综述:Tau蛋白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默病神经元变性中的作用

Tau蛋白是神经元中含量最高的微管相关蛋白,其经典生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性．在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者,异常过度磷酸化的Tau蛋白以配对螺旋丝结构形成神经原纤维缠结并在神经元内聚积．大量研究提示,Tau蛋白异常在AD患者神经变性和学习记忆障碍的发生发展中起重要作用．本课题组对Tau蛋白异常磷酸化的机制及其对细胞的影响进行了系列研究,发现Tau蛋白表达和磷酸化具有调节细胞生存命运的新功能,并由此对AD神经细胞变性的本质提出了新见解．本文主要综述作者实验室有关Tau蛋白的部分研究结果．     

运动与阿尔茨海默病：基于Tau蛋白翻译后修饰视角的研究述评

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种与年龄有关的神经退行性疾病,严重危害老年人的身心健康,给社会带来巨大的经济压力。但目前其发病机制尚不完全明确,临床仍无根治的有效方法。Tau蛋白是一种微管相关蛋白质,能够参与维持微管相关结构稳定,具有可溶性且不会聚集。在AD病理状态下,病人脑内Tau蛋白结构和功能异常。异常的Tau蛋白聚集成不可溶的神经纤维缠结,损害微管运输能力,导致病人认知功能障碍。Tau蛋白结构和功能的改变是由多种翻译后修饰过程来调控的,即将特定的化学修饰基团与Tau蛋白N-端或C-端结合,直接改变蛋白质的性质和功能。AD病人脑内Tau蛋白的磷酸化、糖基化、乙酰化及SUMO化等多种翻译后修饰异常,与Tau蛋白的降解和毒性物质的聚集密切相关。本文综述近年来的研究后发现,运动可以通过改善Tau蛋白翻译后的某些异常修饰来预防和改善AD,主要作用方式如下：(1）运动可通过抑制GSK 3β和MAPK等蛋白激酶活性来抑制Tau蛋白的过度磷酸化,可能通过上调PP2A活性来促进Tau蛋白去磷酸化;(2）运动可通过提高GLUT1和GLUT3蛋白质水平,可能通过调节OGA和OGT活性平衡,提高蛋白质O-GlcNAc糖基化水平;(3）运动可能通过AMPK/mTORC1途径抑制p300以及激活SIRT1,降低Tau蛋白乙酰化水平;同时运动还可能通过抑制HDAC6,改善Tau蛋白KXGS基序异常乙酰化程度;(4）运动可能通过调节磷酸化与SUMO化共定位点,改善Tau蛋白异常SUMO化水平。     

罗格列酮对AD样小鼠学习记忆减退的影响及机制

研究了罗格列酮对链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)脑室内注射的阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆减退的影响及机制．在小鼠脑室内注射STZ建立AD模型,治疗组小鼠采用罗格列酮灌胃给药30天．Morris水迷宫实验检测小鼠学习记忆能力,免疫印迹和免疫荧光检测Tau蛋白的磷酸化、神经丝(NFs)蛋白的磷酸化及糖基化、JNK和ERK蛋白的表达,微管结合实验检测Tau蛋白与微管的组装功能,荧光染料Fluoro-Jade B检测小鼠脑内退变神经元．结果显示,相比对照组,模型组小鼠平均逃避潜伏期和路径长度明显增加、穿越隐匿平台次数明显减少、Tau和NFs蛋白表达过度磷酸化、NFs蛋白糖基化减弱,而用罗格列酮干预的小鼠学习记忆改善并且Tau和NFs蛋白的磷酸化水平降低、NFs蛋白糖基化水平增加,Tau蛋白与微管结合能力改善,模型组JNK的磷酸化高于对照组和治疗组、模型组ERK1的磷酸化低于对照组和治疗组、各组在ERK2磷酸化无明显差异,模型组小鼠脑中FJB标记的退化神经元明显多于对照组和治疗组．结果说明,罗格列酮能改善STZ脑室内注射引起的小鼠学习记忆减退,其机制可能与改善胰岛素信号通路、降低Tau和NFs蛋白的过度磷酸化、减少神经退行性变有关．     

Tau蛋白高度磷酸化致阿尔茨海默病动物模型研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer＇sdisease,AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病,以过度磷酸化tau蛋白为核心形成的神经原纤维缠结为AD的主要病理特征之一。近年来对tau蛋白磷酸化的研究备受关注。在AD的实验研究中,探索理想的AD动物模型对于明确AD的病因、发病机制及药物的研发等方面起关键作用。本文对Tau蛋白磷酸化致AD主要动物模型的研究进展进行了综述,包括Tau转基因动物模型、激酶和磷酸化酶系统失衡致Tau蛋白过度磷酸化损伤模型、降低Tau蛋白糖基化致Tau过度磷酸化模型等。     

