二聚化:受体酪氨酸激酶活化的重要机制

受体酪氨酸激酶家族是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶活性的生长因子受体。它们具有相似的分子结构 ,其配体介导的受体活化主要是通过二聚化的机制来实现的。配体介导同源或异源的受体二聚化 ,不同的配体以不同的机制介导受体的二聚化。本文介绍了受体酪氨酸激酶家族不同亚类受体在其配体介导下二聚化的机制 ,并着重介绍了表皮生长因子受体家族各成员间的异二聚化及其引起的胞内信号转导途径的多样化     

二聚化：受体酶氨酸激酶活化的重要机制

受体酪氨酸激酶家族是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶活性的生长因子受体。它们具有相似的分子结构,其配体介导的受体活化主要是通过二聚化的机制来实现的。配体介导同源或异源的受体二聚化,不同的配体以不同的机制介导受体的二聚化。本文介绍了受体酪氨酸激酶家族不同亚类受体在其配体介导下二聚化的机制,并着重介绍了表皮生长因子受体家族各成员间的异二聚化及其引起的胞内信号转导途径的多样化。     

胰岛素受体信号传递

胰岛素受体是具有酪氨酸蛋白激酶活性的膜受体。胰岛素与靶细胞相应受体结合后,引起受体酪氨酸残基自身磷酸化及β亚基酪氨酸蛋白激酶活化,后者使靶细胞内底物如IRS1或Hhc的酪氨酸残基磷酸化,酪氨酸蛋白激酶在胰岛素受体信号传递中发挥重要作用。胰岛素信号所激发的信号传递途径主要有二：一为Ras-MAP激酶途径,一为PI3－激酶途径,胰岛素的作用与此有关。     

酒精成瘾的受体后信号转导

酒精滥用和成瘾是一个严重的社会问题,也是一个重要的生物医学问题.神经精神药理学和神经分子生物学研究表明,酒精滥用和成瘾不仅与中枢神经系统的神经递质及其相关的受体有关,而且,受体后的信号转导通路参与了酒精依赖的形成过程.其中包括环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)、磷脂酰肌醇(PI)、Ca2 -钙调蛋白(CAM)、磷脂酶D(PLD)以及酪氨酸激酶Fyn等信号途径.本文对介导酒精滥用和成瘾的受体后信号转导通路的研究进展予以综述.     

获能期间精子蛋白的酪氨酸磷酸化

哺乳动物精了获能是精子与卵子成功受精的前提。蛋白酪氨酸磷酸化对精子获能十分重要。精了获能期蛋白酪氨酸磷酸化程度增高与sAC/cAMP/PKA途径、受体酪氨酸激酶途径和非受体蛋白酪氨酸激酶途径调节有关。获能过程中酪氨酸磷酸化蛋白分布于精子细胞的不同区域,蛋白的酪氨酸磷酸化与精子功能密切相关。     

细胞因子信号的部分负调控因子

免疫和造血细胞的生长、分化及其他功能受到细胞因子网络的控制。由于大多数细胞因子受体缺乏胞浆段的激酶结构域 ,配体依赖的酪氨酸磷酸化由非受体酪氨酸激酶来中介。细胞因子刺激后早期激活的主要酪氨酸激酶是Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ(ＪＡＫ)家族。事实上 ,ＪＡＫ ＳＴＡＴ途径是许多细胞因子激活基因转录最重要机制之一。当细胞因子结合到细胞表面的受体 ,引起受体的二聚化 ,进而活化ＪＡＫ激酶 ,活化的ＪＡＫ激酶反过来磷酸化细胞因子受体 ,导致其他的信号分子如ＳＴＡＴ家族蛋白的介入并被激活 ,活化的ＳＴＡＴ转入细胞核 ,激活大量细…     

酪氨酸激酶受体介导的信号网络对内质网应激反应的影响

内质网应激和酪氨酸激酶受体介导的信号网络是细胞内两个重要的信号网络。研究证实内质网应激反应和酪氨酸激酶受体介导的信号网络参与众多的生理病理过程,且二者之间存在广泛的对话交流。通过对两个信号通路之间对话交流机制的研究有助于我们对一些疾病过程进行深入了解。本文将针对酪氨酸激酶受体介导的信号网络对内质网应激反应的影响及其机制进行阐述。     

