抑郁症单胺类递质受体研究进展

目前认为,抑郁症的发病主要与单胺类递质有关,单胺类递质受体系统在抑郁症的发病及治疗过程中会发生明显变化,本文综述了5-羟色胺受体,肾上腺素受体和多巴胺受体在抑郁症发病机制中所起作用的研究进展。     

多组配对受体调节应激反应在抑郁症发病中的作用和分子机制

应激导致的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴活性紊乱在抑郁症发病中具有重要作用,下丘脑室旁核的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)神经元是其中枢驱动力.室旁核内有多种受体与CRH神经元共存,共同调控CRH的转录表达.本课题组的系列研究发现,抑郁症发病与调控CRH基因的多组成对受体的表达失衡相关:CRH受体R1和R2、盐皮质激素受体和糖皮质激素受体、雌激素受体和雄激素受体,这些成对受体间的相互作用调控CRH基因的转录表达.调控CRH神经元活性的多组成对受体的动态平衡失调是抑郁症发病的重要分子机制之一,恢复此类受体的表达平衡将是抑郁症的预防和治疗的重要策略.     

综述与专论：甘丙肽对抑郁症状的调控作用及其机制的研究进展

甘丙肽(galanin, GAL)作为治疗抑郁症的可能靶点被关注已久,但目前仍未有广泛应用的GAL类抗抑郁药物。GAL可与3种G蛋白偶联受体(GalR1～3)结合,GalR1和GalR3介导促进抑郁的作用,GalR2介导抗抑郁的作用。GAL的N端有生物活性的片段GAL (1-15),通过其受体GalR1-GalR2异聚体(heteromer),介导比GAL更强的调节抑郁效应。GAL (1-15)还可以通过GalR1-GalR2异聚体与5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)相互作用形成GalR1-GalR2-5-HT1AR异聚体的方式,加强5-HT1AR激动剂的抗抑郁效果。此外,GAL及其受体还与去甲肾上腺素、神经肽Y、脑源性神经营养因子、多巴胺等递质或因子交互作用调节抑郁。本文梳理GAL及其受体对抑郁的调节作用及其可能机制,并对以GAL及其受体为靶点开发的药物应用于临床治疗抑郁症的可能性进行探讨。     

甘丙肽对抑郁症状的调控作用及其机制的研究进展

甘丙肽(galanin, GAL)作为治疗抑郁症的可能靶点被关注已久,但目前仍未有广泛应用的GAL类抗抑郁药物。GAL可与3种G蛋白偶联受体(GalR1~3)结合,GalR1和GalR3介导促进抑郁的作用,GalR2介导抗抑郁的作用。GAL的N端有生物活性的片段GAL (1-15),通过其受体GalR1-GalR2异聚体(heteromer),介导比GAL更强的调节抑郁效应。GAL (1-15)还可以通过GalR1-GalR2异聚体与5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)相互作用形成GalR1-GalR2-5-HT1AR异聚体的方式,加强5-HT1AR激动剂的抗抑郁效果。此外,GAL及其受体还与去甲肾上腺素、神经肽Y、脑源性神经营养因子、多巴胺等递质或因子交互作用调节抑郁。本文梳理GAL及其受体对抑郁的调节作用及其可能机制,并对以GAL及其受体为靶点开发的药物应用于临床治疗抑郁症的可能性进行探讨。     

抑郁症发生中γ-氨基丁酸与其它相关递质的关系

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,与焦虑、抑郁、精神分裂等多种神经和精神疾病有关。近年来,越来越多的研究提示,抑郁症的发生与中枢GABA功能缺陷密切相关。但目前基于单胺类递质失调及谷氨酸能神经的研究较多,而对GABA的研究相对较少且比较分散。本文主要通过介绍GABA受体及其作用,以及GABA与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)和谷氨酸(glutamic acid,Glu)的相互作用,讨论GABA与抑郁症发生的关系,以期为抑郁症的发生机制与治疗的深入研究提供思路。     