Tau蛋白在阿尔茨海默病神经细胞退行性变性中的作用

Tau是神经细胞中含量最高的微管相关蛋白质,其主要生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性。已发现tau蛋白异常与20余种神经退行性疾病有关。该结合作研究组近年来的工作,介绍tau蛋白在阿尔茨海默病神经细胞退行性变性中的可能作用及其机制,并对神经细胞退行性变性的本质提出了一些新见解。     

《临床和转化神经病学纪事》:新抗体有助治疗阿尔茨海默氏症

<正>日本研究人员最新开发出一种抗体能减少导致阿尔茨海默氏症(早老性痴呆症)的脑内异常Tau蛋白,并且成功改善了实验鼠的记忆力。这将有助于研发治疗阿尔茨海默氏症的药物。相关研究表明,在阿尔茨海默氏症患者的脑内会出现两种病理变化,其中一种是Tau蛋白过度磷酸化后,会在细胞内堆积形成神经元纤维缠结,神经元纤维缠结与神经细胞死亡和认知功能障碍密切相关。大阪市立大学的研究小组研发出能够与磷酸化Tau蛋白结合后将其清除的抗体,     

Tau蛋白在阿尔兹海默病治疗中的研究进展

阿尔兹海默病中一个重要的病理特点是神经原纤维缠结(NFTs),其与Tau蛋白具有密切的关系。Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常Tau蛋白可与微管蛋白结合促进其有效聚合形成微管。而过度磷酸化的Tau蛋白则会自我聚集,进而导致NFTs的形成。近年来,国内外就Tau为主要靶点治疗AD有了很大进展。本文就Tau蛋白在AD中的病理学意义,与Aβ蛋白的相互作用以及以Tau为主要切入点对AD进行治疗的方法作一综述。     

甲醛诱导的磷酸化减弱Tau蛋白与DNA相互作用

异常磷酸化Tau蛋白是神经纤维缠结的主要成分,也是老年痴呆的典型病理特征之一.本实验室前期报道了Tau蛋白具有保护DNA的作用,但磷酸化对Tau与DNA相互作用的影响需要进行探索,这对于揭示Tau蛋白异常磷酸化与神经细胞死亡之间的关系具有一定的参考价值.本文采用甲醛孵育N2a细胞,引起了细胞内Tau蛋白的过度磷酸化.实验结果进一步显示,甲醛孵育组的细胞核内磷酸化Tau蛋白与DNA非共定位存在,而对照组细胞核内Tau蛋白与DNA存在一定程度的共定位现象.电泳迁移率实验检测GSK-3β催化的磷酸化Tau蛋白与DNA的结合情况,可以观察到磷酸化减弱了Tau蛋白与DNA的相互结合.这些结果表明,异常磷酸化可以使Tau蛋白丧失对DNA的保护作用,这可能是Tau蛋白异常磷酸化引起DNA损伤甚至细胞死亡的原因之一.     

SUMO在阿尔茨海默症及其运动干预调节中的作用

阿尔茨海默症(Alzheimer's diseases, AD)是一种常见的神经退行性疾病,俗称老年性痴呆。脑内Aβ过度聚集、Tau蛋白过度磷酸化和神经元凋亡是AD的主要病理特征。小泛素样修饰蛋白(small ubiquitin-like modifier, SUMO)通过与底物蛋白结合参与蛋白质翻译后修饰,已被发现可通过以下方式参与AD的病理过程,主要有:(1) SUMO修饰BACE1,促进Aβ产生;(2) SUMO修饰Tau蛋白,促进其磷酸化并抑制其被泛素蛋白酶系统降解;(3) AD脑内SUMO化异常导致神经元过度凋亡。运动已被证实可改善AD病理特征,调节体内SUMO化水平,这提示运动缓解AD可能存在SUMO化机制。现通过综述SUMO与AD,以及运动对SUMO的影响,阐述SUMO介导的运动抗AD的可能机制。     

