复合物的树突棘变得更加成熟而相邻失去这些分子的树突棘变小或被修剪。这一cadherin/catenin复合物依赖的竞争机制为树突棘的协同成熟与修剪提供了特异性,对于理解介导神经环路精确化的机制至关重要。     

Eph/ephrin对树突棘的调控与中枢神经系统疾病

树突棘是神经元树突上的功能性突起结构,通常作为突触后成份与投射来的轴突共同构成完整的突触连接。树突棘的形态与结构具有明显的可塑性,其变化通常会引起突触功能的改变。Eph受体酪氨酸激酶家族分子与其配体ephrin都是重要的神经导向因子,同时对树突棘结构也有直接的调控作用。Eph受体的活化可以促进树突棘的发生并影响树突棘的形态及内部结构;而Eph受体的异常也往往会损害正常的突触功能,甚至导致许多与树突棘结构异常相关的神经系统病变的发生。     

Cell发表神经所关于介导树突棘修剪分子机制的新成果

<正>2015年8月7日,Cell在线发表了中科院上海生命科学研究院神经科学研究所于翔研究组新成果。该研究发现相邻树突棘之间对cadherin/catenin复合物的竞争决定了它们在树突棘修剪过程中的不同命运——胜者更加成熟与强壮、败者则被修剪——从而揭示了发育过程中神经环路精确化的新机制和重要规律。     

关于mGluR在脆性X综合征发病机制中的研究新进展

脆性X综合征为最常见的遗传性智力低下性疾病之一,是由于FMR1基因异常导致其编码的脆性X智力低下蛋白减少或缺失所致.研究发现脆性X综合征尸解病人和FMR1基因敲除小鼠(KO鼠)神经元树突棘发育不成熟,模型小鼠海马区代谢性谷氨酸受体所触发的长时程抑制(LTD)延长,不成熟的树突棘导致突触功能障碍被认为是脑功能异常的基础.最近的研究表明,应用代谢性谷氨酸受体拮抗剂能改善由FMRP缺失所导致的突触和行为缺陷,表明mGluR功能过度激活可能参与了脆性X综合征的发病过程,但具体机制不明.FMRP是一种mRNA结合蛋白,可作为翻译抑制因子负性调节突触后膜mRNA的翻译和表达.因此推测FMRP缺乏和减少可能导致mGluR激发的mRNA翻译增多,参与神经系统发育的蛋白过度表达,而影响树突棘的发育,但具体机制仍不清楚.本文对mGluR和脆性X综合征的研究历史和最新进展进行了讨论.     

与帕金森病相关的LRRK2-PKA-Cofilin信号通路

<正>"二型富亮氨酸重复激酶"(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)由帕金森基因家族PARK8基因编码,富含于脑纹状体神经元。最近,NIH研究人员发现了LRRK2参与帕金森症的分子机制。敲除LRRK2分子会导致"纹状体投射神经元"(striatal projection neurons,SPNs)蛋白激酶A(PKA)活性降低、细胞骨架蛋白actin的调节子"Cofilin"过磷酸化、"树突棘"密度降低、突触发育迟滞,呈现帕金森症病理学特征。Parisiadou等人发现:敲除Lrrk2基因会导致SPNs树突棘数量剧减、丝状幼稚树突棘显著多于蘑菇状成熟树突棘、PSD95     

雌激素替代治疗对大鼠小脑树突棘素表达的影响

目的研究雌激素替代治疗对大鼠小脑树突棘素表达的影响。方法实验选取SD大鼠制作卵巢切除雌激素替代模型,以免疫组织化学,Western blot观察大鼠小脑中树突棘素的表达及其变化。结果免疫组化检测显示：树突棘素存在于小脑的分子层和颗粒层,蒲氏细胞胞浆中也可见的阳性颗粒。假手术组树突棘素阳性略强于雌激素替代组,但无统计学差异：手术安慰剂组中树突棘素阳性显著弱于其他二组。Western blot结果表明：树突棘素在安慰剂组大鼠小脑中表达最低,与其它二组有显著性差异,假手术组和雌激素替代组中树突棘素的表达量无显明差异。结论雌激素对维持大鼠小脑树突棘素的正常水平具有重要的作用。     

