RB-E2F信号通路与乳腺癌及其治疗

视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma gene, RB1）突变或调节CDK-RB-E2F通路其他成分的突变存在于几乎所有人类恶性肿瘤中。因此,通过抑制细胞周期蛋白激酶（CDK）来实现对细胞周期的调控,在肿瘤治疗中越来越显示出其优势。目前,CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）联合芳香酶抑制剂,治疗ER 阳性乳腺癌是很有效的临床应用。研究显示,CDK-RB-E2F信号通路,对控制乳腺细胞增殖发挥关键作用。近期的研究结果,揭示了该通路在肿瘤发展、血管生成及转移中的作用。并且,E2Fs是不依赖于其他临床参数的乳腺癌预后指标。本综述总结了乳腺癌中RB E2F通路的最新研究进展,并且讨论应用高通量基因组学研究,筛选获得乳腺癌中CDK4/6抑制剂重要的作用靶点,旨在发展更有效的联合治疗手段。     

生长激素信号通路的重要调控因子-SOCS-2

生长激素(growth hormone,GH)由垂体前叶分泌,经循环系统运输到靶组织,调控机体发育及多种物质代谢.细胞因子信号传送阻抑物-2(suppressor of cytokine signaling-2,SOCS-2)是SOCS家族中一员,在调控GH信号通路中发挥着极其重要作用.GH能诱导SOCS-2表达,而诱导产生的SOCS-2又能反馈调节GH信号通路,但其调节机理还不清楚.     

骨骼肌生长调控信号通路

骨骼肌能够根据环境刺激的变化改变其质量,可以通过细胞融合或提高蛋白质水平来增加它的大小。介绍了参与骨骼肌生长发育调控的两个关键性信号通路——胰岛素样生长因子1和肌肉生长抑制素信号通路中新的且重要的研究结果,这对于了解肌肉的发育和成年期肌肉稳态的维持,并寻找肌肉相关疾病潜在的治疗靶点非常有意义。     

白细胞介素-1通过JNK信号通路调控Schlafen2基因的表达

目的：在多效生长因子（Ptn）基因稳定沉默的小鼠胚胎成纤维细胞Ptn-siRNA B/MEF241中,研究白细胞介素-1（IL-1）调控Schlafen2（Slfn2）基因表达的机制。方法：应用Northernblot检测Ptn沉默细胞Ptn-siRNAB/MEF241处于不同生长密度时Slfn2基因的表达变化,以确定Ptn沉默细胞中Slfn2基因的表达是否受到某种分泌性细胞因子的调控;用不同浓度的IL-1α中和抗体及IL-1受体拮抗剂处理Ptn沉默细胞,通过Northern blot检测细胞内Slfn2表达的抑制情况;用不同浓度的IL-1α中和抗体及IL-1受体拮抗剂处理Ptn沉默细胞不同时间,通过Western blot检测细胞中JNK磷酸化水平;Northern blot检测SP600125（JNK/MAPK通路抑制剂）对Ptn沉默细胞中Slfn2基因表达的影响。结果：Ptn沉默细胞中Slfn2基因的表达水平同细胞密度相关;用中和抗体和受体拮抗剂阻断IL-1通路,Slfn2表达受到显著抑制;IL-1受到抑制会影响JNK通路的活化;阻断JNK通路,Slfn2的表达受到显著抑制。结论：IL-1可以通过JNK通路诱导Slfn2的表达。     

调控骨骼形成的信号通路

骨骼形成后会处于不断的分解与重建中.通过骨骼形成与骨骼吸收之间的动态平衡来维持骨量.如果二者间的平衡被打破,骨吸收大于骨形成时,骨量会减少,骨骼微环境随之发生改变,脆性增加,进而引发骨质疏松、骨折等疾病.其中,骨骼形成是成骨细胞的重要功能.成骨细胞由间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)...     

