母体糖尿病致胎儿神经管畸形研究进展

神经管畸形(neural tube defects, NTDs)是在胚胎发育期间由于神经管闭合不全导致的一种严重的先天畸形。流行病学与动物实验均已证明,怀孕期间母体高血糖可增加胎儿神经管畸形风险。目前,对于母体糖尿病引起NTDs的发病机制没有明确的定论。本文综合了近年来国内外有关母体糖尿病引起NTDs的研究。从表观遗传、氧化应激、内质网应激等方面对其发病机制进行了阐述。     

神经管畸形的表观遗传学研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是胚胎在早期发育过程中,由于神经管闭合不全或障碍引起的一组以脑和(或)脊髓发育异常为主的先天畸形。目前,对于神经管畸形的发病机制和病因没有明确的定论。很多因素参与神经管畸形的发生,主要涉及遗传、环境、以及二者的相互作用。遗传因素的研究主要着重于寻找神经管畸形的致病基因并进行基因功能缺陷研究,但是神经管畸形是多因素参与的结果,基因功能缺陷研究并不能完全解释其发病机制。基于目前的研究现状,近年来,环境因素通过调控表观遗传的修饰进而参与调节NTDs发生相关基因表达的研究逐渐受到重视。     

神经管畸形相关基因的研究进展

神经管畸形是由遗传和环境因素共同作用而导致的一种常见的出生缺陷。遗传因素中包括细胞增殖因子、转录因子及影响叶酸代谢的关键酶的基因。本文着重从动物模型和群体流行病学调查两方面,简述目前研究的热点基因及特定位点的遗传多态性与神经管畸形的关系,从而揭示多因素作用在神经管畸形病因学研究中的意义。 Progress in Researches on Neural Tube Defects Related the Genes QU Mei,LI Zhu Institute of Reproductive and Child Health of Peking University,National Reference Laboratory on Reproductive Health Research Ministry of Health,Beijing 100083,China Abstract:Neural tube defects are common birth defects which are ascribed to the combination of genetic and environmental factors.The genetic factors include cell growth factors,transformation factors and key enzymic genes involved in folate metabolism.This paper reviews the genes as focus of current investigantion and the relationship between the genetic polymorphism on the specific sites and neural tube defects based on animal model and population epidemiological study.It indicats that the multifactors play an important role in the etiology of neural tube defects. Key words：neural tube defects; genetic polymorphism     

与神经管畸形相关的基因学研究进展

神经管畸形（neural tube defects,NTDs）是指由于在胚胎发育过程中,神经管闭合不全所引起的一组出生缺陷,包括无脑儿、脊柱裂、脑积水、脑或脑脊膜膨出等,其危害极大,严重影响患儿的生理发育和生活质量,给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。大多数研究认为神经管畸形是多因素多基因的遗传疾病,是遗传、环境、营养因素共同作用、交互影响的结果,目前还不能用一种单一原因解释该疾病的发生。本文主要从导致神经管畸形发生的叶酸代谢酶基因多态性、神经管形态学方面的相关基因研究等做一综述。     

热休克蛋白在高温致神经管畸形中的表达

目的：检测热休克蛋白在高温致神经管畸形中的表达状况,以探讨高温致神经管畸形的机制。方法：在高温致金黄地鼠神经管畸形的动物模型上,利用免疫组织化学(SABC法)方法,检测高温致神经管畸形中,热休克蛋白(HSP70和HSP90)在神经上皮细胞及周围间充质细胞中的表达状况;同时利用地高辛标记的寡核苷酸探针进行原位杂交,检测HSP70 mRNA和HSP90 mRNA在神经上皮细胞及周围间充质细胞中的转录状况。结果：高温处理后2h,鼠胚神经上皮细胞及周围间充质细胞HSP70、HSP90的表达与正常对照组相比明显增强,8h和16h的表达达到高峰,24h后与对照组水平一致。原位杂交结果显示,高温处理后2h神经上皮细胞及周围间充质细胞中出现HSP70 mRNA及HSP90mRNA杂交阳性信号,8h阳性信号最强,16h后阳性信号减弱,至24h后未见阳性信号。结论：高温可引起神经上皮细胞及其周围间充质细胞HSP70和HSP90应激性表达,这可能是胚胎受到高温作用后发生的一种保护性反应。     