ErbB途径研究进展

ErbB是与癌症有关的典型的受体酪氨酸激酶,正常情况下在器官发生过程中介导细胞间相互作用。ErbB信号转导途径是配基与单体受体酪氨酸激酶结合,通过受体二聚体化和酪氨酸残基的自磷酸化激活细胞质的催化功能,ErbB途径同时具有接收激素,神经转化因子和淋巴因子等的作用,其家族成员已有很多并仍有新的发现。     

Cloning and Expression of EGFR Tyrosine Kinase and Construction of the Screening Model for the Enzymatic Inhibitors

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)属受体酪氨酸激酶(Tyrosine kinase,TK)家族,其胞内的酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中具有十分重要的作用。许多肿瘤的发生、发展都与EGFR胞内酪氨酸激酶的异常表达密切相关。因此,EGFR胞内酪氨酸激酶的抑制剂有可能成为治疗肿瘤的有效药物。本研究从人脐静脉内皮细胞(HUVEC) 提取总RNA,采用RT-PCR获得EGFR酪氨酸激酶催化域的编码基因。将其克隆至载体pET-30a,在E.coli BL21(DE3)中进行了成功表达,采用Ni-NTA亲和层析对其进行了纯化。通过对酶的活性的测定,证明重组EGFR酪氨酸激酶蛋白具有利用ATP催化底物发生磷酸化反应的激酶活性。以该重组激酶为靶位构建了酶抑制剂筛选模型,拟对微生物代谢产物进行筛选。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶的克隆表达和酶抑制剂筛选模型的构建

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）属受体酪氨酸激酶（tyrosine kinase,TK）家族,其胞内的酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中具有十分重要的作用。许多肿瘤的发生、发展都与EGFR胞内酪氨酸激酶的异常表达密切相关。因此,EGFR胞内酪氨酸激酶的抑制剂有可能成为治疗肿瘤的有效药物。从人脐静脉内皮细胞（HUVEC）提取总RNA,采用RT-PCR获得EGFR酪氨酸激酶催化域的编码基因。将其克隆至载体pET-30a,在E．coliBL21（DE3）中进行了成功表达,采用Ni-NTA亲和层析对其进行了纯化。通过对酶的活性的测定,证明重组EGFR酪氨酸激酶蛋白具有利用ATP催化底物发生磷酸化反应的激酶活性。以该重组激酶为靶位构建了酶抑制剂筛选模型,拟对微生物代谢产物进行筛选。     

Jak—STAT信号转导机制

许多细胞因子受体尽管缺少激酶结构域,但与配体结合后仍能诱导蛋白质的酪氨酸磷酸化。近年来的研究证明这一过程是由Ｊａｋ族蛋白质酪氨酸激酶的成员所介导的。Ｊａｋ激酶通过和受体的近膜区域的相互作用而与之缔合。配体结合引起受体聚合以及Ｊａｋ的酪氨酸磷酸化和激活,激活的Ｊａｋ又使受体和ＳＴＡＴ蛋白（信号转导物与转录激活剂）磷酸化、后直接参与基因转录的调控。本对这一新的胞内信号转导机制作一综述。     

c—Fms的分子结构与细胞内信号传导

ｃ－Ｆｍｓ是原癌基因ｆｍｓ的产物,是酪氨酸激酶受体家族成员之一,与单细胞／巨噬细胞的增殖,分化及其活性相关。ｃ－Ｆｍｓ胞外区含有５个Ｉｇ样结构域,胞内区具有酪氨酸激酶活性,是具有单一高亲和力受体分子。Ｍ－ＣＳＦ与ｃ－Ｆｍｇ Ｉｇ样结构域的Ｄ１,Ｄ２和Ｄ３结合,引起Ｄ４构象变化,受体二聚化而导致胞内区酪氨酸激酶的变化。     

内皮细胞血管紧张素Ⅱ信号转导通路的研究进展

血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)不仅发挥着收缩血管和调节血压的功能,还参与炎症、内皮细胞功能障碍、动脉粥样硬化、高血压和充血性心衰的发生与发展.Ang Ⅱ通过AT1受体,激活内皮细胞MAPK、NADPH和ROS、非受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶通路产生各种生物学效应,参与内皮细胞功能调节,引发内皮细胞功能障碍和血管的炎症反应.     