大鼠中枢神经系统衰老的形态学研究Ⅳ.大脑皮质锥体细胞树突棘的数量变化

用6、12与31个月的雄性Wistar大鼠的大脑Krieg 2、3区皮质,对其V层大锥体细胞的五段50μm长度内的树突棘做形态学定量研究。在Golgi法的切片中共计数了三个年龄组的151个细胞的725段树突的棘密度。结果表明,老年大鼠比成年和青年大鼠的棘密度普遍下降。其中以基树突与侧树突棘度下降最显著(减少24％左右),顶树突只中段有明显减少。老年大鼠锥体细胞还常出现胞体、树突及其分支的明显形态改变。     

酸中毒和ASIC1a在复发性癫痫引起的树突棘重塑中的作用

复发性癫痫诱导慢性树突棘重塑对癫痫发生、终止和长期认知变化很关键,但是调控树突棘重塑的机制并不十分清楚。研究表明,癫痫发作时细胞外[H+]i增加导致组织酸中毒,激活酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels,ASICs),引起慢性树突棘重塑。现总结酸中毒和酸敏感离子通道亚型ASIC1a在复发性癫痫引起的树突棘重塑中的作用,重点分析了酸中毒过程的时空变化对痫样放电和树突棘重塑可能的影响,以及酸中毒与ASIC1a在兴奋性和抑制性神经元的功能表达之间的关系,认为ASIC1a可能通过不同机制介导酸中毒在癫痫发生和持续阶段对树突棘的影响。未来研究需要进一步探索癫痫引起的慢性神经元结构和功能改变,阐明酸中毒和ASIC1a在癫痫及其引起的树突棘缺失中的作用。     

树突棘素在大鼠小脑中的表达和年龄变化

目的 观察树突棘素在大鼠小脑中的表达及年龄相关性变化。方法 应用免疫组织化学和Western blot方法,显示树突棘素在不同年龄组的大鼠小脑中的表达,并用图像分析系统对阳性免疫反应结果进行定量分析。结果 在中年组大鼠小脑中,树突棘素呈高表达,而在老年组和青年组大鼠小脑组织中表达水平相对较低。在小脑树突棘素的表达以分子层为主,其次表达在颗粒层细胞周围,少量树突棘素在大鼠小脑的蒲肯野细胞也有表达。结论 树突棘素的表达随着年龄的改变而变化;这种变化可能与不同年龄段大鼠小脑组织中突触的可塑性变化有关。     

NMDA受体参与皮层内突触结构和功能的调节

在中枢神经系统内神经细胞的树突棘是突触信息传递的重要部位,树突棘的体积和密度影响神经环路的功能。2007年美国加利福尼亚大学的SilaK．Ultanir等人在皮层NRl亚基（是NMDA受体的必要组分）基因敲除的小鼠上发现NMDA受体对树突棘的发育有重要影响。急性分离出生后三周内小鼠的脑片,用电压钳全细胞记录的方法,发现在皮层2／3层的锥体细胞中,AMPA受体介导的微小兴奋性突触后电流（mEP-SC）的幅度和频率均明显增大。     