eNOS基因多态性与神经管畸形的研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是一类常见的出生缺陷,严重威胁着妇女儿童的身心健康和人口素质的提高,给社会的发展带来沉重负担,可引起孕妇流产、婴儿死亡和终生残疾。NTDs可分为无脑儿、脑膨出和脊柱裂三种类型,其病因和具体的发病机制尚不清楚。国内外多数研究认为,NTDs是一种由基因的多态性和环境因素所引起的严重的基因突变,还不能用一种单一原因来解释该病的发生。目前的研究热点是易感基因与NTDs的关系,内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因最近已被认为是导致NTDs发生的重要候选基因。eNOS基因的点突变或成串突变可以导致酶活性的变化,使eNOS的表达上调,引起NO分泌的异常,促进神经元的凋亡,进而导致大脑的发育异常。本文从eNOS基因多态性与NTDs的相关性研究进行综述。     

MTX诱导神经管畸形动物模型的建立

目的:通过二氢叶酸还原酶(DHFR)竞争性抑制剂甲氨蝶呤(MTX)建立叶酸缺乏的神经管畸形(NTDs)动物模型。方法:本研究用孕7.5天C57BL/6J小鼠,采用腹腔注射(ip)不同剂量的MTX建立叶酸代谢障碍的小鼠NTDs模型,LC/MS/MS及酶学方法检测胚胎组织中叶酸相关代谢产物水平及DHFR活性。结果:最佳的致畸剂量为,MTX 4.5 mg/kg,其NTDs发生率最高为31.4%。畸形的胎鼠表型多数为后脑泡未闭,且其身长(4.21±0.76),体重(9.49±3.48)均明显低于对照组(6.32±0.56;22.76±3.23)(P0.05;P0.05)。MTX实验组的胚胎组织中DHFR的活性较对照组显著降低(P0.05),5-MeTHF和5-FoTHF的浓度和对照组相比也明显降低(P0.05)。结论:本研究成功的建立了叶酸缺乏的神经管畸形动物模型。     

叶酸代谢与神经管畸形

神经管畸形(neural tube defects, NTDs)是全球发病率排第二位的出生缺陷疾病,主要包括脊柱裂和无脑畸形。NTDs源于胚胎发育期间神经管未能完全闭合,是中枢神经系统的严重出生缺陷。人类NTDs是由遗传、环境以及遗传与环境之间的交互作用引起的。叶酸作为一碳代谢的重要物质,可以降低神经管畸形的发病率,但其具体作用机制还不清楚。本文将从代谢途径、相关基因、动物模型等方面回顾叶酸对NTDs发生影响的研究进展,旨在为探索NTDs的发病机制及预防NTDs的发生提供研究思路。     

同型半胱氨酸与神经管畸形的相关病因学研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是一种最常见的严重中枢神经系统先天性畸形,在世界各地均有发生。它是造成流产、死产的主要原因之一,即便胎儿存活,也严重影响患儿的生长发育和生活质量,同时给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。神经管畸形的发生绝大多数是由遗传因素与环境因素相互作用的结果,若孕妇在孕早期缺乏叶酸、高热、接触射线、服用药物、感染或发生妊娠期糖尿病等条件下,结合遗传因素作用,均有可能导致神经管畸形的发生,但其目前其的确切病因及其发病机制仍有待深入研究。大量研究表明,在孕妇血清中低叶酸、低维生素B12水平及高血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平,都与NTDs的发生密切相关。本文主要围绕同型半胱氨酸的代谢,从分子水平和基因水平对与神经管畸形相关的各因素做一综述。     

磷酸化的JNK和p38在高温致神经管畸形上皮细胞中的表达变化

目的 探讨高温致神经管畸形（neural tube defects,NTD）的分子机制,为防治神经管畸形提供理论依据.方法 利用高温致金黄地鼠NTD动物模型,应用免疫荧光染色技术,观察NTD发生过程中磷酸化c-Jun氨基末端活化蛋白激酶（p-JNK）和磷酸化p38（p-p38）在胚胎神经管上皮的表达变化.结果 p-JNK和p-p38的免疫阳性产物表达于胚胎神经管上皮细胞及其周围间充质细胞的胞浆中,高温后不同时间点胚胎神经管上皮细胞内的p-JNK和p-p38的表达量均较对照组减弱.结论 磷酸化JNK和p38参与了神经管的正常发育,其表达量降低可能是高温致NTD发生的重要途径之一.     