中枢单胺类神经递质在酒精依赖中的分子作用机制

酒精依赖是以失去控制地饮用酒精为特征的慢性、复发性脑疾病, 业已成为严重的社会问题。中枢单胺类神经递质(包括多巴胺、5-羟色胺等)在酒精依赖症的发生、发展和系统功能失调中发挥着重要作用。文章探讨了单胺类神经递质关键调控点多巴胺受体、5-羟色胺受体、转运体、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶及单胺氧化酶基因等在酒精依赖中的作用机制, 结合本实验室在基因敲除小鼠模型方面的研究进展提出了酒精依赖分子机制的研究策略。在系统评述中枢单胺类神经递质介导的酒精依赖分子作用机制的基础上, 结合本实验室在酪氨酸羟化酶激活剂钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ方面的研究成果探讨了可用于酒精依赖症治疗的作用靶点, 提出通过调整基因调控区的甲基化程度和改变pre-mRNA的选择性剪切等表观遗传学策略预防和治疗酒精依赖症, 同时根据基因多态性研究结果提出对酒精依赖症患者进行个性化预防和治疗的新策略。     

新型抗抑郁药物分子靶标研究进展

抑郁症是一种严重的精神障碍疾病,其发病机制复杂。近年来随着对抑郁症发病机制的深入研究,发现了一些基于非单胺递质的 新型抗抑郁药物分子靶标。综述N -甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体、阿片受体、γ-氨基丁 酸B(GABAB) 受体、乙酰胆碱受体等抗抑郁药物作用的新靶标及其相应分子机制研究进展,为开发高效、安全的抗抑郁症新药提供参考。     

ADAR家族对5-羟色胺2C受体RNA编辑的研究进展

RNA编辑是指转录后RNA分子的编辑过程,包含核苷酸的插入、删除和替换。RNA依赖腺嘌呤脱氨酶(RNA dependent adenosine deaminases,ADARs)是一类可以将5-羟色胺2C受体基因(HTR2C)的前体mRNA特定位点上的腺苷酸(adenosine,A)脱氨基转化为肌苷酸(inosine,I)的酶。A-to-I RNA编辑最终引起氨基酸的改变。本篇综述主要阐述ADAR家族对HTR2C的RNA编辑作用的相关研究进展,为防治HTR2C的RNA编辑异常引起的相关疾病提供理论依据。     

抑郁症的成因及其新药治疗研究进展

抑郁症是一种发病率高、危害大的精神疾病,且发病的人群正在急剧增加。抑郁症的成因复杂,其病因机制尚不十分清楚。目前研究的病因主要包括神经递质受体异常、神经退化及内分泌、炎症细胞因子、表观遗传调节和大脑衍生神经营养因子等。随着新病因的揭开,抑郁症治疗的新药及其作用机理研究也取得了较大的进展。研发的新药主要包括:选择性5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂、选择性NE再摄取抑制剂、肾上腺素能和特异性5-HT抗抑郁药、以及新药氯胺酮。本文就抑郁症发病的成因及主要的新药治疗策略进行了综述,为揭示抑郁症致病机制及其新药研发提供了理论依据。     

科学家研究血清素获重大突破

美国《科学》杂志在线发表2篇相关论文,介绍中科院上海药物研究所徐华强课题组、蒋华良课题组、美国Scripps研究所RayStevens课题组、北卡罗那大学BryanRoth课题组关于五羟色胺（血清素）的联合研究成果。五羟色胺是人体重要的一种神经递质与激素,在中枢神经系统中控制着认知、学习、感情、情绪等脑神经活动：在外周神经系统中,五羟色胺控制着生殖、代谢、血管收缩、骨骼发育等生理功能。徐华强课题组长期以来坚持GPCR（G蛋白偶联受体）结构与功能关系的研究,于2012年初与合作者同时攻克了五羟色胺受体1B及2B2个亚型激动剂复合物的晶体结构。徐华强等人还与蒋华良课题组合作,利用计算生物学手段,对五羟色胺受体系统的配体识别机制进行系统的研究归纳。深入阐述了五羟色胺受体一配体结合的分子机制。在结构测定的基础上,他们又与美国北卡罗来那大学BryanRoth合作,利用点突破及下游信号传导的分析,揭示了五羟色胺受体亚型的信号传导特异性。     

mGluR 1／5介导的下游信号通路

代谢型谷氨酸受体l／5（mGluR1／5）是G蛋白偶联受体家族C的重要成员之一,该受体及其介导的下游信号在调节神经系统的正常生理功能起着非常重要作用,并与相关神经系统退行性疾病密切相关。文章介绍了mGluR1／5所介导的信号通路、信号通路调控的分子机制以及其他GPCR受体的相互作用对信号共同调节的分子机制等方面最新研究进展。     