年龄与性别相关的大鼠视皮层树突形态变化

衰老会导致视觉功能的退化,但其潜在的神经机制尚不清楚。通过改良Golgi-Cox染色法,测定了青年雄性、青年雌性及老年雄性与老年雌性4组共20只大鼠视皮层的树突长度和树突棘密度,以研究年龄与性别对视皮层树突形态的影响。结果显示青年雄性大鼠视皮层顶树突、基树突、树突总长度均明显高于青年雌性大鼠,但这种性别差异在老年雌雄组之间并不显著,可能是由于在雄性组之间存在着明显的年龄相关性树突长度减少而在雌性组之间并不存在。青年雄性组的树突棘密度要明显高于青年雌性组,尽管衰老导致了青年雄、雌性组的树突棘密度均明显降低,但老年雄、雌性组的树突棘密度并无显著差异,这可能是由于雄性组的年龄相关性树突密度降低程度要远大于雌性组。由此可见衰老确实能导致视皮层树突形态的退化,这可能是老年性视觉功能衰退的潜在神经机制,但这种退化可能具有一定的性别差异。     

年龄与性别相关的大鼠视皮层树突形态变化

衰老会导致视觉功能的退化，但其潜在的神经机制尚不清楚。通过改良Golgi-Cox染色法，测定了青年雄性、青年雌性及老年雄性与老年雌性4组共20只大鼠视皮层的树突长度和树突棘密度，以研究年龄与性别对视皮层树突形态的影响。结果显示青年雄性大鼠视皮层顶树突、基树突、树突总长度均明显高于青年雌性大鼠，但这种性别差异在老年雌雄组之间并不显著，可能是由于在雄性组之间存在着明显的年龄相关性树突长度减少而在雌性组之间并不存在。青年雄性组的树突棘密度要明显高于青年雌性组, 尽管衰老导致了青年雄、雌性组的树突棘密度均明显降低，但老年雄、雌性组的树突棘密度并无显著差异，这可能是由于雄性组的年龄相关性树突密度降低程度要远大于雌性组。由此可见衰老确实能导致视皮层树突形态的退化，这可能是老年性视觉功能衰退的潜在神经机制，但这种退化可能具有一定的性别差异。     

富含丙氨酸的豆蔻酰化蛋白酶C与阿尔茨海默病

富含丙氨酸的豆蔻酰化蛋白激酶C的作用底物(myristoylated alanine-rich C kinasesubstrate,MARCKS)作为蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的重要底物,主要存在于大脑神经元的树突棘,介导着神经元表面信号与肌动蛋白的运动,与树突棘可塑性密切相关。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者脑组织PKC明显不足,MARCKS的磷酸化异常,这些病理表现都在AD产生痴呆症状的过程中发挥作用。故本文将对MARCKS在学习记忆功能中的作用以及AD状态下的变化进行综述。     

Drebrin与认知功能障碍

树突棘和突触的病理改变在认知功能障碍发病机制中具有十分重要的作用,研究表明大脑发育调节蛋白（developmentregulationbrainprotein,Drebrin）能够调节树突棘和突触的形态和重塑。Drebrin的减少可能通过树突棘内细胞骨架变化,使树突棘的形态结构受到影响,导致突触功能和结构的变化。但目前阿尔茨海默病（Alzheimer’Sdisease,AD）脑内突触病理变化的具体机制及Drebrin和突触之间的关系仍不明确。探讨Drebrin与认知功能的关系及其机制,对临床上早期干预认知功能障碍、寻找AD的有效诊断治疗措施具有重要意义。     

不同年龄喜马拉雅旱獭大脑皮质结构与血液气体测定的比较研究

本文报道饲养于海拔3300米地区室内(室温5-20℃)非冬眠的幼年、成年与老年喜马拉雅旱獭大脑的某些生理参数、血液气体分析、大脑皮质神经元数量与锥体细胞树突棘棘器的数量变化以及大脑皮质超微结构特点。结果表明:成年组与幼年组相比,脑重占体重百分比有所下降,血红蛋白浓度、红细胞压积和氧利用率有所升高,锥体细胞数量增加9.7％(P>0.05),锥体细胞树突棘的棘器数目增加22.4％(P<0.05);老年组与成年组相比,脑重占体重百分比进一步下降,血红蛋白浓度、红细胞压积进一步升高,氧利用率明显下降(P<0.01),锥体细胞数减少29.8％(P<0.01),锥体细胞树突棘的棘器数目减少33.8％(P<0.01),锥体细胞浆中的粗面内质网、游离核糖体及突触前膜中的突触小泡数量也明显减少,脂褐素含量升高。     

