miR-34家族——-肿瘤抑制蛋白p53高度相关microRNA

若干微小RNA(microRNA, miRNA)与肿瘤抑制蛋白p53高度相关, 其中miR-34家族最具代表性。一方面p53可通过对miR-34家族的调控实现对多个原癌基因如Bcl-2、c-myc以及细胞因子如cyclinE2、cyclinD1和c-Met的抑制, 进而发挥抑癌作用; 另一方面miR-34家族也可以通过抑制沉默信息调节子SIRTI来进一步增强p53的活性。p53与miR-34家族之间形成的正反馈调节网络对抑制肿瘤的发生发展及恶化均起着重要的作用。文章对p53高度相关的miR-34家族在肿瘤发生发展及治疗的最新进展作一论述。     

抑癌基因p53调控的微RNA-miR-34基因家族

微RNA（microRNA,miRNA）是一种内源性非编码小RNA,在转录后水平调控基因表达,在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。p53是重要的抑癌基因,在DNA损伤和癌基因等刺激下活化,诱导下游基因表达,使细胞周期阻滞、DNA修复并促进细胞衰老或凋亡。本文主要介绍近期发现的直接受p53调控的miR-34基因家族,及其在生长阻滞和细胞凋亡方面的研究进展,揭示了蛋白质与非编码RNA在重要的p53抑癌网络中的相互关系,为肿瘤的研究提供了新的思路。     

microRNAs与TP53基因调控网络研究进展

TP53基因(编码p53蛋白)作为一个重要的抑瘤基因,通过调控一系列信号转导通路广泛参与了多种恶性肿瘤的发生发展,一直是肿瘤分子生物学研究领域的热点.最近的研究发现,microRNAs(miRNAs)参与了TP53的信号通路,它们之间存在着复杂的调控网络.一方面,p53通过调控一些miRNAs的转录及转录后成熟,促进细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡和衰老,抑制肿瘤发生.另一方面,许多miRNAs,如miR-25、miR-30d、miR-125b和miR-504等可直接调控p53的表达与活性,参与TP53信号通路的调节,还有一些miRNAs则通过调节p53上下游基因,发挥重要的生物学功能.其中,最具有代表性的是miR-34家族,它们受p53直接调控并参与TP53信号通路,通过靶向抑制多个TP53信号通路关键分子的表达,发挥抑瘤作用.此外,它们还可以通过抑制沉默信息调节子,增强p53的活性,反馈调节TP53信号通路.miRNAs与TP53之间调控网络的研究,是对TP53抑瘤机制的重要补充.     

微小RNA-29与恶性肿瘤

miR-29家族是人类重要的miRNA分子,在多数恶性肿瘤中扮演抑癌RNA分子的作用,因而呈现低表达水平,它通过上调抑癌基因表达及调控相关肿瘤信号通路等机制,抑制恶性肿瘤的增殖、分化、侵袭和转移。miR-29家族不仅能作为恶性肿瘤治疗的靶点,而且在肿瘤的诊断及预后评估方面具有重要价值。     

抑癌基因的负转录调控

抑癌基因在正常细胞中适度表达,抑制细胞永生及转化,其转录下调见于某些肿瘤,而在衰老细胞中常见表达上调或活性增强。抑癌基因INK4a／ARF、p53和p21^Cipl的表达及其负调控与肿瘤及细胞衰老的关系十分密切。     

miR-20b-5p在肿瘤及其他疾病中的生物学功能

miRNAs是一类非编码的小RNA分子,在多种疾病的发病和治疗中发挥重要作用,可调控细胞增殖、细胞周期、凋亡和迁移等过程中关键基因的表达。miR-20b-5p属于miR-17家族,在多种肿瘤中和非肿瘤性疾病中存在异常表达。在肿瘤中,miR-20b-5p扮演着癌基因或抑癌基因的角色,可通过调控相应靶分子的表达影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭与迁移等生物学行为,进而促进或抑制肿瘤的发生发展。该文对miR-20b-5p在肿瘤和非肿瘤性疾病中的生物学功能和机制进行简要综述。相信随着对miR-20b-5p的功能和机制的深入阐明,miR-20b-5p有望作为多种疾病的诊治靶点。     

p53与肿瘤治疗

p53是目前发现的与人类肿瘤发病相关性最大的抑癌基因之一。野生型p53参与DNA损伤修复、细胞周期调控、细胞凋亡及抑制血管生成等。p53基因的突变会使上述功能丧失,从而导致肿瘤的形成。随着分子生物学技术的发展,对肿瘤抑制基因p53的研究越来越深入。本文综合近年来国内外的研究进展,就p53与肿瘤形成的关系及其在肿瘤治疗中的应用等作一综述。     