HIF-1α信号通路在肿瘤细胞调控中的研究进展

缺氧诱导因子(HIF-1α)是肿瘤细胞生长过程中重要的调控因子,研究其作用机制有利于实现对肿瘤细胞增殖的抑制作用。HIF-1α可引起多种基因转录,使肿瘤细胞耐受低氧环境,进而使癌症患者在治疗过程中产生耐受反应,最终影响治疗效果,甚至放弃治疗。因此,以HIF-1α为靶点是治疗肿瘤的重要手段和方法。本文对HIF-1α的基本概况及其主要信号通路(PI3K通路、HSP90通路及MAPK通路)以及不同通路抑制剂(如LY294002、17AAG、PD98059、U0126、SB203580、SP600125等)进行综述,并对HIF-1α的应用前景进行展望。     

HIF-1alpha信号通路在肿瘤细胞调控中的研究进展

缺氧诱导因子（HIF-1alpha）是肿瘤细胞生长过程中重要的调控因子,研究其作用机制有利于实现对肿瘤细胞增殖的抑制作用。 HIF-1alpha可引起多种基因转录,使肿瘤细胞耐受低氧环境,进而使癌症患者在治疗过程中产生耐受反应,最终影响治疗效果,甚至 放弃治疗。因此,以HIF-1alpha为靶点是治疗肿瘤的重要手段和方法。本文对HIF-1alpha的基本概况及其主要信号通路（PI3K 通路、 HSP90 通路及MAPK通路）以及不同通路抑制剂（如LY294002、17AAG、PD98059、U0126、SB203580、SP600125 等）进行综述,并 对HIF-1alpha的应用前景进行展望。     

Ferroptosis的信号通路及调控

Ferroptosis是近年发现的调控细胞死亡的方式,在生化、基因和形态学等方面与其他形式的细胞死亡有显著的差异。Ferroptosis过程受严格而复杂的调控机制控制,其特点是,脂质过氧化物和致死的活性氧(reactive oxygen species,ROS)积累。但Ferroptosis可被铁螯合剂和脂质过氧化反应抑制剂所抑制。Ferroptosis的错误调控与多种生理和病理过程有关,包括肿瘤细胞的死亡、神经退行性疾病、急性肾功能衰竭以及肝和心脏缺血再灌注损伤等。     

mTORC1信号通路调控细胞自噬的研究进展

蛋白激酶mTORC1主要感应细胞内的营养状态和细胞外的压力刺激,通过磷酸化众多下游底物蛋白,参与调控细胞的生长、增殖和代谢等过程.近年来的研究表明, m TORC1信号通路在细胞内的重要分解代谢过程——细胞自噬的调控中发挥主导作用.在细胞自噬过程的不同阶段发挥作用的多个蛋白陆续被鉴定为mTORC1的直接磷酸化底物,表明mTORC1在细胞自噬过程的不同阶段均发挥调控作用.以上作用机制让mTORC1精确而全面地控制细胞自噬的起始、终止和强度,进而帮助细胞更好地应对细胞内外环境的改变.本文将围绕mTORC1信号通路在细胞自噬调控中的主导作用综述近年来的相关研究进展.     

磷酸化与泛素化修饰对雷帕霉素靶蛋白复合物1(TORC1)信号通路的调控

TORC1是一个在真核生物中高度保守的激酶复合物,能通过感应营养物质、生长因子、能量水平等信号调节细胞代谢水平和生长。TORC1信号通路的失调与代谢紊乱、神经病变、癌症和衰老密切相关。本文比较了酵母细胞及哺乳动物细胞中TORC1的结构与功能,并着重综述了磷酸化和泛素化修饰在TORC1信号通路中的作用。由于磷酸化和泛素化在传导外界信号至TORC1以及调节TORC1下游通路中均发挥重要作用,因此深入研究磷酸化和泛素化对TORC1信号通路的影响,将为药物靶点的发现提供新思路。     

Notch信号通路调控猕猴胚胎干细胞的胆管样细胞分化(英文)

猕猴胚胎干细胞(rhesus monkey embryonic stem(rES))与人胚胎干细胞有相似的生物学特性,因此是理想的临床前研究的替代模型。Notch信号通路在胆管及胆管上皮细胞的形成中有重要的作用,然而,有关Notch信号通路在ES细胞的胆向分化中的作用了解甚少。该实验以rES为模型,对Notch信号通路对ES细胞的胆向分化过程中的作用进行了较为系统的研究。rES在细胞因子ActivinA诱导作用下产生约80%的限定性内胚层细胞。以Matrigel作为细胞外基质,在含BMP4和FGF1的无血清培养体系中继续诱导5～7d,rES细胞来源的限定性内胚层细胞分化产生约胆管样细胞。分化的细胞表达胆管细胞的特异性蛋白((CK7、CK18、CK19、CK20和OV-6)及基因(GSTPi、IB4和HNF1β)。在胆管样细胞的分化过程中检测到了Notch1和Notch2基因及下游信号分子hes1和hes5的表达。用Notch抑制剂L-685458处理分化过程中的细胞可导致Notch1和Notch2基因及下游信号分子hes1和hes5的表达下降,同时CK19阳性的胆管样细胞分化比率也从90%下降至约20%。这一...     