BDNF或5HTTLPR与抑郁症的研究

抑郁症是以抑郁为主要临床表征的一种精神疾病,近年抑郁症发病率正呈逐年上升趋势,如不加以干预,对患者及患者家庭、社会都会产生重大影响.对于抑郁症发病机制目前尚无定论,现有研究均停留在假说阶段.众多假说中脑源性神经营养因子(BDNF)和5-羟色胺转运体基因连锁多肽性区域(5-HTTLPR)参与抑郁症的病理生理过程,分别发挥重要作用,其基因也是抑郁症的候选基因,本研究对BDNF、5-HTTLPR在抑郁症及抗抑郁治疗等方面的作用进行文献综述.     

中国人群5-羟色胺2A受体基因中T102C多态性与精神分裂症的联系 Analysis of Association Between T102C Polymorphism in theSerotonin 2A Receptor Gene and Schizophrenia in Chinese Population

在研究5-羟色胺2A受体基因多态性与精神分裂症的关联分析中,调查了20 2例精神分裂症患者及202例正常对照。各相匹配组间比较未发现基因型和等位基因频率的显著性差异。结果提示,在中国人群中5-羟色胺2A受体的静态T102C突变与精神分裂症之间不存在关联。 Abstract:Association study between in the T102C polymorphism serotonin 2A receptor gene and schizoprenia was performed in 202 schizophrenics and 202 normal controls.No significant differences of genotype and allele frequencies between the matched groups were found.Our results,which are different from some other studies,excluded the association between a silent T102C change and schizophrenia in the Chinese population.     

5—羟色胺受体的分子生物学

把含有编码5-羟色胺受体(5-HTR)的mRNA注入非洲爪蟾卵母细胞内,借助卵母细胞的翻译系统,把5-HTR“移植”到卵母细胞的细胞膜上,借此深入研究5-HTR的配体结合特性以及受体后的信息传递机制。5-HT_(IC)R、5-HT_(IA)R以及5-HT_2R的cDNA相继克隆化成功,确定了这三种5-HTR的一级结构,并对受体的配体结合点、G蛋白的作用部位以及5-HTR的分子构象进行了推测。     

昆虫血清素受体蛋白的生物信息学分析

【目的】昆虫血清素(5-羟色胺)受体已知有5个亚型。本文旨在系统分析昆虫5-羟色胺受体亚型蛋白的结构和进化关系。【方法】首先对文献报道已明确亚型7种昆虫的5-羟色胺受体(23个亚型序列)进行生物信息学分析,然后采用多序列比对和进化树构建的方法对NCBI数据库中推测可能为昆虫5-羟色胺受体蛋白序列进行分析。【结果】发现47个推测是昆虫5-羟色胺受体的蛋白序列中,有40个蛋白序列属于昆虫5-羟色胺受体,其余7个未能确认的昆虫5-羟色胺受体的蛋白序列都具有7个跨膜区域,属于G蛋白偶联受体家族,但不一定为5-羟色胺受体。【结论】本文对昆虫5-羟色胺受体蛋白的系统进化树分析,间接地证明了本文确认的昆虫5-羟色胺受体亚型注释信息的准确性,发现分类上同属一个目的昆虫5-HT受体序列的亲缘性较近。本研究为昆虫5-羟色胺受体的结构和功能分析提供基础。     

5-HT_(1A)受体参与学习记忆的分子机制研究进展

5-HT(五羟色胺)能神经元是起源最早的神经元之一,在传统的神经元形成前,成长中的轴突就可释放5-HT,并且通过5-HT的各种亚型受体来实现不同的功能。近年来,随着5-HT、5-HTRs(五羟色胺受体)的基因克隆及5-HT受体选择性激动剂和拮抗剂的研究发展,5-HT系统在学习记忆中的作用越发明确,许多研究结果表明:5-HT系统在记忆的巩固、短时程记忆(STM)及长时程记忆(LTM)中起重要作用,5-HT1A受体更是在非脊椎动物及哺乳动物的脑中都高度表达,并通过相似的信号转导途径参与学习与记忆的形成和巩固。本文将介绍5-HT1A受体、5-HT1A受体激动剂、5-HT1A受体拮抗剂及其与学习记忆的联系,重点综述5-HT1A受体参与学习记忆的信号转导途径研究进展,讨论5-HT1A受体参与学习记忆的可能性分子神经生物学机制。     