Tau蛋白在神经元细胞质和细胞核内的不同功能及其磷酸化对阿兹海默病的影响

Tau蛋白的功能,现有的研究结果已经比较清晰,涉及多种胞内异常,包括自噬、轴质运输、神经极性的紊乱,以及胞质Tau蛋白分泌到胞外所引起的一系列变化。Tau蛋白在细胞质和细胞核内具有不同功能,在胞质中以微管相关蛋白(microtubule-associated proteins,MAPs)形式承担运输、细胞支架和细胞运动等功能;在核内大量存在于核仁中,并作为端粒成分保护核内DNA;糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)、磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine-monophosphate activated protein kinase,AMPK)、微管亲和调节蛋白激酶(microtubule-affinity regulating kinases,MARKs)和腺苷酸环化酶依赖的蛋白激酶(cyclic AMP-dependent protein kinase,PKA)对Tau蛋白异常磷酸化的影响,并由此讨论Tau蛋白在老年痴呆等神经退行性疾病中的可能作用。     

米诺环素通过抑制炎症因子和谷氨酸转运体表达减轻缺氧所致新生鼠认知损伤

本研究旨在探讨米诺环素(minocycline)对新生大鼠缺氧后认知功能的影响及其可能的作用机制。取出生后1 d的Sprague Dawley(SD)大鼠,经系统性缺氧,构建缺氧性脑损伤(hypoxic brain damage,HBD)模型。缺氧结束后2 h,腹腔注射生理盐水(Hy组)或米诺环素(Hy+M组),未造模的同龄大鼠为正常对照组(NG组)。各组大鼠出生后第30天用Y臂电子迷宫检测学习、记忆能力;缺氧后7 d用Western blot检测大鼠海马组织炎症介质(Iba-1、IL-1β、TNF-α和TGF-β1)、谷氨酸转运体(EAAT1和EAAT2)、总Tau及不同位点(Tyr18、Thr205、Thr231、Ser396和Ser404)磷酸化Tau蛋白的表达情况。结果显示,缺氧后大鼠学习、记忆能力显著下降,米诺环素处理后能改善其学习、记忆能力。缺氧后7 d,大鼠海马组织Iba-1、IL-1β、TNF-α、EAAT2和T231位点磷酸化的Tau蛋白表达升高,总Tau蛋白的表达下降;米诺环素处理后能降低缺氧后大鼠海马组织Iba-1、IL-1β、TNF-α和EAAT2的表达水平,但不能干预总Tau及磷酸化Tau蛋白的表达。以上结果提示,米诺环素能改善缺氧后大鼠认知功能障碍,其保护机制可能与其对脑内炎症反应和功能异常的谷氨酸转运体的抑制有关,但不涉及对Tau蛋白异常过度磷酸化的调节。     

TGF-β超家族在阿尔兹海默病中的研究进展

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病。神经组织中淀粉样斑块的积累和Tau病理的传播在AD的发生发展中起关键作用。转化生长因子-β(TGF-β)超家族由几组高度保守的多功能信号蛋白组成,广泛参与细胞周期调控、分化和免疫等生理过程。TGF-β超家族具有神经保护功能,并在AD病理改变的多个方面起关键作用,包括Aβ沉积、Tau磷酸化、海马神经发生和突触可塑性障碍等。多种TGF-β超家族成员在AD模型中被证明可明显延缓其病程,改善认知功能障碍。本文对TGF-β超家族在AD病理学方面的相关研究进行了系统综述,表明TGF-β超家族的研究在AD治疗中具有巨大潜能。     

PP2A在运动抗阿尔茨海默病进程中的机制研究

Tau蛋白过度磷酸化是AD发病的重要原因,促进脑中p-Tau蛋白的脱磷酸化进程是运动抗AD的重要途径。PP2A是重要的蛋白磷酸酶,对p-Tau蛋白的脱磷酸化有重要作用。有关PP2A介导运动抗AD的Tau蛋白磷酸化机制研究尚不多见。现从Tau蛋白与AD研究、PP2A与AD研究、运动与AD研究、PP2A与运动抗AD研究等方面,系统阐述PP2A在介导运动抗AD进程中的蛋白磷酸化机制,为探明运动抗AD的Tau蛋白途径及运动促进健康的蛋白质修饰机制研究提供参考。     

阿尔兹海默病中tau蛋白磷酸化调节

细胞内高度磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结是阿尔兹海默病的主要病理特征之一。过度磷酸化的tau蛋白将引起细胞内微管的紊乱,从而造成神经元突触连接的丢失。Tau蛋白的磷酸化受到多种因素的影响,这些因素的失常将会导致tau蛋白的异常磷酸化。Tau蛋白的基本功能和结构、翻译后的主要修饰以及蛋白激酶和磷酸酯酶的调节,在阿尔兹海默病理以及预防治疗中发挥重要作用。     