酿酒酵母TORC1信号通路重要调控元件Ego1／Ego3

支架和连接蛋白在调节信号级联传导中起着重要作用。最近,Ego1／Ego3蛋白复合物被证实作为定位在细胞内体膜表面的支架蛋白在TORCl信号通路感知氨基酸丰度方面发挥重要调控作用。研究中通过克隆酵母Ego1与Ego3基因,构建了双T7启动子的双元原核表达载体。通过在大肠杆菌中共表达、共破菌以及带有不同抗性的两个质粒共转化的方法来重组表达Ego1/Ego3复合物。结果发现,Ego1可与Ego3蛋白形成可溶性的复合物,但纯化后蛋白比例存在明显差异,且Ego1有降解现象。通过构建一系列带组氨酸标签截短的Ego1与全长Ego3共表达,依靠pulldown纯化来鉴定Ego1与Ego3相互作用的区段。最终发现,共转化pRSFDuet-mcs1 Ego1（35-184）和pACYDuet-mcsl Ego3共表达、纯化到较稳定的比例较一致的复合物,从而为进一步对Ego1／Ego3蛋白复合物进行生化鉴定和结构生物学研究奠定了基础。     

ERK1/2信号通路介导PGI_2对γ-分泌酶亚基APH-1的调控作用

本文主要探讨环氧合酶-2的下游代谢产物PGI_2通过ERK1/2信号通路调控γ-分泌酶亚基APH-1蛋白表达的影响。应用免疫荧光技术检测PGI_2对人源和鼠源的神经母细胞瘤SH-SY5Y和鼠源神经母细胞瘤n2a细胞APH-1蛋白表达情况的调控作用,同时应用Western blot和Real-Time PCR的方法进一步检测PGI_2调控APH-1表达的具体机制,最后利用ELISA实验检测PGI_2对细胞内Aβ表达的调控作用。结果发现PGI_2处理SH-SY5Y和n2a细胞24 h后可通过ERK1/2信号通路增加APH-1蛋白表达,进而明显增加Aβ表达。以上结果说明COX-2代谢产物PGI_2可通过促进APH-1的表达,进一步增加γ-分泌酶的剪切活性,从而使Aβ产生增加,最终加速阿尔茨海默病的发病进程。     

炎症小体信号通路的负调控

炎症小体(inflammasomes)活化后产生的IL-1β和IL-18等促炎因子对天然免疫和适应性免疫具有重要作用.炎症小体持续活化可引起促炎因子过度表达,导致慢性炎症和自身免疫疾病的发生.正常生理状态下,机体存在多种炎症小体负调机制,以维持免疫反应平衡.病理状态下,感染机体的病原微生物通过多种途径抑制炎症小体信号通路的活化及促炎因子的产生,以利于免疫逃逸.本文综述了机体和病原微生物对炎症小体信号通路的负调控机理.阐明炎症小体信号通路负调控机制将为感染性疾病及其他炎症小体相关炎症性疾病的治疗提供策略.     

Hippo信号通路调控天然免疫的研究进展

Hippo信号通路在细胞的增殖、分化以及凋亡等方面扮演着重要的角色.同时Hippo信号通路又是响应多种环境条件的效应器,如葡萄糖饥饿、细胞密度、病原体感染以及热激等.近年来的研究发现, Hippo信号通路在天然免疫中具有重要的作用.更为重要的是, Hippo信号通路在调控天然免疫过程中,存在核心蛋白相互不依赖的特征, YAP(yes-associated protein)对天然免疫的调节往往独立于上游激酶的调控.同时,在不同的组织和物种中YAP的抵抗病原体的作用也存在差异.本文从Hippo信号通路的演化、调控关系以及Hippo信号通路在抗病毒和抗细菌中的作用,阐述了Hippo信号通路与天然免疫的关系.     