神经管闭合的新见解：叶酸不应答型神经管畸形（英文）

神经管畸形(neural tube defects, NTDs)是一种常见的、严重且复杂的先天性畸形,是遗传、营养和环境因素相互作用的结果。母体妊娠期补充叶酸(folic acid, FA)已被证明是一种非常有效的策略,常用于部分NTDs的初级预防。然而,仍有一部分NTDs病例对FA治疗具有抵抗性,称为“FA不应答型NTDs”或“FA抵抗型NTDs”。FA不应答型NTDs的病因复杂,涉及遗传、营养、环境及母体相关因素。本文综述了叶酸不应答型NTDs的相关遗传、营养、环境及母体等风险因素,并揭示了其致病机制的研究进展。其中,遗传因素主要从小鼠突变体及品系、叶酸一碳代谢基因、关键凋亡基因三方面展开阐述,为该类患儿的产前诊断提供了可能的遗传检测位点。营养因素方面,本文主要聚焦目前已报道的肌醇和蛋氨酸,解释其对该种疾病潜在的干预机制,为NTDs患者早期营养干预提供新方向。此外,本文还探讨了叶酸一碳代谢中的辅助因子-维生素B12参与叶酸不应答型NTDs发生的可能机制,增加叶酸联合其他维生素治疗出生缺陷的可能性。最后,本文还综述了环境因素和母体因素在叶酸不应答型NTDs中的研究进展,为高危人群提供...     

ERK1/2在高温致神经管畸形神经上皮细胞中的表达变化

目的 探讨高温致神经管畸形(NTDs)作用的分子机制,为防治NTDs的发生提供理论依据.方法 在高温致金黄地鼠NTDs模型的基础上,应用免疫荧光染色技术,观察NTDs发生过程中p-ERK1/2在鼠胚神经上皮细胞中的表达变化.结果 对照组和实验组孕鼠在高温水浴处理后16、24h,p-ERK1/2免疫阳性产物分布于鼠胚神经上皮细胞和周围间充质细胞的胞浆中;水浴后36、60h,p-ERK1/2表达部位出现了由细胞浆向细胞核的转移;高温处理后,p-ERK1/2在实验组各期胚胎神经上皮细胞内的表达均比对照组减弱.结论 ERK1/2参与胚胎神经管的发育过程,其表达降低在高温致神经管畸形的发生中起重要作用.     

RARα mRNA和RARβ mRNA在过量RA致神经管畸形发生中的表达

目的探讨过量RA对金黄地鼠胚胎神经管RARα和RARβ mRNA表达的影响。方法采用原位杂交及图像分析,半定量分析正常及RA致畸金黄地鼠胚胎神经管中RARα和RARβ mRNA表达水平的变化。结果过量RA可使RARα和RARβ mRNA在金黄地鼠神经管中的表达水平呈现短时下降,随后又大幅上升的变化。结论过量RA引起的RARα和RARβ mRNA表达水平的变化与RA致金黄地鼠神经管畸形相关。     

高温致神经管畸形过程中神经生长因子及其受体表达变化的观察

为进一步探讨高温致神经管畸形的机制, 本文利用我们已经建立的高温致神经管畸形金黄地鼠模型, 在神经管发育的不同阶段, 用免疫组织化学法检测了高温对神经管及其周围间充质中神经生长因子（Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗ ｔｈ Ｆａｃｔｏｒ, ＮＧＦ） 和ＮＧＦ受体 （ｔｒｋＡ） 表达的影响。结果显示： ＮＧＦ及其受体广泛分布于神经管及其周围间充质内, 并随胎龄增加而呈规律性变化, 高温处理后的胚胎神经管上皮及其周围间充质中ＮＧＦ及其受体的免疫组织化学反应不同程度的减弱。结果提示, 神经管ＮＧＦ及其受体的减少, 可能是高温致神经管畸形的一个重要因素     

DNMT1错义突变与神经管畸形易感性的相关性研究

DNMT1(DNA(cytosine-5)-methyltransferase 1)在神经管的闭合过程中发挥重要作用,已有研究表明,DNMT1敲除的小鼠会出现神经管畸形(neural tube defects,NTDs)的表型.为了进一步探索DNMT1基因错义突变与神经管畸形发生的相关性,本研究对来自中国汉族人群的10...     