综述与专论：表观遗传修饰调控阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种临床上常见的以进行性认知功能障碍和记忆减退为主要特征的神经退行性疾病。近些年研究发现，表观遗传修饰如DNA修饰、组蛋白修饰、RNA修饰及非编码RNA在Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经再生、突触可塑性和认知功能中发挥不同程度的调控作用，进而改善或加剧AD病理进程。临床数据表明表观遗传修饰的改变与AD风险呈显著相关性，运用药物、物理刺激、si RNA等干预手段在AD动物模型中改变表观遗传修饰水平可改善AD病理和认知能力。本文综述了不同的表观遗传修饰在AD中的调控作用，为进一步理解AD的表观遗传学机制及通过干预表观遗传修饰改善或治疗AD的可行性提供理论依据。     

抑制褪黑素生物合成对大鼠Tau蛋白磷酸化的影响

目的 研究抑制褪黑素的生物合成对大鼠海马Tau蛋白磷酸化的影响。方法 侧脑室注射氟哌啶醇并腹腔注射加强,利用免疫组化检测大鼠海马区域Tau蛋白磷酸化情况;HPLC检测血清中褪黑素水平。结果 模型组大鼠海马Tau蛋白在Ser199/Ser202和Ser396/Ser404位点均发生异常过度磷酸化,褪黑素治疗组较模型组的磷酸化程度轻。结论 褪黑素水平的降低可能与AD样Tau蛋白异常过度磷酸化相关,外源性补充褪黑素可以减轻Tau蛋白的异常过度磷酸化。     

黄酮类化合物减轻阿尔茨海默病Aβ沉积及Tau过度磷酸化的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是全世界患病人数最多的神经退行性疾病,从神经病理角度来看它具有以β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)聚集物为主形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)两大特征。黄酮类化合物是广泛存在于水果、蔬菜中的一类多酚类化合物,主要有六大类。多种黄酮类化合物经研究证实具有减轻Aβ沉积以及抑制Tau蛋白过度磷酸化方面的活性。本综述主要描述了AD的两个主要病理特征和黄酮类化合物对其作用的机制。     

载脂蛋白E与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最常见的一种老年性痴呆症,临床上以进行性记忆丧失和认知功能障碍为特征。流行病学资料表明,载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)的基因多态性与AD密切相关。ApoE不但影响了AD的发生年龄与危险性,还与AD特征性病理改变神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)和老年斑(senile plaque,SP)共定位。研究发现,ApoE可促进β-淀粉样肽(β—amyloid peptide,Aβ)的沉积和SP的形成,C末端切除的ApoE片段则促使Tau蛋白的过度磷酸化及NFT的形成,并进一步引起神经变性和行为缺陷。同时,ApoE还与炎症因子的表达相关。上述证据均提示了ApoE及其基因多态性在AD发病机制中的重要作用。     

骨髓间充质干细胞向神经细胞分化中Tau蛋白的表达

目的：观察骨髓间充质干细胞（MSCs）分化为神经细胞过程中,神经元微管相关蛋白Tau及其磷酸化位点pSer202的表达和含量的差异,探讨Tau蛋白在此过程中的作用。方法：使用EGF和bFGF联合诱导第4、第8和第12代的MSCs向神经细胞分化;14d后,免疫细胞化学法检测Tau蛋白和pSer202的表达;ELISA法分析各代细胞Tau蛋白含量。结果：第4、第8和第12代未诱导组Tau蛋白阳性细胞均〈6％;诱导14d后,各代MSCs在形态上均分化为类似神经元样细胞,Tau蛋白阳性细胞率较未诱导组显著升高（P〈0．05）,但各代之间无显著性,而pSer202在各代MSCs未诱导组和诱导组中均未见表达。ELISA法检测发现Tau蛋白含量在诱导过程中呈上升趋势,14d时各代细胞分化后的Tau蛋白升高程度无显著性差异。结论：MSCs向神经细胞分化过程中Tau蛋白表达量增加且可能尚未发生磷酸化,将有助于神经细胞的正常分化和突触形成。     

微循环在阿尔茨海默病发生发展中的作用

微循环障碍是导致肌体局部组织或脏器功能降低的重要原因之一,与衰老、退行性变、免疫功能紊乱等多种疾病的发生发展密切相关.阿尔茨海默病患者中枢神经系统的能量代谢失调、缺血缺氧、代谢产物积累等均累及微循环.本文就甲醛和核糖代谢失调导致的微循环障碍与阿尔茨海默病的典型病理改变(Tau蛋白过度磷酸化、β淀粉样蛋白沉积及认知损伤)之间的关系进行了讨论.