痕量胺相关受体1的免疫调节作用及其机制研究进展

痕量胺是分布于中枢神经系统和外周组织中的一类内源性活性化合物,它们在亚细胞定位和化学结构等方面类似于常见的生物胺。痕量胺相关受体(trace amine-associated receptor, TAAR)是脊椎动物中进化保守的一类G蛋白偶联受体,其中TAAR1参与多巴胺、5-羟色胺等单胺能递质传递的调节,被认为是精神分裂症、抑郁症和药物成瘾等精神疾病潜在的治疗新靶点。此外,TAAR1在外周组织中也有显著表达。研究提示痕量胺能系统的稳态失调会导致外周免疫系统的过度激活,还会诱发中枢免疫炎症反应。由于TAAR1在免疫反应的产生或调节中可能发挥重要作用,TAAR1调节剂有望成为一种治疗免疫相关疾病的新药物。     

大鼠脾气虚结合胃溃疡模型中结肠 5-羟色胺及其受体的变化

目的探讨脾气虚胃溃疡证病结合模型结肠中5-羟色胺及其受体的变化,及加味四君子汤治疗脾虚证的机理。方法免疫组织化学染色和图像分析技术。结果脾气虚合并胃溃疡模型中结肠5-羟色胺及其受体阳性反应产物的含量均增加,经过加味四君子汤治疗后,上述指标的变化降低,接近对照组。结论大鼠脾气虚胃溃疡模型中结肠组织及其受体含量的增高可导致消化系统功能紊乱,可能是脾气虚胃溃疡的一种重要病因或病机之一,加味四君子汤能通过纠正这些变化而发挥治疗作用。     

难治性抑郁症治疗前后血浆单胺类神经递质代谢产物的变化

目的：探讨难治性抑郁症患者抗抑郁剂治疗前后的单胺类神经递质代谢产物的改变。方法：随机入组30例难治性抑郁症患者,进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD）的临床评定。用酶联免疫吸附方法对这30例患者进行5-HIAA,MHPG检测,并与随机选取的经汉密尔顿抑郁量表（HAMD）临床评定的30名普通抑郁症患者进行比较。综合治疗8周后对难治性抑郁症患者进行治疗前后对比。结果：难治性抑郁症组治疗前血浆5-HIAA,MHPG浓度低于普通对照组（p〈0.05）,经5-羟色胺重摄取抑制剂治疗的难治性抑郁症患者,5-HIAA和MHPG含量与治疗前比较均有所升高,差异有显著性（p〈0.05）;结论：难治性抑郁症患者存在中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素功能低下;个体化合理使用SSRIs类药物辅以心理治疗能有效地提高难治性抑郁症患者的外周单胺类递质水平,减轻患者的抑郁程度。     

难治性抑郁症治疗前后血浆单胺类神经递质代谢产物的变化

目的:探讨难治性抑郁症患者抗抑郁剂治疗前后的单胺类神经递质代谢产物的改变。方法:随机入组30例难治性抑郁症患者,进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)的临床评定。用酶联免疫吸附方法对这30例患者进行5-HIAA,MHPG检测,并与随机选取的经汉密尔顿抑郁量表(HAMD)临床评定的30名普通抑郁症患者进行比较。综合治疗8周后对难治性抑郁症患者进行治疗前后对比。结果:难治性抑郁症组治疗前血浆5-HIAA,MHPG浓度低于普通对照组(p<0.05),经5-羟色胺重摄取抑制剂治疗的难治性抑郁症患者,5-HIAA和MHPG含量与治疗前比较均有所升高,差异有显著性(p<0.05);结论:难治性抑郁症患者存在中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素功能低下;个体化合理使用SSRIs类药物辅以心理治疗能有效地提高难治性抑郁症患者的外周单胺类递质水平,减轻患者的抑郁程度。