miRNA调控辐射损伤相关信号通路研究

micro RNA(miRNA)是内源基因编码的长度约为19～25个核苷酸的非编码单链RNA分子。miRNA不仅广泛参与肿瘤的发生、发展和转移,与病人预后显著相关,同时还与肿瘤放射治疗有关。研究发现,电离辐射可以影响miRNA的表达水平,并具有辐射剂量和时间依赖性。此外,miRNA在组织中的表达差异也影响个体的辐射敏感性。本文从DNA损伤响应、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白质激酶B、核转录因子kappa B、丝裂原活化蛋白激酶等重要信号通路出发,总结了近年来miRNA通过调控这些信号通路对机体组织器官和细胞辐射敏感性的影响,以及miRNA调控信号通路的主要方式,对miRNA介导的辐射损伤相关的重要分子机制作一总结。研究发现,miRNA对信号通路的调节作用交错复杂,单一miRNA可同时参与调节多条信号通路,不同信号通路分子的变化也可能同时影响多个miRNA的表达,形成了复杂的miRNA调控网络,导致细胞周期改变并影响辐射敏感性,最终引起细胞死亡率的变化。这为提高放射对肿瘤的治疗效果,降低副作用以及对病人预后的判断提供了新的理论依据。     

调控纤连蛋白表达的信号通路

纤连蛋白(fibronectin,Fn)作为细胞外基质(extracellular matrix,ECM)中重要的黏附分子之一,通过与细胞膜上的整合素受体结合,在调节细胞黏附、迁移、增殖等过程中发挥着重要作用。Fn的异常表达与伤口愈合、肿瘤转移、组织器官纤维化等密切相关。Fn的表达受到复杂的细胞信号通路网络调控,其中包括MAPK、TGF-β1/Smad、PKC、JAK/STAT及JNK/NF-κB/NADPH/ROS等。该文对调控Fn表达的信号通路及分子作一综述,旨在全面了解Fn参与机体对环境变化的适应机制及与Fn表达异常相关疾病的分子机理。     

Hippo信号通路调控免疫细胞的功能

Hippo信号通路最初是在果蝇(Drosophila)中被发现的,是在进化上高度保守并能调控器官大小的信号转导通路。在哺乳动物多种组织器官中,Hippo信号通路的关键激酶MST1和MST2(果蝇Hippo激酶的同源分子)通过抑制下游的转录共激活分子YAP(果蝇中为Yorki)的活性来实现对细胞增殖和凋亡的调控。在这些组织器官中条件性敲除Mst1和Mst2或过表达Yap大都会造成细胞过度增殖或肿瘤的发生。近年来,随着研究的不断深入,Hippo信号通路不依赖于YAP的非经典功能也逐渐被发现。其中,Hippo信号通路多个成员在免疫系统中的调控功能逐渐成为该领域的研究热点,特别是在免疫细胞发育分化、机体自身免疫性疾病及应对病毒和细菌入侵等过程中所发挥的调控作用。本文重点阐述了Hippo信号通路在T淋巴细胞中发育、分化、活化和迁移等方面及在部分天然免疫细胞抗感染过程中的功能和调控。     

mTORC1信号通路亮氨酸感受器——Sestrin2

正亮氨酸是重要的蛋白质合成原料,同时也可作为信号分子参与调节包括饱感、胰岛素分泌、骨骼肌合成代谢等多种生理活动。mT OR复合物1(mT OR complex 1,mT ORC1)蛋白激酶是调节亮氨酸功能的关键调控分子,通过控制蛋白质、脂质合成、自噬等过程调控细胞发育。然而,mT ORC1上游的亮氨酸相关信号通路尚不清楚。近期来自麻省理工学院的David M.Sabatini实验室在《科学》杂志上报道了最新研究:Sestrin2在mT ORC1信号通路中发     

mTOR信号通路与细胞生长调控

mTOR （the ammalian target of mpamycin）是一个进化上十分保守的蛋白激酶,属于PIKK（the phosphatidylinsoitol kinase—related kinase）超家族,作为Ser/Thr激酶而起作用。它可以汇聚和整合来自于营养、生长因子、能量和环境压力对细胞的刺激信号,进而通过下游效应器（4EBPl和S6Ks）调节细胞生长。mTOR信号通路还影响胚胎干细胞和早期胚胎的发育,并且与肿瘤、肥胖及代谢紊乱等疾病有关。对mTOR信号通路的生理功能、分子组成和调节机制的研究不仅可以深入了解细胞生长调控的机制,而且对于相关疾病的治疗具有重要意义。