谷氨酸受体调控树突棘形态可塑性的研究进展

树突棘是神经元之间产生直接联系的部位,其形态可塑性是记忆的结构基础。谷氨酸信息传递是中枢神经信息传递的主要方式,能产生突触传递效率的可塑性,由此引起树突棘形态的可塑性变化。本文从谷氨酸受体途径的角度对树突棘形态可塑性的调控机制做一综述。谷氨酸受体主要通过其下游信号分子调节棘内肌动蛋白动力学蛋白,参与树突棘的形态发生和稳定。该作用在局部受到不同的蛋白、信号分子、激素、mi RNAs的调节,从而参与生理及病理过程。最后,提出展望,研究脑区特异的局部微环境变化对记忆相关疾病病因及治疗探讨有参考价值。     

抑郁症CUS模型大鼠海马CA1区及CA3区内树突棘数目减少

目的采用慢性不可预知性应激(chronic unpredictable stress,CUS)模型建立抑郁症大鼠模型,对抑郁症CUS模型大鼠海马CA1及CA3区体积及其内树突棘素阳性(spinophilin~+)树突棘的密度、数目进行精确定量研究,探讨海马CA1及CA3区内树突棘的改变在抑郁症中的作用。方法雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,糖水适应性训练后剔除糖水偏好不稳定的大鼠,将剩余大鼠随机分为空白对照组和抑郁模型组,采用孤养结合CUS的模式建立抑郁症大鼠模型,为期4周。筛选出成模大鼠后每组随机选取5只大鼠,利用免疫组织化学方法结合体视学方法进行定量分析。结果应激第4周末,抑郁模型组大鼠的体质量、糖水偏好百分比以及旷场总评分均显著低于空白对照组;抑郁模型组大鼠海马CA1及CA3区体积无明显改变;抑郁模型组大鼠海马CA1和CA3区内树突棘的密度及总数目显著少于空白对照组。结论抑郁症CUS模型大鼠海马CA1和CA3区内树突棘的密度、总数目显著减少,提示抑郁模型组大鼠海马CA1和CA3区内树突棘数量上的改变可能是抑郁症病理改变的重要的神经生物学基础之一,由此为将来寻找治疗抑郁症的新靶点提供了理论依据。     

亚磁环境孵化对雏鸡厌恶性条件化记忆的影响及相关的树突棘密度变化

地磁场是地球上生命活动环境的基本要素之一,而外太空中磁场强度接近于零,以往研究显示,地磁场消除（即亚磁场）对生物体结构和功能有多方面的负面影响,但对其作用机制了解仍然很少,本文使用厌恶性条件化学习任务,研究亚磁环境孵化对日龄雏鸡长时记忆的影响,分析雏鸡中枢记忆相关核团IMM和MSt中树突棘密度的变化,探讨亚磁场生物效应的神经基础,实验结果显示,在自然地磁环境中孵化的雏鸡,训练后4h保持显著的厌恶性条件化记忆,其后记忆随时间逐渐消退;而在亚磁环境中孵化的雏鸡,训练后4h已不具有对厌恶性刺激的记忆,对于正常雏鸡,厌恶性刺激导致两侧脑IMM和MSt中树突棘密度均显著升高,在保持记忆的样本中,树突棘密度升高幅度更大,并呈现左侧优势,对于亚磁雏鸡,树突棘密度升高幅度仅与不具有长时记忆的地磁雏鸡大致相当或略低,由此可见,中枢记忆相关核团中树突棘大幅增生是长时记忆的必要前提,地磁场消除可能抑制由厌恶性刺激引发的树突棘增生,从而造成雏鸡记忆功能受损。