多糖调控p53信号网络研究进展

肿瘤抑制基因p53是目前研究最广泛和系统的抑癌基因之一。p53与其上、下游基因形成复杂的信号网络来发挥功能。p53基因的突变或缺失与多种人类恶性肿瘤的发生、发展密切相关,所以p53基因是目前多种抗肿瘤药物开发的靶点。多糖由于其低毒和抗肿瘤效果成为生物大分子抗肿瘤的研究热点。目前认为,多糖在体内外抗肿瘤机制有两方面:一是通过增强机体免疫力以抑制肿瘤增殖,另一则是激活胞内信号通路,调控肿瘤相关基因表达,诱导肿瘤细胞衰老、细胞周期阻滞与凋亡达到对肿瘤细胞的抑制作用。该文综述了近些年多糖通过调控p53信号网络来发挥其抗肿瘤及抗衰老等作用,为多糖的开发与利用提供参考依据。     

新型microRNA—miR-34在肿瘤中的研究进展

miR-34是一类保守的、非编码miRNA。人类miR-34包括miR-34a、miR-34b和miR-34c等,在多种肿瘤中都呈现非正常表达。miR-34通过被p53激活,抑制E2F3、Bcl-2、c—myc、CDK4、CDK6、Cyclin D1以及Cyclin E2的表达,使肿瘤细胞停滞在G1期,抑制肿瘤细胞的生长,诱导肿瘤细胞凋亡,并通过E2F3、SIRT1与p53形成正反馈环路,不断增强其自身和p53的作用。本文就miR-34的研究进展进行综述。     

miR-17-92基因簇microRNAs对哺乳动物器官发育及肿瘤发生的调控

microRNAs(miRNAs)是近年发现的一种高度保守的非编码小RNA, 它们通过抑制靶基因mRNA的翻译或将其降解, 在转录后水平调控基因的表达, 参与调控哺乳动物多个器官的发育过程和人类疾病的发生。miR-17-92基因簇是一个高度保守的基因簇, 编码miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1和miR-92-1等7个miRNAs。大量证据表明, miR-17-92基因簇miRNAs参与了心、肺、免疫系统的发育、血管生长及前脂肪细胞的分化等过程。此外, miR-17-92基因簇miRNAs在多种肿瘤中高表达, 能作为致癌基因诱发淋巴瘤和血管化肿瘤的发生, 但它也可以作为抑癌基因抑制乳腺癌细胞的增殖。文章对miR-17-92基因簇miRNAs在哺乳动物器官发育及肿瘤发生中的作用进行综述     

肝癌细胞HepG2中p53调控miRNA-3661的生物信息分析与功能验证

对已在前期实验中通过Dox诱导肝癌细胞HepG2 DNA损伤发现的受p53调控的hsa-miR-3661进行生物信息学分析,并通过分子生物学实验对其功能进行了验证,为miR-3661在肝肿瘤中的调控机制的研究提供理论基础。获取miR-3661结构与序列信息;预测靶基因,使用DAVID进行miRNA靶基因功能富集分析;分析miR-3661的p53结合位点,通过基因间的相互作用构建调控网络;进行细胞增殖实验验证miR-3661抑制肿瘤功能。结果表明,miR-3661序列保守,启动子区存在p53结合位点,暗示p53与hsa-miR-3661存在直接调控;预测靶基因1 009个,369个显著富集于细胞周期调控、细胞增殖、细胞凋亡等肿瘤相关生物学过程(P0.05),主要参与了癌症信号通路、MAPK信号通路与Erb B信号通路(P0.05);通过268组基因间的相互作用数据构建了p53、hsa-miR-3661和靶基因的调控网络,从系统生物学角度分析了参与多个肿瘤生物进程的关键靶基因;在实验中证实过表达miR-3661可以显著抑制肝癌细胞HepG2的增殖过程(P-value=0.001 46)。miR-3661受p53直接调控,其靶基因显著富集于多种肿瘤相关生物进程与信号通路,过表达miR-3661可显著抑制肝癌细胞增殖。     

含p53保守结合位点的microRNA表达载体的构建及应用

目的:构建含p53保守结合位点的microRNA(miRNA)表达载体,促进相关miRNA在具有野生型p53蛋白细胞中的高效表达。方法:改构miRNA表达载体pCMV-miR,在其多克隆位点前插入p53保守结合位点,分别将miR-138、miR-34a和miR-21前体序列pre-miR-138、pre-miR-34a和pre-miR-21插入上述改构的载体pCMV/p53-miR,将构建的pCMV/p53-miR-138、pCMV/p53-miR-34a和pCMV/p53-miR-21表达载体转染具有野生型p53的HeLa细胞和不表达p53的H1299细胞,分析p53对上述miRNA表达调控的影响。结果:转染改构的miRNA表达载体后,HeLa细胞中miR-138、miR-34a和miR-21的表达水平明显提高,它们对应的已知靶基因Cyclin D3、CDK2和PTEN的表达同时被显著下调。结论:在p53转录调控作用下,具有p53保守结合位点的miRNA表达载体能够更加有效地提高miRNA的表达水平;构建的载体不但可用于促进相关miRNA的表达,也能用于miRNA是否受p53调控的检测。     