粘着斑激酶

粘着斑激酶（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ,ＦＡＫ）是蛋白酪氨酸激酶,属于非受体蛋白酪氨酸激酶,分布在细胞粘着斑部位。ＦＡＫ位于神经肽,整合素和癌基因作用的聚合点,可发生酪氨酸磷酸化,它参与调节细胞发育,生长,存活,凋亡,粘附,骨架重组,转化,扩散和迁延等过程。     

胰岛素受体酪氨酸激酶与胰岛素作用

关于胰岛素的作用机制,目前有一种假说,认为胰岛素与其受体的α亚基结合后将信息传递给β亚基,引起β亚基酪氨酸激酶自身磷酸化而激活。酪氨酸激酶可以使细胞内其他蛋白质磷酸化,从而启动一系列细胞内事件发挥胰岛素的多重调节作用。通过近六年来的深入研究,已经了解胰岛素受体酪氨酸激酶在介导胰岛素的绝大多数生物学效应中起着关键作用。本文对这方面的研究进展情况及前景作一简要综述。 (一)胰岛素受体的结构近年来采用亲和标记、免疫沉淀、亲和层析、分子克隆等技术,对胰岛素受体的结构进行了研究。现在已了解胰岛素受体分子由两个13.5万分子量的α亚基、两个9.5万分子量的β亚基,三对二硫键连接而成。胰岛素受体的α及β亚基是由一1382个氨基酸组成的前受体原     

小分子 Fms 样酪氨酸激酶 3 抑制剂的研究进展

Fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3）是一种重要的Ⅲ型受体酪氨酸激酶,对造血细胞和淋巴细胞的增殖起关键作用,其突变以及过度表 达是造成多种恶性肿瘤的关键因素。通过外源性抑制剂阻断细胞增殖信号的传导来促使肿瘤细胞凋亡是当前治疗肿瘤的重要手段。FLT3 小 分子抑制剂作为一类重要的外源性受体酪氨酸激酶抑制剂已应用于多种恶性肿瘤的治疗并引起广泛关注。综述近 5 年来 FLT3 小分子抑制剂 的研究进展。     

肽生长因子

<正> 生长因子与靶细胞之间的相互作用涉及到配体:受体复合物迅速的内在化(internalization)。受体具有内部的酪氨酸蛋白激酶的活性,它可以部分地介导肽因子的生物活性。序列分析资料指出主长因子和(或)其受体与某些具酪氨酸激酶活性的致癌基因产物有关。     

靶向EGFR家族的抗肿瘤药物研究进展

表皮生长因子受体（EGFR,ErbB）家族在肿瘤的发生、发展中具有重要的作用。很多实体肿瘤中存在EGFR家族受体过表达或异常激活。靶向EGFR家族的抗肿瘤药物研发已经成为一个热点领域,并且成功地应用于临床。靶向EGFR家族的抗肿瘤药物可以分为单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂两大类。单克隆抗体与受体胞外区结合阻止配体．受体的结合或者阻止配体结合引起的受体活化;而小分子酪氨酸激酶抑制剂则结合于胞内激酶区,抑制激酶自磷酸化和下游信号通路激活。     

ErbB2受体酪氨酸激酶激酶区的表达与纯化

以GFP融合表达的形式在毕赤酵母中表达具有生物活性的受体酪氨酸激酶ErbB2的激酶区.构建受体酪氨酸激酶激酶区与GFP的融合表达载体pPIC3.5K,转化毕赤酵母GS115,通过组氨酸营养缺陷型筛选,G418高拷贝菌株筛选,以及摇瓶诱导表达筛选,选取较高水平表达菌株进行5升罐培养,以镍亲和层析手段纯化得到蛋白表达产物,进行SDS-PAGE分析和酶联免疫反应检测酶活.结果表明在毕赤酵母中成功诱导表达了约100kD的激酶融合蛋白并具有激酶活性.该研究为筛选ErbB2的抑制剂奠定了基础.     

血管内皮细胞生长因子受体结构与功能分析

血管内皮细胞生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）是ＶＥＧＦ牧场划性的受体,属于酪氨酸激酶亚家庭中的一个新成员,具有特征性的胞外区和酪氨酸激酶区,因其在刺激血管内皮细胞增殖、促进新生血管生成,特别是在促进肿瘤生长及转移中的作用,已越来越成为人们研究的热点。本文概括了３种ＶＥＧＦ受体在体内的不同分布,分析了不同ＶＥＧＦ受体在碱基序列及蛋白质功能结构域的异同,并介绍了可溶性ＶＥＧＦ受体功能差异,以及在肿瘤及与血管