转化生长因子beta在热应激导致小鼠神经管畸形发生中的表达

本研究旨在探讨热应激致神经管畸形（NTDs）中转化生长因子beta（TGF-beta）的表达情况。选用昆明小鼠40只,实验组20只小鼠于妊娠后8．5天（E8．5）在42℃温箱中喂养30分钟,进行热应激处理,建立小鼠胚胎NTDs模型。对照组不处理。11．5d取胎鼠,通过体视显微镜和组织学切片观察实验组和对照组神经管发育情况,计算神经管畸形发生率;     

血小板源性生长因子受体α与高温致神经管畸形发生关系的研究

目的探讨PDGFR-α在高温致神经管畸形(NTDs)中的作用.方法在高温致神经管畸形动物模型上,采用免疫组织化学和图像分析技术,研究血小板源性生长因子受体α(PDGFR-α)在发育不同阶段的神经上皮中的表达,并观察高温对其表达的影响.结果在正常对照组,PDGFR-α广泛分布于神经管及其周围组织中;在高温致畸组,神经上皮中PDGFR-α的表达明显减弱,甚至不表达.结论 PDGFR-α的表达与神经管正常发育密切相关,其表达的减少可能是高温致NTDs机制中的重要环节.     

组蛋白 H3K79同型半胱氨酸修饰位点在神经管畸形中的作用

目的:探讨人类胚胎脑组织中是否存在H3K79同型半胱氨酸修饰(H3K79Hcy)及其在神经管畸形(NTDs)中的作用。方法:通过质谱检测组蛋白H3K79是否存在同型半胱氨酸修饰位点。进一步合成包含组蛋白H3K79位点的同型半胱氨酸(Hcy)修饰的肽段,并与牛血清白蛋白(BSA)偶联后免疫兔子得到抗组蛋白H3K79Hcy多克隆抗体,并对抗体进行特异性检测;采用此抗H3K79Hcy抗体比较人类高Hcy NTDs样本和正常对照样本的H3K79Hcy水平。结果:(1)人胚胎组织组蛋白H3K79位点存在同型半胱氨酸修饰;(2)高Hcy水平NTDs脑组织中H3K79Hcy修饰水平高于正常对照(P0.05)。结论:人胚胎组织存在H3K79Hcy修饰,此修饰异常可能促进神经管畸形的发生。     

父母MTHFR基因型对后代发生神经管畸形的影响

本研究旨在探讨父母双方MTHFR基因型与其后代发生神经管畸形风险性的关 系。采用成组匹配的病例对照研究方案,用纸片法采集病例和对照外周血标本,用PCR-RFLP方法确定基因型(C677T)。结果显示,分别比较两组父亲或母亲基因型频率时,差别不显著;将父母基因型联合起来分析则发现,病例组父母等位突变基因频率(T)高于对照组父母,提示后代是纯合突变( TT)概率越大,发生NTD的风险性也越大。结论是,父母双方的基因型对后代发生NTD的风险性有同等重要的作用,父母双方传递给胎儿的一对突变等位基因(T/T)是NTD发生的风险因素之一。 Abstract:The effect of parental MTHFR genotypes on fetal phenotype of NTD is studied.It was designed as group matched case-control study.Venous blood cases and controls were collected by dry blood spots.Genotype(C677T)of each sample was decided by PCR-RFLP method.When the genotypes of father and mother are compared separately,no significant difference is discovered between cases and controls.On the other hand,when the mutant allele frequency(T)is computed for father and mother together,it is significantly higher in cases than in controls.Higher probabilities of the offspring being homozygotes(TT),higher the risk for NTD occurrence has been observed.It is concluded that genotypes of MTHFR for both father and mother have the same impact on NTD occurrence of their offspring.It is the pair of mutant allele(T/T)which transmitted to the baby from its parents that increases the risk.