抑癌基因p53与肿瘤研究的最新进展

p53基因是迄今为止已发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因,其主要生物学功能是通过调控DNA修复、细胞周期停滞和诱导细胞凋亡,维持基因组和细胞稳定,抑制肿瘤生长;肿瘤血管再生、微小RNA（microRNA,miRNA）及肿瘤干细胞是近几年来肿瘤发生机理研究领域的热点,本文综述了p53基因在肿瘤血管再生、miRNA、肿瘤干细胞中作用的最新研究进展及其在肿瘤治疗中的应用。     

miR-34家族在慢性淋巴细胞白血病中的作用

近年来的研究表明microRNAs表达异常直接或间接导致了多种亚型慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,CLL）的发生。miR-34家族（包括miR-34a、miR-34b与miR-34c）是一个与细胞增殖、分化和癌变高度相关的microRNA家族。近年来,人们发现miR-34家族在p53调控网络和CLL发生中起着重要作用,并具有显著的临床应用价值。将对miR-34家族在慢性淋巴细胞白血病发生中的作用和机制做一综述。     

miR-30a与其靶基因在肝癌中的作用研究进展

miRNA-30a(miR-30a)在肝癌组织中表达水平显著下调,可能是肝癌发展过程中的肿瘤抑制因子.miR-30a通过调控靶基因的表达参与肝癌细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移以及自噬反应等一系列生理病理过程,从而发挥抑癌作用.本文就近年来miR-30a在肝癌中的靶基因及其调控分子机制做一综述.     

p53在肿瘤发生过程中的功能研究及进展

p53是迄今为止细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一.p53能够响应细胞内外众多的信号刺激,通过抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、促进DNA损伤修复等过程抑制肿瘤的发生发展.近年来发现p53在细胞自噬、细胞代谢,尤其在葡萄糖代谢中也发挥重要作用.p53在超过1/2的人类肿瘤中,发生缺失或突变,提示p53突变和肿瘤发生是紧密相关的.本文将主要结合本研究组近十年来围绕p53所开展的相关研究,从p53自身稳定性的调控机制、p53与肿瘤发生、p53与细胞代谢以及p53调控非编码RNA方面进行简要综述,并展望p53研究的新方向.     

抑癌小分子化合物RITA的研究进展

RITA(reactivation of p53 and induction of tumor cell apoptosis)是经筛选得到的小分子化合物,它主要通过抑制鼠双微体2(murine double minute 2,MDM2)和p53的结合激活p53功能。RITA通过调控细胞内参与细胞增殖、凋亡、衰老和代谢等过程的信号通路,抑制肿瘤的发生和发展,提高耐药细胞对化疗药物的敏感性。本文主要从靶向MDM2和p53结合位点的抑癌小分子概况、RITA的结构与作用机制以及RITA的功能研究进展三个方面进行论述,为进一步推进抑癌小分子化合物RITA在抗肿瘤中发挥作用的研究提供理论参考。     

miR-29家族及其靶基因与恶性肿瘤关系的研究进展

微小RNA-29(microRNA-29,miR-29)家族成员包括miR-29a、miR-29b和miR-29c,是一类与器官纤维化密切相关的小分子RNA。近年研究发现,多种肿瘤组织中存在miR-29s的表达紊乱。miR-29家族不但具有抑癌作用,还有促癌作用,其有望成为肿瘤早期诊断、疗效检测或复发监测的重要新靶标。现就miR-29s及其靶基因在肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和转移中的作用及其研究进展进行综述。     

癌症中p53失活的分子机制和靶向p53的抗癌药物研究进展

肿瘤抑制因子p53主要作为转录因子发挥作用.当细胞受到诸如缺氧、DNA损伤等胁迫时,p53蛋白迅速在细胞内积聚并激活,从而调控一系列基因的转录,导致细胞周期停顿、凋亡或衰老,避免细胞癌化.p53功能的失活往往导致癌症发生.编码p53蛋白的TP53基因的突变是p53失活的主要方式.突变型p53不仅失去抑癌作用,而且还具有...     

miRNA-125家族与肿瘤关系的研究进展

miRNA-125家族是由在进化上高度保守的miRNA-125a-3p、miRNA-125a-5p、miRNA125b-1、miRNA-125b-2组成,其表达紊乱与肿瘤的发生与发展密切相关。miRNA-125家族的下游靶点包括转录因子如STAT3、细胞因子(如IL-6,TGF-β)、相关蛋白(如抑癌蛋白p53、促凋亡蛋白Bak1、RNA结合蛋白Hu R)等。miR-125家族参与调控这些靶点进而影响肿瘤的发生发展。现主要总结了miRNA-125家族及其靶基因在抑制与促进肿瘤发生、发展方面的双重作用,并从增殖、凋亡、侵袭与转移和免疫反应等4个方面详细阐述了其作用机制。